吸塵粉碎機(jī)組清潔驗證(完)(1)

1、頒發(fā)部門：質(zhì)量保證部生效期：附件：3替代：補(bǔ)充件：簽名及日期：作者：審核：批準(zhǔn)：分發(fā)：目次1概述32目的與范圍33驗證小組成員及職責(zé)分工34驗證前提45清潔程序56風(fēng)險評估57清潔驗證對象的確定78取樣89清潔驗證檢驗方法及判斷標(biāo)準(zhǔn)910驗證計劃911偏差處理1312變更處理1313驗證結(jié)論1314再驗證周期1315附件131 概述原料藥車間使用的吸塵粉碎機(jī)組用于中藥提取物的粉碎，其與生產(chǎn)過程中的藥物直接接觸，是制備A、B的主要生產(chǎn)設(shè)備，位于精制工段。為防止污染，必須在每次生產(chǎn)結(jié)束后，認(rèn)真按該設(shè)備的清潔規(guī)程，對設(shè)備進(jìn)行清潔。在明確規(guī)定了清洗劑、清洗方式、順序和次數(shù)的基礎(chǔ)上，按清潔規(guī)程實施清洗并

2、按規(guī)定的驗證周期進(jìn)行驗證對清洗效果的確認(rèn)有重要意義。驗證從目檢、化學(xué)和微生物限度的角度進(jìn)行判定和試驗，以此來證明設(shè)備按規(guī)定的清潔程序清潔后，使用該設(shè)備再生產(chǎn)產(chǎn)品時，沒有來自上批產(chǎn)品及清洗過程所帶來污染的風(fēng)險，從而驗證了清潔程序的有效性，保證給患者提供安全、有效的藥品。2 目的與范圍驗證目的：證明按清潔規(guī)程對吸塵粉碎機(jī)組進(jìn)行清洗清潔后，使用該設(shè)備再生產(chǎn)產(chǎn)品時，沒有來自上批產(chǎn)品及清洗過程所帶來污染的風(fēng)險。驗證范圍：吸塵粉碎機(jī)組。驗證類型：同步驗證3 驗證小組成員及職責(zé)分工3.1 驗證實施職責(zé)3.1.1 驗證委員會3.1.1.1 負(fù)責(zé)審閱并批準(zhǔn)驗證方案、報告。3.1.1.2 負(fù)責(zé)驗證的協(xié)調(diào)工作，以保

3、證本驗證方案規(guī)定項目的順利實施。3.1.1.3 負(fù)責(zé)驗證結(jié)論的判定批準(zhǔn)。3.1.1.4 負(fù)責(zé)發(fā)放驗證合格證書。3.1.1.5 監(jiān)督驗證工作實施。3.1.2 驗證小組3.1.2.1 組長3.1.2.1.1 審核驗證方案、報告。3.1.2.1.2 組織驗證工作實施。3.1.2.2 組員3.1.2.2.1 負(fù)責(zé)收集相關(guān)的驗證數(shù)據(jù)。3.1.2.2.2 完成各自的驗證工作，保證驗證按時按質(zhì)完成。3.1.2.2.3 負(fù)責(zé)收集相關(guān)的驗證數(shù)據(jù)，并編寫驗證報告。3.1.3 質(zhì)量保證部3.1.3.1 驗證文件的歸檔。3.1.3.2 對驗證文件新版本進(jìn)行發(fā)放。3.2 驗證小組人員名單及職責(zé)分工表1 驗證小組人員名單

4、及職責(zé)分工表成員部門姓名職務(wù)職責(zé)組長質(zhì)量保證部負(fù)責(zé)審核驗證方案和報告，并組織驗證工作的實施組員負(fù)責(zé)驗證方案和報告的纂寫，驗證數(shù)據(jù)的收集負(fù)責(zé)同步驗證取樣、現(xiàn)場檢查生產(chǎn)管理部負(fù)責(zé)驗證工作具體組織執(zhí)行質(zhì)量控制部負(fù)責(zé)檢驗報告的復(fù)核負(fù)責(zé)對樣品的檢驗和檢驗記錄的書寫生產(chǎn)管理部負(fù)責(zé)對驗證批次的在線操作并記錄4 驗證前提4.1 生產(chǎn)設(shè)備情況在本次驗證過程中執(zhí)行此次清潔驗證的吸塵粉碎機(jī)組已進(jìn)行設(shè)備驗證。表2 設(shè)備情況一覽表設(shè)備名稱規(guī)格型號出廠編碼生產(chǎn)廠家操作規(guī)程編號安裝確認(rèn)編號確認(rèn)人： 確認(rèn)日期：4.2 所用文件的準(zhǔn)備情況及參考資料在進(jìn)行清潔驗證前，各種管理規(guī)程，崗位的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，設(shè)備的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，設(shè)備的清

5、潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以及維修保養(yǎng)規(guī)程等均已經(jīng)制定。表3 主要文件一覽表序號文件名稱文件編號存放位置1吸塵粉碎機(jī)組操作維護(hù)技術(shù)規(guī)程2取樣管理規(guī)定3驗證管理規(guī)定4質(zhì)量風(fēng)險管理規(guī)定5設(shè)備清潔分析方法學(xué)驗證報告6設(shè)備清潔取樣方法驗證報告確認(rèn)人： 確認(rèn)日期：4.3 檢驗條件在本次驗證過程中執(zhí)行此次清潔驗證的檢驗儀器已進(jìn)行校驗，并在校期內(nèi)。表4 檢驗儀器確認(rèn)表儀器名稱規(guī)格型號供貨單位儀器編號有效期限高效液相色譜儀電子天平pH酸度計確認(rèn)人： 確認(rèn)日期：4.4 人員情況在進(jìn)行工藝驗證前，與生產(chǎn)和質(zhì)量有關(guān)的各種人員均經(jīng)過培訓(xùn)合格后上崗，同時人員的健康符合GMP要求。5 清潔程序清潔溶劑、清潔程序詳見“吸塵粉碎機(jī)組操作

6、維護(hù)技術(shù)規(guī)程”。6 風(fēng)險評估為更好的保證清潔驗證整個過程處于風(fēng)險可控狀態(tài)，對該設(shè)備的清潔流程進(jìn)行風(fēng)險評估，從而得出同步驗證需要重點考察的項目。本次驗證采用失效模式和效果分析方法進(jìn)行風(fēng)險評估。6.1 采用失效模式和效果分析（FMEA）方法進(jìn)行風(fēng)險評估6.1.1 可能性（O）：風(fēng)險分析和評估使用定量描述表5 可能性判定標(biāo)準(zhǔn)類別可能性系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)罕見1每50年可能發(fā)生一次的事件；事件發(fā)生的概率接近于零不可能2每510年可能發(fā)生一次的事件，事件的概率非常低，但是可以預(yù)見可能3每15年可能發(fā)生一次的事件；事件可能發(fā)生；一個事件可能發(fā)生在另一個業(yè)務(wù)部門；控制措施可能被破壞很可能4一年發(fā)生一次或多次的事件；人們

7、不會感到意外的事故幾乎可能5事故每年發(fā)生的次數(shù)很高；事件頻頻發(fā)生；控制措施不到位6.1.2 嚴(yán)重性（S）：對失敗可能造成的影響進(jìn)行定量描述。表6 FMEA風(fēng)險評估的定量描述表類別嚴(yán)重性系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)無關(guān)緊要1對產(chǎn)品有微小影響，可能會引起該批或該批某一部分的損失或者小的返工。微小2對產(chǎn)品有較小影響，可能會引起目前批的損失。中等3對產(chǎn)品有中等影響，不僅會引起目前批的損失還會影響該班次的后續(xù)批次。嚴(yán)重4對產(chǎn)品有高的影響，可能會持續(xù)一段時間并且嚴(yán)重影響產(chǎn)品的供應(yīng)。毀滅性5對產(chǎn)品有嚴(yán)重的影響，可能會持續(xù)幾周、幾個月，會影響到整個連續(xù)生產(chǎn)的所有后續(xù)批數(shù)，需要較高的成本才能消除該影響。6.1.3 可檢測性（D）：

8、對危害發(fā)生前可檢測性的高低進(jìn)行定量描述。表7 可檢測性判斷標(biāo)準(zhǔn)類別可識別系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)幾乎是確定的1目前的方法幾乎可以確切的檢測出失敗模式，有可靠的檢測方法可能性大2目前的方法可以檢測出失敗模式的可能性大中等可能性3目前的方法有中等可能性可以檢測出失敗模式可能性小4目前的方法只有極小的可能性可以檢測出失敗模式幾乎不可能5完全沒有有效的方法可以檢測出失敗模式6.1.4 風(fēng)險評估等級及可接受性判斷 表8 風(fēng)險評估等級表風(fēng)險優(yōu)先系數(shù)（RPN）= O×S×D分值（分）風(fēng)險等級風(fēng)險溝通8低風(fēng)險承擔(dān)風(fēng)險，不增加措施927中等風(fēng)險必須適當(dāng)降低至盡可能低27高風(fēng)險必須降低6.2 風(fēng)險識別及分析評

9、價結(jié)論按6.1所述失效模式和效果分析（FMEA）方法進(jìn)行風(fēng)險評估，評估結(jié)果記錄在Q/YZCX(QA) G04.07質(zhì)量風(fēng)險管理規(guī)定表A.2失敗模式分析調(diào)查表中。7 清潔驗證對象的確定根據(jù)生產(chǎn)工藝，本設(shè)備為黃芩提取物、金銀花提取物提取設(shè)備，通過三次的清潔效果進(jìn)行評價。7.1 清潔驗證對象化學(xué)檢驗主要活性成分確定7.1.1 主要活性成分理化性質(zhì)表9 主要活性成分理化性質(zhì)產(chǎn)品名稱主要活性成分理化性質(zhì)A黃芩苷微溶于熱冰醋酸，難溶于甲酸、乙酸、丙酮，幾乎不溶于水，乙醚、苯、氯仿。B綠原酸25水中溶解度為4%，熱水中溶解度更大；易溶于乙醇及丙酮，極微溶于醋酸乙酯，難溶于三氯甲烷、乙醚、苯等親脂性有機(jī)溶劑。

10、 7.1.2 化學(xué)檢驗主要活性成分確定7.1.2.1 A主要活性成分為黃芩苷，B主要活性成分為綠原酸。其中黃芩苷在清潔溶劑中溶解度比較低。7.1.2.2 假設(shè)所生產(chǎn)產(chǎn)品主要活性成分均100%從上一臺設(shè)備轉(zhuǎn)移至本設(shè)備，各個品種主要活性成份轉(zhuǎn)移量詳見下表：產(chǎn)品名稱主要活性成分藥材名稱主要活性成分藥材理論含量主要活性成分藥材投料量主要活性成份提出量主要活性成份轉(zhuǎn)移量黃芩9.0%120kg10.8kg10.8kg金銀花1.5%130kg1.95kg1.95kg從上表可以看出，主要活性成份量最大的是黃芩苷，那么其殘留在設(shè)備內(nèi)表面的量也是最大的。7.1.2.3 黃芩苷在設(shè)備內(nèi)表面的殘留量最大且其在清潔溶劑

11、中溶解度較低，故而選擇黃芩苷作為本次驗證的主要活性成分7.2 主要活性成分殘留量計算7.2.1 依據(jù)制藥工藝驗證實施手冊（2012年出版）“規(guī)定由上一批產(chǎn)品殘留在設(shè)備中的物質(zhì)全部溶解到下一批產(chǎn)品中所致的濃度不得高于10mg/kg”。故本次驗證采用計算最終擦拭棉球樣品中殘留物的濃度限度為10mg/kg。7.2.2 黃芩苷殘留量：A最小批量為15kg，B最小批量為15kg，設(shè)備內(nèi)部總面積10000cm2，安全因子選擇100，則淋洗水的殘留量可接受限度依據(jù)制藥工藝驗證實施手冊（2012年出版）可知： 黃芩苷殘留量可接受限度10mg/kg×下一品種最小批量最后一次清洗液的體積×安全

12、因子10×10-6× 15 kg黃芩苷殘留量可接受限度 黃芩苷殘留量可接受限度 0.15g/cm210000×1008 取樣8.1 取樣方式本設(shè)備易拆洗且不能用大量水沖洗，故此次驗證清潔效果采用取擦拭法的方法進(jìn)行驗證。8.2 取樣點及取樣量擦拭法取樣點：鑒于本設(shè)備篩網(wǎng)及粉碎室較難清洗，容易有殘留，故選擇篩網(wǎng)（取樣點2）及粉碎室（取樣點1）進(jìn)行擦拭取樣。每個點取樣100cm2，若取樣點不足100cm2，則同時取與其相鄰的部位。 圖1 取樣點示意圖8.3 取樣方法根據(jù)取樣點及取樣部位的大小，每100cm2準(zhǔn)備4支棉簽，棉簽放入裝有甲醇的試劑瓶中潤濕，并將其靠在試劑瓶扣

13、上擠壓除去多余的試劑，將棉簽頭按在取樣表面上，用力使其稍彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面。在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊。擦拭過程應(yīng)覆蓋整個表面。翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進(jìn)行擦拭。但與前次擦拭移動方向垂直。擦拭完成后，將棉簽放入試管，并密封。并在取樣瓶上貼上之前生產(chǎn)產(chǎn)品的名稱、批號、取樣日期、取樣人等信息，送QC進(jìn)行檢測。每支取樣25cm2，每個取樣點共擦拭100cm2，擦拭方法見取樣示意圖2。水平擦拭示意圖 垂直擦拭示意圖圖2 取樣方法示意圖9 清潔驗證檢驗方法及判斷標(biāo)準(zhǔn)9.1 在按照設(shè)備清潔規(guī)程進(jìn)行清潔后，立即進(jìn)行目測檢視： 設(shè)備內(nèi)表面光潔、干凈、無可見污物、無前批生產(chǎn)遺留物。 用干

14、凈濕潤白綢布擦拭設(shè)備可擦拭部位，白綢布應(yīng)無污跡。9.2 淋洗水法進(jìn)行檢驗的方法及可接受標(biāo)準(zhǔn)：色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗：以甲醇水磷酸（47：53：0.2）為流動相，檢測波長為280 nm。理論板數(shù)按黃芩苷峰計算應(yīng)不低于2500。對照品的制備：取黃芩苷對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1ml含10g的溶液，即得。供試液的制備：將取來的棉球置于25ml容量瓶中，加入20ml甲醇進(jìn)行超聲洗滌，取洗滌液在水浴上蒸干，放冷，精密加甲醇10ml溶解，過濾，即得。檢測方法：分別精密吸取對照溶液和供試品溶液各10ul，注入液相色譜儀，測定，即得。可接受標(biāo)準(zhǔn)：不得大于0.15g/cm2×100cm2&#

15、247;10ml=1.5g/ml9.3 擦拭法微生物限度檢驗方法及可接受限度 將已取樣的棉簽放入無菌生理鹽水20ml中，用超聲波洗滌2分鐘，照微生物限度檢查法（中國藥典2010年版二部附錄 J）測定，細(xì)菌總數(shù)，霉菌及酵母菌數(shù)分別不得過50cfu/25cm2。10 驗證計劃10.1 驗證涉及產(chǎn)品批號該設(shè)備清潔驗證涉及黃芩提取物具體的驗證批號填入下表：表10 驗證涉及產(chǎn)品批號產(chǎn)品名稱涉及批號取樣日期填表人： 填表日期：10.2 擦拭法目檢設(shè)備清潔狀況連續(xù)三次于設(shè)備清潔完畢后，由QA檢查者從觀察鏡目視觀察抽濾桶各部位應(yīng)無肉眼可見產(chǎn)品殘留痕跡，否則應(yīng)立即停止驗證。然后以白綢布反復(fù)擦拭出料口，自然光下目

16、視觀察白綢布。表11 擦拭法目檢設(shè)備清潔狀況記錄產(chǎn)品批號標(biāo)準(zhǔn)檢查結(jié)果檢查人員結(jié)論設(shè)備應(yīng)無殘留痕跡白綢布無不潔痕跡驗證可以繼續(xù)驗證必須停止設(shè)備應(yīng)無殘留痕跡白綢布無不潔痕跡驗證可以繼續(xù)驗證必須停止設(shè)備應(yīng)無殘留痕跡白綢布無不潔痕跡驗證可以繼續(xù)驗證必須停止分析： 分析人： 分析日期：審核： 審核人： 審核日期：10.3 擦拭法取樣進(jìn)行活性成分殘留檢測：擦拭按照9.2所述檢測方法對殘留量進(jìn)行檢測，檢測結(jié)果記錄在表13中。表12 活性成分殘留量檢測記錄表批號項目取樣點檢測標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果檢測人殘留量1號取樣點1.28g/ml2號取樣點 1.28g/ml殘留量1號取樣點 1.28 g/ml2號取樣點 1.28g/m

17、l殘留量1號取樣點 1.28 g/ml2號取樣點1.28 g/ml分析： 分析人： 分析日期：審核： 審核人： 審核日期：10.4 擦拭法取樣進(jìn)行微生物限度檢查：按9.3對微生物限度進(jìn)行檢測，檢測結(jié)果記錄在下表。表13 微生物限度檢測記錄表批號項目取樣點檢測標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果檢測人微生物限度1號取樣點細(xì)菌總數(shù)50cfu/25cm2霉菌及酵母菌數(shù)50cfu/25cm22號取樣點細(xì)菌總數(shù)50cfu/25cm2霉菌及酵母菌數(shù)50cfu/25cm2微生物限度1號取樣點細(xì)菌總數(shù)50cfu/25cm2霉菌及酵母菌數(shù)50cfu/25cm22號取樣點細(xì)菌總數(shù)50cfu/25cm2霉菌及酵母菌數(shù)50cfu/25cm2微生

18、物限度1號取樣點細(xì)菌總數(shù)50cfu/25cm2霉菌及酵母菌數(shù)50cfu/25cm22號取樣點細(xì)菌總數(shù)50cfu/25cm2霉菌及酵母菌數(shù)50cfu/25cm2分析： 分析人： 分析日期：審核： 審核人： 審核日期：10.5 清潔有效期的驗證（僅對最后一批生產(chǎn)后的清潔效期進(jìn)行驗證） 每次清潔干燥后，蓋上蓋板，在車間進(jìn)行存放，QA分別于放置5天、10天、12天進(jìn)行擦拭法取樣，按9.3進(jìn)行檢測。表14 清潔有效期清潔狀況記錄產(chǎn)品批號取樣點標(biāo) 準(zhǔn)放置5天放置10天放置12天檢查人1號取樣點細(xì)菌總數(shù)50cfu/25cm2霉菌及酵母菌數(shù)50cfu/25cm22號取樣點細(xì)菌總數(shù)50cfu/25cm2霉菌及酵母菌數(shù)50cfu/25cm2分析： 分析人： 分析日期：審核： 審核人： 審核日期：11 偏差處理驗證過程中如果出現(xiàn)偏差，應(yīng)立即通知驗證小組并對偏差進(jìn)行詳細(xì)記錄（及時填寫驗證偏差處理單），分析偏差產(chǎn)生的根本原因、進(jìn)行影響分析并提出解決方法(采用風(fēng)險評估的方式進(jìn)行)。所有