纈沙坦氨氯地平片總結BBT總結

1、纈沙坦氨氯地平片總結制劑研究總結1、處方開發(fā)過程1.1開發(fā)背景高血壓已成為全球范圍內的重大公共衛(wèi)生難題，全球已有近10億人患高血壓，推算2025年將達到15億人。全球高血壓發(fā)生率最高的國家為美國黑人約 40%，英格蘭、瑞典和意大利約38%，西班牙約45%，德國最為嚴重約55%。目 前，中國的高血壓發(fā)生率也已超過25%，而且這種升高勢頭仍在持續(xù)。統(tǒng)計資料 顯示，我國的高血壓治療率城市為 17.4%，農村為5.4%;經治療的控制率僅為 2.9%。因此，統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明我國高血壓患病率不斷增高， 但治療率、控制率很低， 形成了巨大反差。據(jù) WHO預測，至V 2020年費傳染性疾病將占我國死亡原因的 79

2、%，其中心血管病將占首位。為了遏制這一心血管病高峰的到來，大力開展高 血壓疾病的防治，積極治療高血壓患者，已迫在眉睫。目前，臨床使用的抗高血壓藥物單獨治療可能獲得的降壓達標（收縮壓v 140mmHg，舒張壓v 90mmHg）率不足50%，對于多數(shù)患者需要聯(lián)合用藥。研 究結果證實，單一使用降壓藥的臨床需求在降低，而聯(lián)合用藥治療高血壓已成為 一種趨勢。聯(lián)合抗高血壓藥物治療能夠以分別較小的劑量獲得與單一藥物加倍劑 量相似或更大的降壓幅度，因而大大提高抗高血壓藥物治療的降壓達標率。在多個抗高血壓藥物的臨床試驗中，對輕中度高血壓患者，聯(lián)合抗高血壓藥物的降壓 達標率均達到70%以上；即使對重度高血壓患者，

3、亦能獲得更好的療效，降壓幅 度更大，血壓控制達標率更高。同時，由于使用分別較小的劑量以及藥物作用機 制不同，臨床不良反應發(fā)生率降低，長期接受治療的安全性和耐受性顯著提高。 目前，各地高血壓治療指南推薦使用多種藥物聯(lián)合方案， 例如，ACEI與利尿劑、 ACEI與CCB、ARB與利尿劑、B受體阻滯劑與利尿劑等聯(lián)合用藥方案。在暢銷 500強藥品中已有9個復方制劑，分別是纈沙坦+氫氯噻嗪、氯沙坦+氫氯噻嗪、 厄貝沙坦+氫氯噻嗪、替米沙坦+氫氯噻嗪、氨氯地平+貝那普利、依那普利+氫 氯噻嗪、喹那普利+氫氯噻嗪、莫西普利+氫氯噻嗪、氨氯地平+阿托伐他汀。最新上市的一種新組合物 一一ARB （血管緊張素受體

4、阻斷劑）與 CCB （二 氫吡啶類鈣通道阻滯劑）聯(lián)合治療以其優(yōu)化的降壓療效和互補在作用機制引人關 注，可用于防治高血壓、冠心病、心力衰竭等心血管系統(tǒng)疾病。纈沙坦氨氯地平 是鈣離子通道阻滯劑氨氯地平和血管及張素受體抑制劑纈沙坦組合而成。纈沙坦和氨氯地平都是各自治療領域的領軍品種，纈沙坦和氨氯地平2007年的銷售額超過60億美元，但是在我國正處于成長上升期目前國內已經有6家藥品生產企業(yè)上市纈沙坦氨氯地平片劑，根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于發(fā)布化學藥品 注冊分類改革工作方案的公告（2016年第51號）要求，按照最新調整的化學藥 品注冊分類類別，纈沙坦氨氯地平片屬仿制境內已上市原研藥品的藥品，為新注

5、冊分類第4類。我公司開發(fā)的纈沙坦氨氯地平片為化學藥品注冊分類第4類，規(guī)格為0.5mg和1mg,適應癥為：適用于病毒復制活躍，血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT） 持續(xù)升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。也適用于治療2歲至V 18歲慢性HBV感染代償性肝病的核苷初治兒童患者， 有病毒復制 活躍和血清ALT水平持續(xù)升高的證據(jù)或中度至重度炎癥和/或纖維化的組織學證 據(jù)。纈沙坦為血管緊張素II受體拮抗劑，臨床上用于輕、中度原發(fā)性高血壓的 治療，由瑞士 CIBA制藥公司開發(fā)，于1996年在德國首次上市，諾華公司于1997 年在美國上市纈沙坦制劑。諾華公司的纈沙坦膠囊（商品名代文”于199

6、9年獲準進口中國，規(guī)格為80mg、160mg。目前國內已有纈沙坦原料、纈沙坦片及 膠囊獲準生產。氨氯地平是由美國輝瑞公司開發(fā)的二氫吡啶類鈣拮抗劑，可直接舒張血管平滑肌，擴張外周小動脈（冠脈擴張明顯），使外周阻力降低，解除冠 狀動脈痙攣，其苯磺酸鹽首次于1990年上市，用于高血壓和心絞痛的治療，1995 年進口我國，商品名為絡活喜（規(guī)格 5mg）。國外上市片劑規(guī)格有2.5mg、5mg 和10mg三種，已收載于PDR2002版。血管緊張素II受體拮抗劑和二氫吡啶類 鈣拮抗劑合用為 WHO推薦的降血壓藥。目前纈沙坦氨氯地平復方制劑已在美國、 歐盟、瑞士已批準上市，瑞士 Novartis Pharma

7、 Schweiz AG生產的80mg/5mg規(guī) 格的纈沙坦氨氯地平片（I）之前已于2009年獲得SFDA批準進口我國?，F(xiàn)注冊證 號 H20100734，執(zhí)行標準 JX20100189,商品名 代力/Exforge。瑞士 Novartis Pharma Schweiz AG最早于2005年按注冊分類化藥1.5類申請80mg/5mg和 160mg/5mg兩個規(guī)格的纈沙坦氨氯地平片進行國際多中心臨床研究，受理號分別為 JXHL0500196 （80mg/5mg規(guī)格）和 JXHL0500197 （160mg/5mg規(guī)格），并已 于2006年9月獲得臨床研究批件，批件號為 2006L03629 （80m

8、g/5mg規(guī)格）和 2006L03630 （160mg/5mg規(guī)格），其中80mg/5mg規(guī)格產品（通用名稱為 纈沙坦 氨氯地平片（I） ”已于2009年獲準進口。1.2用法用量氨氯地平每日1次2.5-10mg對于治療高血壓，而纈沙坦劑量為80-320mg。在每日1次纈沙坦氨氯地平片治療的臨床試驗中，使用5-10mg的氨氯地平和80-320mg的纈沙坦，降壓療效隨著劑量升高而增加。纈沙坦的不良反應通常與 劑量無關；氨氯地平的不良反應既有劑量依賴性的(主要是外周水腫)也有劑量非依賴性的，前者比后者常見。用單藥治療不能充分控制血壓的患者，可以改用 倍博特。添加治療：氨氯地平單藥治療或纈沙坦單藥治療

9、時，未能充分控制血壓的患者可以改用倍博特進行聯(lián)合治療。氨氯地平或纈沙坦單藥治療時發(fā)生劑量限制性不良反應的患者，可以改用倍博特,以較低劑量的單藥成份聯(lián)合另一成份來達到血壓控制。替代治療：為方便給藥，接受氨氯地平和纈沙坦單藥聯(lián)合治療的患者可以改用相 同劑量的倍博特進行治療。停用B受體拮抗劑的相關信息，請參見注意事項。氨氯地平和纈沙坦均可在進食或空腹狀態(tài)下服用。建議倍博特與水同服。 肝腎功能損傷：輕中度腎功能損傷的患者無需調整劑量。如果重度腎功能損傷，貝U應慎用(見禁忌)。肝損傷或膽道阻塞性疾病患者也應慎用倍博特(見注意事項)。1.3處方組成依據(jù)為保證能夠生產出與原研參比制劑相同質量及療效的纈沙坦氨

10、氯地平片，對多個國家上市纈沙坦氨氯地平片劑處方輔料組成查找和匯總，具體如下： 1: EMA上市纈沙坦氨氯地平片劑處方組成Arrilodipine/Valsartan My Ian is presented as film-coatedl tablets containing 5 mg /80 mg 5 mg /l&O mg or10 mg /160 mg of amlodipine (as besillate) and valsartan as active substances in a fixed dose combination. Other ingredients in the

11、 tablet core are； cellulose microcrystal I i crospovidone magnesium stearate silicet coll'oidall anhydraus and iron oxide yellow (only in 5 img/160 mg strength);ingredients in the coating of the 5 mg /BO mg and the 5 mg /160 mig arez hypromelloser titanium dioxiid已 (E171), macrogol 8000, talc, i

12、ron oxide yellow (E172);2:阿根廷上市纈沙坦氨氯地平片劑處方組成FormulaCada com prim ido recubierto 血 Exforge15 mg/80 fngconcern：Amlodipina (como besilato)5 meValsartn80 mgExcipients： celulosa microcristalina 54 0G mg； crospcvidona 20,00 me； slice anhidra coloidal 1,50 mg； estea rato de maenesio 4,50 m;； hidronpropilme

13、tilcelulosa 5,71 m必 polietilenfilicol 4000 0,57 talco 0b57 m&； divide de titania 0,63 me；叔ido de hierro amarilh 0P52 噸3:日本上市纈沙坦氨氯地平片劑說明書 【3】處方組成（日本僅批準上市0.5mg規(guī) 格）1錠中【二日局八兒廿兒夕陽昭 及/日局了厶口塩6+ 93mg （7A口5mg）總含有i-a工少夕才一聲配合綻:t F 口口 K兒七兒口一X、七兒口一 X、無水獷彳酸、夕兒夕、X'TT 9 >巴：/口乂口 一 X、它夕口 h兒、醃化于夕三二酸化鉄2:制劑性狀

14、39Exforge «Novartis» tabletter, filmdrasjerte5 mg/80 mgTabledMerking 1:NVRMerking 2:NVForm.RundDeling:Uten delestrak -korsMAI dangdo x breddJ：8.0x8.0 mmOffisiell farge:Mark gulFargeGulInformasjon fra kgem iddeIHrmaMerk guL rundt filmdrasjjert tablett med skaret kant Den ene siden er market

15、 "NV/R： og den andre siden er merket' NV'Farge ogpA kaptel'tablet! km awiks na&.總結：由上述多個國家上市纈沙坦氨氯地平片劑說明書中確定處方中輔料組 成完全一致，因此進行仿制藥開發(fā)時應采用與其一致的輔料組成， 即片芯輔料為 微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、膠態(tài)二氧化硅和硬脂酸鎂， 包衣成分為羥丙甲基纖維 素、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉和黃色氧化鐵。1.4制劑目標質量預判、風險評估及關鍵質量屬性預判以原研參比制劑（倍博特）exforge為仿制目標，保證質量、療效等同于原 研參比制劑，制

16、劑處方工藝開發(fā)前期對纈沙坦氨氯地平片劑所有信息進行查找和 搜集，保證對原研制劑完全了解情況下確定仿制制劑目標質量，對目標質量中關鍵質量屬性進行預判，同時對目標質量進行風險評估，對可能影響制劑質量或用 藥安全的因素認定為 高”風險，對制劑質量和用藥無明顯影響的因素認定為 低” 風險。表1、制劑目標質量預判、風險評估及關鍵質量屬性預判制劑目標質量（QTPP）風險評估等級是否為關鍵質量屬性（CQA）劑型片劑低否規(guī)格805mg低否給藥途徑口服低否外觀溥膜衣片低否片劑尺寸8mm圓形片低是含量符合質量標準要求高是有關物質符合質量標準要求高是異構體符合質量標準要求高是含量均勻度符合質量標準要求高是溶出度符合

17、質量標準要求高是微生物符合質量標準要求高是藥品包裝鋁塑包裝高是藥品有效期內 質量清理符合質量標準要求高是用法用量氨氯地平每日1次2.5-10mg對于治療高血 壓，而纈沙坦劑量為80-320mg。在每日1次 沙坦氨氯地平片治療的臨 床試驗中，使用5-10m 的氨氯地平和80-320m 的纈沙坦，降壓療效隨著 劑量升高而增加。d纈ngng高否規(guī)格批號外觀平均片重（12片）薄膜衣片有關物質片劑刻字情況包裝含量單雜總雜溶出度成分溶出曲線（pH6.8磷酸鹽緩沖液）5mi n10mim15min20min30min45min60min90min120min175.712鋁塑包裝95.25/95.270.0

18、2/0.030.05/0.0798.79/90.25纈沙坦氨氯地平89.297.7498.6598.6598.7998.6998.8298.7998.8950.9275.1882.2686.4590.2588.3790.6890.0889.931.5原研參比制劑信息 1:國家食品藥品監(jiān)督管理總局仿制藥一致性評價辦公室公布仿制藥參比制劑目 錄（第十批）中公布纈沙坦氨氯地平片參比制劑如下：J*號H注備注2-'誰血見汀中AXildiagliptin Tiblm Galv-us.-'片劃aM ovum Euro ph armLtd#aI0-24E-戌吹腎二暮片屮Lallnidi Val

19、ente l&bleis PncrrMvi-'Jikiplkanii GmbH 業(yè) Cg gJp10 249>弐:;隹矜*.地 ¥片（I）丿andAmliodipiiie Tab】社.JH $站吳*、Nm'artis Phaima書dnveiz AG '¥片 JT)WhlHid and 冉曲 l/dipin 杞 TfiWeti U 坦1«)1略KNmiiitis Pharma Sdm-M-z A-G «P早號覽A由上述信息確定，選擇 Novartis Pharma Schweiz AG生產的纈沙坦氨氯地平片（商品名：

20、倍博特）作為參比制劑進行纈沙坦氨氯地平片仿制藥的研發(fā) 2:參比制劑考察結果表2、參比制劑檢測結果805mgBN5291.6處方開發(fā)過程參照原研處方中輔料信息，采用微晶纖維素作為填充劑，交聯(lián)聚維酮作為崩 解劑，膠態(tài)二氧化硅作為助流劑，硬脂酸鎂作為潤滑劑， 使用上?？房蛋录?術有限公司提供的薄膜包衣預混劑（胃溶型）作為包衣組分。1.6.1處方開發(fā)過程由參比制劑文獻可知，805mg規(guī)格片劑片芯重量為167,故我公司研發(fā)的纈 沙坦氨氯地平片805mg規(guī)格片劑重量與市售片805mg規(guī)格片劑相同。由于本品中制劑纈沙坦占比較大，167mg物料中包含80mg的原料藥纈沙坦， 但苯磺酸氨氯地平占比略小，每

21、167mg物料中包含6.94mg的苯磺酸氨氯地平， 因此制劑處方開發(fā)前期考察原料藥在原輔料混合制粒過程中均勻度問題，在原輔料能都滿足小型設備批量要求基礎上對各個批次樣品均進行含量均勻度檢測，積累多批次數(shù)據(jù)，為后續(xù)樣品含量均勻度結果提供有力證據(jù)。同時在處方篩選過程中，主要對比考察處方中微晶纖維素不同用量、崩解劑交聯(lián)聚維酮等進行考察， 處方考察過程中主要對比顆粒成型性、顆粒密度、片劑外觀、片直徑、片厚度、 片劑硬度、脆碎度、崩解時限、溶出曲線等考察項。表3、初始處方片劑制備工藝制備工藝步驟步驟一原料纈沙坦+膠態(tài)二氧化硅過 40目篩，備用；交聯(lián)聚維酮過40 目篩，備用。步驟二將原料纈沙坦+膠態(tài)二氧化

22、硅、交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素，預混3r/s,切割 3r/s,持續(xù) 5min步驟三干法制粒步驟四加入外加輔料，混合5min步驟五必要時用13%薄膜包衣預混劑進行包衣操作表4、處方篩選片劑處方組成匯總表（一一）原輔料名稱處方用量（單位：g）處方1處方2處方3處方4處方5主要考察內 容初始處方崩解劑與潤 滑劑考察崩解劑與潤 滑劑考察崩解劑與潤 滑劑考察崩解劑與潤 滑劑考察批號170809170811-1170811-2170811-3170811-4批量（片）1000500500500500纈沙坦氨氯 地平8080808080苯磺酸氨氯 地平6.946.946.946.946.94微晶纖維素54.06

23、50.1851.1856.6854.06交聯(lián)聚維酮2023.3823.3816.720膠態(tài)二氧化 硅1.52121.5硬脂酸鎂（內加）33333硬脂酸鎂（外加）1.51.51.51.51.5合計（g）167167167167167包衣增重-表5、處方篩選片劑處方組成匯總表（二）原輔料名稱處方用量（單位：g）處方1處方2處方3主要考察內容崩解劑與潤滑劑 考察崩解劑與潤滑劑 考察崩解劑與潤滑劑 考察批號170811-5170811-6170811-7批量（片）500500500纈沙坦氨氯地平808080苯磺酸氨氯地平6.946.946.94微晶纖維素54.0654.0657.86交聯(lián)聚維酮2020

24、16.7膠態(tài)二氧化硅1.51.51硬脂酸鎂（內加）333硬脂酸鎂（外加）1.51.51.5合計（g）167167167包衣增重-備注：-'”表示未進行包衣操作處方組成說明：1:初步設計處方，處方1參照阿根廷說明書中的輔料用量，處方 2交聯(lián)聚維酮14%，膠態(tài)二氧化硅1.2%;處方32交聯(lián)聚維酮14%，膠態(tài)二氧化硅0.6%;處方 4交聯(lián)聚維酮10%，膠態(tài)二氧化硅1.2%;處方5交聯(lián)聚維酮12%，膠態(tài)二氧化 硅0.9%；處方6交聯(lián)聚維酮12%，膠態(tài)二氧化硅0.9%，處方7交聯(lián)聚維酮12%, 膠態(tài)二氧化硅0.9%，處方8交聯(lián)聚維酮10%，膠態(tài)二氧化硅0.6%。處方組成篩選片劑制備過程考察項目結

25、果見下表：表6、處方組成篩選片劑結果匯總1處方、 考察項目處方1處方2處方3處方4處方5170809170811-1170811-2170811-3170811-4片劑外觀-白色光潔 片白色光潔 片白色光潔 片白色光潔 片堆密度0.596g/ml0.3494 g/ml0.403 g/ml0.484 g/ml0.418 g/ml振實密度0.774g/ml0.5292 g/ml0.581 g/ml0.569 g/ml0.607 g/ml片直徑-8mm8mm8mm8mm片厚度-3.64mm3.62mm3.62mm3.60mm脆碎度（%） 減失重-硬度(N) (n=5)-91.91N80.80N87.

26、19N71.64N崩解時限-28S28S27S28S表7、處方組成篩選片劑結果匯總 2處 方考察項目j-處方6處方7處方8170811-5170811-6170811-7片劑外觀白色光潔片白色光潔片白色光潔片堆密度0.395g/ml0.417 g/ml0.417 g/ml振實密度0.565 g/ml0.583 g/ml0.564 g/ml片直徑8mm8mm8mm片厚度3.64mm3.64mm3.64mm脆碎度（%） 減失重0.07%0.05%0.02%硬度(N) (n=5)82.67N89.60N81.78N崩解時限（n=6）30S33S35S表&處方篩選片劑溶出曲線檢測結果（pH6.

27、8介質）樣品自制品自制品自制品自制品批號170811-1170811-2170811-3170811-45mi n91.6192.9794.4695.9510mi n93.5996.7698.6499.4515mi n93.797.5499.2799.1320min93.6197.6398.3499.1130mi n93.8397.6398.4799.2745min93.9597.9398.519960min95.4998.3398.5298.890mi n93.9698.079999.02120mi n93.8597.8798.7598.71表9、處方篩選片劑溶出曲線檢測結果（pH6.8介質

28、）樣品自制品自制品自制品自制品批號170811-5170811-6170811-7BN529原研5mi n91.7921.1317.0389.210mi n95.1729.325.6597.7515mi n95.0336.5832.9798.6420min96.1442.8739.1698.6630mi n97.7550.1846.7798.7945min98.2358.1455.4798.6860min98.7763.9461.5798.8190mi n99.573.7271.1798.8120mi n98.5576.3674.9798.88溶出曲線如下:處方研究PH6島介質頷沙坦溶出曲線l

29、ia n10J初402D0OSOSO90單位:man120t-170Sll-l -170311-2A 170811-a -170811-4 -"170ail-5 -170B11-6 170811-7表9、處方篩選片劑溶出曲線檢測結果（水介質）樣品自制品自制品自制品自制品批號170811-1170811-2170811-3170811-45mi n25.7625.7316.1719.0410mi n35.2433.424.5928.5615mi n43.741.2630.8535.920min49.8546.463642.1130mi n55.9754.3244.2250.0245mi

30、n64.3161.0953.0758 ,60min70.667.7259.2864.8390mi n78.3877.9467.9471.89120mi n84.0382.8673.8877.41表11、處方篩選片劑溶出曲線檢測結果（水介質）樣品自制品自制品自制品參比制劑批號170811-5170811-6170811-7BN529批原研5min19.221.1317.0320.1910mi n2729.325.6530.2715mi n33.8436.5832.9738.0120mi n39.242.8739.1644.1130mi n46.9450.1846.7753.4445min55.1

31、258.1455.4762.0460mi n61.363.9461.5768.0590mi n69.5473.7271.1777.46120mi n73.776.3674.9782.37溶出曲線如下:處方研究水介質中溶出曲線10C -0 J0 4060 S0 100120fi7oen-i-*-170£ll-3-il70£ll-4T17 阿 1-517DB11-617OB11*7-0M529批凜硏表12、處方篩選片劑纈沙坦溶出曲線檢測結果（pH6.8介質）樣品自制品自制品自制品自制品批號170811-1170811-2170811-3170811-45mi n56.6755.

32、1861.2563.2410mi n74.1771.7976.2679.9115mi n81.2477.7483.8683.5420min81.8380.6578.4584.7530mi n86.2582.3186.1582.845min87.6684.2289.8681.9160min89.3881.285.8689.5890mi n88.183.9288.1487.23120mi n87.4784.4290.7886.37表13、處方篩選片劑纈沙坦溶出曲線檢測結果（pH6.8介質）樣品自制品自制品自制品自制品批號170811-5170811-6170811-7BN529批原研5mi n59

33、.8358.8655.0150.9210mi n77.9375.7379.5175.1715mi n77.780.6281.1282.2620min84.4682.6785.7786.4430mi n85.3984.2387.3690.2545min86.484.3890.888.3760min90.738790.6290.6890mi n88.0984.6590.6290.07120mi n89.3285.7191.4189.93o 11110306090120單位：min處方研究PH6.8中氨氯地平溶出曲線-*-171611-3 -17QSll-4170811-5 -170811-6 17

34、0311-7 BNS29表14、處方篩選片劑苯磺酸氨氯地平溶出曲線檢測結果（水介質）樣品自制品自制品自制品自制品批號170811-1170811-2170811-3170811-45mi n21.4721.313.4816.3510mi n37.2534.6723.929.115mi n48.744.7931.8837.5820min55.795138.144.7630mi n60.358.8448.452.845min71.0664.5257.3660.5260min78.1871.8863.4767.4190mi n86.1181.8470.6972.69120mi n90.8986.97

35、4.9276.04表15、處方篩選片劑苯磺酸氨氯地平溶出曲線檢測結果（水介質）樣品自制品自制品自制品自制品批號170811-5170811-6170811-7BN529批原研5mi n13.215.8212.9515.0510mi n24.6828.0423.4627.1715mi n33.2937.5132.3336.1120min39.4845.8240.0243.0430mi n47.9253.2847.3653.1945min54.4760.1155.6562.8360min62.0266.7561.8968.4390mi n69.2774.3669.5379.38120mi n71.

36、9277.4372.5185.54處方研究水介質中氨氫地平溶岀曲線100 -I03060$0120單隹:mint20170811-1-0-20170311-2*20170311-3J20170811-4-（20170511-5 »-2OL70Sll-6 20170811*70N52?批原聊塁U溶出度嚴%】結果分析：處方篩選過程中各處方片劑溶出曲線檢測結果分析， 處方2-處方8分別對比 了水介質、PH6.8磷酸鹽緩沖液介質中溶出曲線對比，由溶出結果對比得知，自 制7批樣品處方5和處方6纈沙坦與參比制劑在上述兩條溶出介質中基本較為接 近，但處方6氨氯地平水介質、pH6.8磷酸鹽緩沖液介質

37、中與參比制劑更為接近， 所以暫定處方組成為處方5和處方6的組成、參數(shù)優(yōu)選處方6的參數(shù)進行后續(xù)的 參數(shù)考察。2、暫定制劑處方組成由上述處方篩選基本確定處方組成如下：表16、確定的處方的具體用量成分用量（mg） /片80/5mg規(guī)格% （ w/w）纈沙坦8047.90苯磺酸氨氯地平6.944.15微晶纖維素54.0632.37交聯(lián)聚維酮20.011.98膠態(tài)二氧化硅1.50.90硬脂酸鎂（內加）31.80硬脂酸鎂（外加）1.50.90薄膜包衣預混劑（胃溶型）7.0 10.04.00 6.003、溶出度比較溶出度取本品，照溶出度測定法（中國藥典2015年版四部通則0931第 二法），以磷酸鹽緩沖液（

38、pH6.8）取磷酸二氫鉀溶液6.805g與氫氧化鈉0.896g, 加水溶解并稀釋至1000ml，用0.2mol/L氫氧化鈉溶液或磷酸調節(jié)pH值至6.81000ml為溶出介質，轉速為每分鐘65轉，依法操作，經30分鐘時，取溶液 10ml，用聚四氟乙烯膜（直徑25mm，孔徑0.45詢?yōu)V過，棄初濾液5ml，取續(xù) 濾液作為供試品溶液；另取苯磺酸氨氯地平對照品約13.8mg，精密稱定，置200ml 量瓶中，加甲醇8ml使溶解，再加溶出介質超聲使溶解并稀釋至刻度，搖勻，作 為氨氯地平貯備液；另取纈沙坦對照品16mg，精密稱定，置200ml量瓶中，加甲醇4ml使溶解，精密加入氨氯地平貯備液 20ml，再加溶

39、出介質超聲使溶解并 稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照高效液相色譜法（中國藥典2015年版四部通則0512）測定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（Agile nt Eclipse Plus， 250*4.6mm，5m適用或性能相當色譜柱），以乙腈-水-三氟乙酸（500:500:2）為 流動相，流速為1.2ml/min，檢測波長為230nm，柱溫為40C。氨氯地平峰與纈 沙坦峰的分離度不得小于2.0,氨氯地平峰與纈沙坦峰的的拖尾因子均不得大于 2.0;對照品溶液連續(xù)進樣 5針，纈沙坦與氨氯地平峰面積的相對標準偏差均不 得過2.0%。精密量取上述兩種溶液10卩，按外標法以峰面積計算，分別計算出

40、每片中氨氯地平和纈沙坦的溶出量。氨氯地平和纈沙坦的限度（Q）均為標示量的75%，應符合規(guī)定。表17、自制品與參比制劑溶出度結果批號溶出度（%）纈沙坦苯磺酸氨氯地平BN52998.7990.25BP613103.898.04BU806100.085.1220180801100.20-結論：由上述自制各批次制劑、原研參比制劑、原研地產化制劑30min溶出 度均能大于85%，能夠完全溶出，證明自制制劑與參比制劑相同。3、溶出曲線比較溶出介質：pH1.0+0.5%吐溫80、水+0.3%吐溫80、pH4.5醋酸鹽緩沖液、水pH6.8磷酸鹽緩沖液、pH1.0溶出介質配制方法1. 水介質方法：照溶出度測定法

41、（中國藥典2015年版四部通則0931第二法），以 水1000ml為溶出介質，轉速為每分鐘65轉，依法操作，經5、10、15、20、30、 45、60、90、120分鐘時，分別取溶液10ml，用聚四氟乙烯膜（直徑25mm,孔 徑0.45卩皿濾過，棄初濾液7ml，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取苯磺酸氨氯地 平對照品約34.6mg,精密稱定，置500ml量瓶中，加甲醇20ml使溶解，用溶出 介質稀釋至刻度，搖勻，作為氨氯地平貯備液；精密稱取纈沙坦對照品40mg,精密稱定，置500ml量瓶中，加甲醇10ml使溶解，精密加入氨氯地平貯備液50ml， 用溶出介質稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照高效液相

42、色譜法（中國藥典2015年版四部通則0512）測定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙 腈-水-三氟乙酸（500:500:2）為流動相，流速為1.2ml/min，檢測波長為230nm, 柱溫為40°C。氨氯地平峰與纈沙坦峰的分離度不得小于2.0，氨氯地平峰與纈沙坦峰的的拖尾因子均不得大于 2.0;對照品溶液連續(xù)進樣5針，纈沙坦與氨氯地 平峰面積的相對標準偏差均不得過 2.0%。精密量取上述兩種溶液10卩，按外標 法以峰面積計算，分別計算出每片中氨氯地平和纈沙坦的溶出量。2、pH1.0+0.5%吐溫 80方法：照溶出度測定法（中國藥典2015年版四部通則0931第二法），以 0.5%

43、聚山梨酯80的鹽酸溶液（pH1.0）量取純化水1000ml，加入9ml鹽酸，搖 勻，取5g聚山梨酯80,用鹽酸溶液稀釋至1000ml，搖勻，即得1000ml為溶出 介質，轉速為每分鐘65轉，依法操作，經5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘時，分別取溶液10ml，用聚四氟乙烯膜（直徑 25mm,孔徑0.45小 濾過，棄初濾液8ml，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取苯磺酸氨氯地平對照品約 34.6mg,精密稱定，置500ml量瓶中，加甲醇20ml使溶解，用溶出介質稀釋至 刻度，搖勻，作為氨氯地平貯備液；精密稱取纈沙坦對照品40mg,精密稱定，置500ml量瓶中，加甲醇10ml使溶解

44、，精密加入氨氯地平貯備液 50ml，用溶出 介質稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照高效液相色譜法（中國藥典2015 年版四部通則0512）測定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-水-三氟 乙酸（500:500:2）為流動相，流速為1.2ml/min，檢測波長為230nm,柱溫為40C。氨氯地平峰與纈沙坦峰的分離度不得小于 2.0，氨氯地平峰與纈沙坦峰的的拖尾 因子均不得大于2.0;對照品溶液連續(xù)進樣5針，纈沙坦與氨氯地平峰面積的相 對標準偏差均不得過2.0%。精密量取上述兩種溶液10卩，按外標法以峰面積計 算，分別計算出每片中氨氯地平和纈沙坦的溶出量。3、水+0.3%吐溫80方法：照溶

45、出度測定法（中國藥典2015年版四部通則0931第二法），以 0.3%聚山梨酯80的水溶液取3g聚山梨酯80,用純化水稀釋至1000ml，溶解, 搖勻，即得1000ml為溶出介質，轉速為每分鐘65轉，依法操作，經5、10、15、 20、30、45、60、90、120分鐘時，分別取溶液10ml，用聚醚砜膜（直徑25mm， 孔徑0.45 m濾過，棄初濾液8ml，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取苯磺酸氨氯 地平對照品約34.6mg,精密稱定，置500ml量瓶中，加甲醇20ml使溶解，用溶 出介質稀釋至刻度，搖勻，作為氨氯地平儲備液；精密稱取纈沙坦對照品40mg, 精密稱定，置500ml量瓶中，加甲醇10

46、ml使溶解，精密加入氨氯地平儲備液50ml, 用溶出介質稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照高效液相色譜法（中國藥典2015年版四部通則0512）測定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙 腈-水-三氟乙酸（500:500:2）為流動相，流速為1.2ml/min，檢測波長為230nm, 柱溫為40°C。氨氯地平峰與纈沙坦峰的分離度不得小于2.0,氨氯地平峰與纈沙坦峰的的拖尾因子均不得大于 2.0;對照品溶液連續(xù)進樣5針，纈沙坦與氨氯地 平峰面積的相對標準偏差均不得過 2.0%。精密量取上述兩種溶液10卩,按外標 法以峰面積計算，分別計算出每片中氨氯地平和纈沙坦的溶出量。4、pH4.5

47、醋酸鹽緩沖液方法：照溶出度測定法（中國藥典2015年版四部通則0931第二法），以 醋酸鹽緩沖液（pH4.5）取三水合醋酸鈉2.99g,再量取2mol/L的醋酸溶液14ml, 加水溶解并稀釋至1000ml，搖勻，即得1000ml為溶出介質，轉速為每分鐘 65 轉，依法操作，經5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘時，分別取溶液 10ml，用MERDA聚四氟乙烯膜（直徑25mm,孔徑0.45小 濾過，棄初濾液 7ml，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取苯磺酸氨氯地平對照品約34.6mg,精密稱定，置500ml量瓶中，加甲醇20ml使溶解，用溶出介質稀釋至刻度，搖勻，作為氨氯地平儲備液

48、；精密稱取纈沙坦對照品40mg,精密稱定，置500ml量瓶中， 加甲醇10ml使溶解，精密加入氨氯地平儲備液 50ml，用溶出介質稀釋至刻度， 搖勻，作為對照品溶液。照高效液相色譜法（中國藥典2015年版四部通則0512） 測定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-水-三氟乙酸（500:500:2）為流動相，流速為1.2ml/min，檢測波長為230nm，柱溫為40C。氨氯地平峰與纈 沙坦峰的分離度不得小于2.0,氨氯地平峰與纈沙坦峰的的拖尾因子均不得大于2.0;對照品溶液連續(xù)進樣 5針，纈沙坦與氨氯地平峰面積的相對標準偏差均不 得過2.0%。精密量取上述兩種溶液10卩，按外標法以峰面積計

49、算，分別計算出 每片中氨氯地平和纈沙坦的溶出量。5、pH6.8磷酸鹽緩沖液方法：照溶出度測定法（中國藥典2015年版四部通則0931第二法），以 磷酸鹽緩沖液（pH6.8）取磷酸二氫鉀6.805g與氫氧化鈉0.896g,加水溶解并稀 釋至1000ml，搖勻，即得1000ml為溶出介質，轉速為每分鐘65轉，依法操作， 經5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘時，分別取溶液10ml，用聚四氟 乙烯膜（直徑12mm，孔徑0.22訕濾過，棄初濾液7ml，取續(xù)濾液作為供試品 溶液；另取苯磺酸氨氯地平對照品約34.6mg,精密稱定，置500ml量瓶中，加甲醇20ml使溶解，用溶出介質稀釋

50、至刻度，搖勻，作為氨氯地平儲備液；精密 稱取纈沙坦對照品40mg,精密稱定，置500ml量瓶中，加甲醇10ml使溶解， 精密加入氨氯地平儲備液 50ml，用溶出介質稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶 液。照高效液相色譜法（中國藥典2015年版四部通則0512）測定，用十八烷 基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-水-三氟乙酸（500:500:2）為流動相，流速為 1.2ml/min，檢測波長為230nm,柱溫為40C。氨氯地平峰與纈沙坦峰的分離度 不得小于2.0,氨氯地平峰與纈沙坦峰的的拖尾因子均不得大于2.0;對照品溶液連續(xù)進樣5針，纈沙坦與氨氯地平峰面積的相對標準偏差均不得過2.0%。精密量取上述兩

51、種溶液10卩,按外標法以峰面積計算，分別計算出每片中氨氯地平和 纈沙坦的溶出量。6、pH1.0方法：照溶出度測定法（中國藥典2015年版四部通則0931第二法），以 鹽酸溶液（pH1.0）精密量取純化水1000ml，加入9ml鹽酸，搖勻，即得1000ml為溶出介質，轉速為每分鐘65轉，依法操作，經5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘時，分別取溶液10ml，用聚四氟乙烯膜（直徑25mm,孔徑0.45小 濾過，棄初濾液7ml，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取苯磺酸氨氯地平對照品約 34.6mg,精密稱定，置500ml量瓶中，加甲醇20ml使溶解，用溶出介質稀釋至 刻度，搖勻，作為氨氯地平儲備液；精密稱取纈沙坦對照品40mg，精密稱定，置500ml量瓶中，加甲醇10ml使溶解，精密加入氨氯地平儲備液 50ml，用溶出 介質稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照高效液相色譜法（中國藥典2015 年版四部通則0512）測定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-水-三氟 乙酸（500:500:2）為流動相，流速為1.2ml/min，檢測波長為230nm,柱溫為40C。 氨氯地平峰與纈沙坦峰的分離度不得小于2.0，氨氯地平峰與纈沙坦峰的的拖尾因子均不得