第三章 烴化反應(yīng)之一

1、第三章第三章 烴化反應(yīng)烴化反應(yīng)藥學(xué)院藥學(xué)院 鞏鞏 凱凱e-mail: tel: 851977692014.03.15藥物合成反應(yīng)藥物合成反應(yīng)本章主要內(nèi)容本章主要內(nèi)容v3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v3.2 o-原子上的烴基化原子上的烴基化v3.3 c-原子上的烴基化原子上的烴基化3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v3.1.1 氨及脂肪胺的氨及脂肪胺的n-烴基化烴基化v3.1.1.1 鹵代烴法鹵代烴法v（1）反應(yīng)通式）反應(yīng)通式+nh3rnh2r x+rnh2rrnhr x+ r2nhr2rnr x+ r3nr3rn xr xhx+hx+hx3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化

2、v（2）反應(yīng)機(jī)理）反應(yīng)機(jī)理v氨或伯、仲、叔胺中帶有孤對(duì)電子的氮原子具有堿氨或伯、仲、叔胺中帶有孤對(duì)電子的氮原子具有堿性，親核能力較強(qiáng)，向鹵代烴（性，親核能力較強(qiáng)，向鹵代烴（rx）中顯正電性的）中顯正電性的烷基烷基r親核進(jìn)攻（親核進(jìn)攻（sn2），得到高一級(jí)的胺鹽或季銨），得到高一級(jí)的胺鹽或季銨鹽鹽+rnh2rrnh2 xr x.3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v（3）影響因素）影響因素v 鹵代烴的結(jié)構(gòu)鹵代烴的結(jié)構(gòu)v 鹵素鹵素 ibrclfv 溶劑溶劑3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v（4）應(yīng)用特點(diǎn)）應(yīng)用特點(diǎn)v 伯胺的制備伯胺的制備v （a）大量的氨與鹵代烴反應(yīng)）大量的氨與鹵代烴反

3、應(yīng)3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v （b）gabriel（加布里埃爾）合成（加布里埃爾）合成nhookoh,etohn koor-x,dmfnoornh2nh2hcl,h2onhnhoo+rnh2coohcoohrnh2ooo300 cnh33.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v（c）dlpine反應(yīng)（得勒賓那胺合成）反應(yīng)（得勒賓那胺合成）nnnnrxnnnn rxhcl,etohrnh23.23.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v 仲胺的合成仲胺的合成v使用大量伯胺使用大量伯胺v雜環(huán)鹵代烴或仲鹵代烴與氨或伯胺反應(yīng)，或伯胺雜環(huán)鹵代烴或仲鹵代烴與氨或伯胺反應(yīng)，或伯胺的體積較大，

4、由于位阻的影響，主要得到仲胺的體積較大，由于位阻的影響，主要得到仲胺v鹵代烴，帶有吸電子基團(tuán)鹵代烴，帶有吸電子基團(tuán)hohohohococh2nhch3coch2clch3nh23.473%h2o+3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v環(huán)氧乙烷與仲胺反應(yīng)環(huán)氧乙烷與仲胺反應(yīng)v-羥基取代的羥基取代的n-烴化產(chǎn)物烴化產(chǎn)物hnbocphohnbocphohhnch3ch3h3cch3nh2i-proh84c,6h, 99%+3.6抗心絞痛藥物阿折地平（抗心絞痛藥物阿折地平（azelnidipine）的中間體）的中間體3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v 叔胺的制備叔胺的制備v仲胺與鹵代烴作用或

5、伯胺與過量的鹵代烴作用可仲胺與鹵代烴作用或伯胺與過量的鹵代烴作用可得叔胺得叔胺v抗精神病藥氟哌啶醇（抗精神病藥氟哌啶醇（halopeirdol，3.5）v仲胺轉(zhuǎn)變?yōu)殇圎}，增強(qiáng)氮原子的親核性仲胺轉(zhuǎn)變?yōu)殇圎}，增強(qiáng)氮原子的親核性fclhnohclo+fnohclo3.5nahco3,toluene71.4%nnnhnh2nnnnnh2nch3ch3ibuli,dmso71%+3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v3.1.1.2 還原烴化法還原烴化法v（1）反應(yīng)通式）反應(yīng)通式ror+rnh2hrrhnrr. r, r = h or alkyl還原劑有催化氫化、還原劑有催化氫化、nabh4、甲酸及其

6、衍生物等、甲酸及其衍生物等leuckart-wallach（劉卡特）反應(yīng)（劉卡特）反應(yīng)eschweiler-clarke（克拉克甲基化）反應(yīng)（克拉克甲基化）反應(yīng)3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v（2）反應(yīng)機(jī)理）反應(yīng)機(jī)理rhc nh+ rch2nhrrchnrch2rnh2(rch2)2nr+nh3+rch2nhrrchnrch2roh(rch2)2nr+h2orchohhnh3rchorchnh2oh-h2orhc nhrch2nh2+h3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v（3）反應(yīng)特點(diǎn)）反應(yīng)特點(diǎn)v 還原烴化法還原烴化法 制備伯胺、仲胺、叔胺制備伯胺、仲胺、叔胺v 低級(jí)脂肪醛與氨

7、在低級(jí)脂肪醛與氨在raney鎳催化下還原烴化，產(chǎn)物為混鎳催化下還原烴化，產(chǎn)物為混合物。合物。v五個(gè)碳以上的脂肪醛與過量氨還原烴化主要得伯胺，收五個(gè)碳以上的脂肪醛與過量氨還原烴化主要得伯胺，收率在率在60%以上。以上。v脂肪酮類與氨進(jìn)行催化氫化還原的收率高低與酮的立體脂肪酮類與氨進(jìn)行催化氫化還原的收率高低與酮的立體位阻有關(guān)，芳基烷基酮及二芳基酮收率較低位阻有關(guān)，芳基烷基酮及二芳基酮收率較低c omen-prnh3+h2, raney nichnh2men-prc oi-pri-prnh3+h2, raney nichnh2i-pri-pr90%48%3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v芐胺

8、堿性較強(qiáng)，易與脂肪或芳香醛酮發(fā)生還原烴芐胺堿性較強(qiáng)，易與脂肪或芳香醛酮發(fā)生還原烴化反應(yīng)，以較高收率制得仲胺化反應(yīng)，以較高收率制得仲胺v抗哮喘藥福莫特羅（抗哮喘藥福莫特羅（arformoterol）中間體（）中間體（3.7）的合成）的合成h3cophch2nh2pt, c, h299%h3conh+3.7o3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v leuckart-wallach （劉卡特）反應(yīng)（劉卡特）反應(yīng)v在過量的甲酸、甲酸胺或甲酰胺等存在下，羰基在過量的甲酸、甲酸胺或甲酰胺等存在下，羰基化合物與氨或胺的還原烴化反應(yīng)化合物與氨或胺的還原烴化反應(yīng)ch3ohcoonh4+ch3nh270c,

9、7h, 96.5%ch3oh3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v eschweiler-clarke（克拉克甲基化）反應(yīng)（克拉克甲基化）反應(yīng)v在過量甲酸的作用下，甲醛與伯胺或仲胺反應(yīng)，在過量甲酸的作用下，甲醛與伯胺或仲胺反應(yīng)，生成甲基化胺的反應(yīng)生成甲基化胺的反應(yīng)v胃炎治療藥曲美布?。ㄎ秆字委熕幥啦纪。╰rimebutine）的中間體）的中間體（3.11）的二甲氨基）的二甲氨基(hcho)n,hcoohrefulx,2h, 75%3.11nh2c2h5c2h5n(ch3)2c2h5c2h53.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v3.1.1.3 其他烴化法其他烴化法vn-芐基三氟甲磺酰胺

10、（芐基三氟甲磺酰胺（3.12）(cf3so2)2o+phch2nh2et3n,ch2cl2-78cphch2nhso2cf33.12n-c7h15br,naohphch2nso2cf3c7h15-n1) nah, dmf,100, 3h2) 10% hcl, thf, 80%n-c7h15nh23.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v伯胺與苯磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ确磻?yīng)，生成相應(yīng)伯胺與苯磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ确磻?yīng)，生成相應(yīng)的磺酰胺，在堿性條件下進(jìn)一步與鹵代烴反應(yīng)，的磺酰胺，在堿性條件下進(jìn)一步與鹵代烴反應(yīng)，再經(jīng)過酸性或堿性水解，即可得到仲胺，該反應(yīng)再經(jīng)過酸性或堿性水解，即可得到仲胺，該反應(yīng)稱為稱為h

11、insberg（興斯堡興斯堡 ）反應(yīng)）反應(yīng)nh2cf2bunhtscf2bunbufts0c,15h0,30min, 80%tscl, pyridinenah,dmfnhbufh2o3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v三氟乙酰胺的酸性大于乙酰胺，有時(shí)可在溫和的三氟乙酰胺的酸性大于乙酰胺，有時(shí)可在溫和的反應(yīng)條件下以高產(chǎn)率進(jìn)行反應(yīng)條件下以高產(chǎn)率進(jìn)行n-烴基化烴基化v三氟乙酰胺與鹵代烷或環(huán)氧乙烷等作用，進(jìn)一步三氟乙酰胺與鹵代烷或環(huán)氧乙烷等作用，進(jìn)一步水解可得伯胺水解可得伯胺ch3bretooc k2co3, et3bnncl,mecn, 72%nhof3cch3cooet+h2nch3cooe

12、tkoh,ch3ohr.t,2h, 99%67,2hf3cnh2o3.133.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v利用亞磷酸二酯與伯胺反應(yīng)，對(duì)氮封鎖令其只剩利用亞磷酸二酯與伯胺反應(yīng)，對(duì)氮封鎖令其只剩一個(gè)氫，再與鹵代烴烴化、水解，可得仲胺一個(gè)氫，再與鹵代烴烴化、水解，可得仲胺rnh2(eto)2poh,ccl4rnhpo(oet)2rx,naohrnpo(oet)2rhclrrnh3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v由醇制得鏻鎓鹽（由醇制得鏻鎓鹽（3.14），該鏻鎓鹽與伯胺反應(yīng)），該鏻鎓鹽與伯胺反應(yīng)可制得仲胺；若與仲胺作用，可得到較純的叔胺可制得仲胺；若與仲胺作用，可得到較純的叔胺rrn

13、hrop ph3+dmf or benzene3.14ph3p o+rnrrr = h or alkyl3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v3.1.2 芳胺的芳胺的n-烴基化烴基化v3.1.2.1 鹵代烴法鹵代烴法v（1）反應(yīng)通式）反應(yīng)通式arnh2rlarn h2rlrlarn hr2lrl可以是鹵代烴，硫酸烷基酯、芳基磺酸烷基酯、可以是鹵代烴，硫酸烷基酯、芳基磺酸烷基酯、原甲酸酯、脂肪伯醇或烯烴等原甲酸酯、脂肪伯醇或烯烴等3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v（2）反應(yīng)機(jī)理）反應(yīng)機(jī)理 v芳胺的氮原子的親核性較弱，發(fā)生烴化反應(yīng)需要芳胺的氮原子的親核性較弱，發(fā)生烴化反應(yīng)需要較強(qiáng)的反應(yīng)

14、條件。較強(qiáng)的反應(yīng)條件。v除了以鹵代烴為烴化劑外，還有原甲酸乙酯法、除了以鹵代烴為烴化劑外，還有原甲酸乙酯法、堿金屬催化烴化法、脂肪伯醇烴化法及還原烴化堿金屬催化烴化法、脂肪伯醇烴化法及還原烴化法等。法等。arnh2arnhrrl+lrarn hr2l3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v（3）應(yīng)用特點(diǎn)）應(yīng)用特點(diǎn)v 制備仲胺制備仲胺 v鹵代烴與芳伯胺反應(yīng)，生成仲胺，若進(jìn)一步反應(yīng)鹵代烴與芳伯胺反應(yīng)，生成仲胺，若進(jìn)一步反應(yīng)可得叔胺可得叔胺v抗腫瘤藥吉非替尼（抗腫瘤藥吉非替尼（gifitinib）的中間體（）的中間體（3.15）的制備）的制備nnacoh3coclfclh2nnnacoh3cohn

15、fclipa95c, 56%+3.153.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v 制備叔胺制備叔胺 v鹵代烴與仲胺反應(yīng)可制得叔胺。鹵代烴與仲胺反應(yīng)可制得叔胺。v帶有吸電子基團(tuán)的苯胺類化合物或二芳基胺是弱帶有吸電子基團(tuán)的苯胺類化合物或二芳基胺是弱親核試劑，一般需要經(jīng)強(qiáng)堿脫質(zhì)子后才能與鹵代親核試劑，一般需要經(jīng)強(qiáng)堿脫質(zhì)子后才能與鹵代烴順利反應(yīng)烴順利反應(yīng)no2o2nhnch3inah,dmf20c,2h, 81%no2o2nn+3.163.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v3.1.2.2 ullmann（烏爾曼（烏爾曼 ）反應(yīng)）反應(yīng)v（1）反應(yīng)通式）反應(yīng)通式v在銅或銅（在銅或銅（i）鹽（一般為碘化

16、亞銅）的催化下，）鹽（一般為碘化亞銅）的催化下，芳伯胺與活性更弱的鹵代芳烴的偶聯(lián)反應(yīng)芳伯胺與活性更弱的鹵代芳烴的偶聯(lián)反應(yīng)+yxryrrrcu or cu(i)base. solvent,100300r、r為為h、cn、no2、co2r、br、cl；x為為i、br、cl；y為為nh2、nhr、nhcor等等3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v2）應(yīng)用特點(diǎn)）應(yīng)用特點(diǎn)v用于芳香仲胺及叔胺的制備用于芳香仲胺及叔胺的制備v如抗精神病藥氯丙嗪（如抗精神病藥氯丙嗪（chlorpromazine）中間）中間體（體（3.17）的合成）的合成coohclclnh2nhcoohcl3.17+cu3.1 n-原

17、子上的烴基化原子上的烴基化v3.1.2.3 其它烴化法其它烴化法v芳伯胺可于酸性條件下，用原甲酸三乙酯烴化，芳伯胺可于酸性條件下，用原甲酸三乙酯烴化，再經(jīng)水解得再經(jīng)水解得n-乙基芳胺乙基芳胺nh2cl120c, 80%86%ncletcho65%70%nhetcl3.18h2och(oet)3+h2so43.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v苯胺與脂肪醇可發(fā)生苯胺與脂肪醇可發(fā)生n-烴基化反應(yīng)，為芳胺氮原烴基化反應(yīng)，為芳胺氮原子對(duì)質(zhì)子化醇的親核取代反應(yīng)子對(duì)質(zhì)子化醇的親核取代反應(yīng)v苯胺硫酸鹽與甲醇需要在高溫高壓下加熱，或者在酸或苯胺硫酸鹽與甲醇需要在高溫高壓下加熱，或者在酸或raney鎳催化條

18、件下反應(yīng)制備鎳催化條件下反應(yīng)制備n, n-二甲基苯胺，可加入二甲基苯胺，可加入銅粉或氯化鈣作催化劑銅粉或氯化鈣作催化劑nh2h2,sio2,al2o3280c,pressure,3h, 98%nme2meoh+3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v苯胺也可與活性較強(qiáng)的芐醇反應(yīng)制備仲胺，收率苯胺也可與活性較強(qiáng)的芐醇反應(yīng)制備仲胺，收率較好較好v可用還原烴化法制備芳胺，收率一般較好可用還原烴化法制備芳胺，收率一般較好ohh3cooch3coohh2nhnh3cooch3cooh20,24h,92%acoh,h2so4+3.19nh2nnhch2ch3ch3chochmeh2/raney ni88

19、%3.203.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v3.1.3 雜環(huán)胺的雜環(huán)胺的n-烴基化烴基化v雜環(huán)胺的氮原子堿性較弱，一般需要較強(qiáng)的反應(yīng)雜環(huán)胺的氮原子堿性較弱，一般需要較強(qiáng)的反應(yīng)條件條件v抗組胺藥曲吡那敏抗組胺藥曲吡那敏(tripelennamine，3.21)3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v還原烴化法亦可用來對(duì)雜環(huán)胺進(jìn)行還原烴化法亦可用來對(duì)雜環(huán)胺進(jìn)行n-烴基化反應(yīng)烴基化反應(yīng)v氨基比林氨基比林(aminopyrinum , 3.22)的制備的制備nnch3ophch3h2n6085c,98%h2, ninnch3ophch3me2n3.22hcho+3.1 n-原子上的烴基化原子

20、上的烴基化v在金屬氫化物存在下，羧酸或羧酸酯也可用于還在金屬氫化物存在下，羧酸或羧酸酯也可用于還原烴化原烴化v例如異喹啉衍生物（例如異喹啉衍生物（3.23）的制備，其反應(yīng)過程）的制備，其反應(yīng)過程可能是硼氫化鈉還原具有堿性雜環(huán)的可能是硼氫化鈉還原具有堿性雜環(huán)的n-羧酸鹽羧酸鹽n20c, 12h, then 50, 1h, 79%n c3h73.23nabh4c2h5co2h+3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v如果含氮雜環(huán)上有幾個(gè)氮原子，用硫酸二甲酯烴如果含氮雜環(huán)上有幾個(gè)氮原子，用硫酸二甲酯烴化時(shí)，可優(yōu)先選擇堿性強(qiáng)的氮原子進(jìn)行烴化化時(shí)，可優(yōu)先選擇堿性強(qiáng)的氮原子進(jìn)行烴化hnnhoonhn3.

21、24naoh,ph 910naoh,ph 4835c, 90%nnoonn3.25hnnoonn3.26meme68%me2so4+mememe3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v3.1.4 酰胺及酰亞胺的酰胺及酰亞胺的n-烴化烴化v3.1.4.1 鹵代烴法鹵代烴法v（1）反應(yīng)通式）反應(yīng)通式v強(qiáng)堿作用下；強(qiáng)堿作用下；rxrconhrrconrr+baser = h or alkyl3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v（2）反應(yīng)機(jī)理）反應(yīng)機(jī)理v在堿存在下，酰胺脫去質(zhì)子形成的酰胺負(fù)離子是在堿存在下，酰胺脫去質(zhì)子形成的酰胺負(fù)離子是強(qiáng)的親核試劑，可與鹵代烴反應(yīng)強(qiáng)的親核試劑，可與鹵代烴反應(yīng)r

22、conhrnahrxrconrnarconrr3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v（3）影響因素）影響因素v酰胺與鹵代烷一般需要在堿性條件下反應(yīng)，酰胺與鹵代烷一般需要在堿性條件下反應(yīng)，v只有比鹵代烷活性強(qiáng)的烴化劑，如硫酸烷基酯和只有比鹵代烷活性強(qiáng)的烴化劑，如硫酸烷基酯和重氮烷等才能在中性條件下反應(yīng)，且產(chǎn)物多為重氮烷等才能在中性條件下反應(yīng)，且產(chǎn)物多為o-烴化和烴化和n-烴化的混合物烴化的混合物v一般采用一般采用dmf、dmso、丙酮、丙酮、thf等極性非質(zhì)等極性非質(zhì)子性溶劑，加入相轉(zhuǎn)移催化劑可提高反應(yīng)收率子性溶劑，加入相轉(zhuǎn)移催化劑可提高反應(yīng)收率3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v（4

23、）應(yīng)用特點(diǎn)）應(yīng)用特點(diǎn)v 酰胺的酰胺的n-烴基化烴基化v鏈狀酰胺氮上通常只發(fā)生甲基化、芐基化或烯丙基化鏈狀酰胺氮上通常只發(fā)生甲基化、芐基化或烯丙基化v內(nèi)酰胺或構(gòu)型固定的環(huán)狀酰胺發(fā)生內(nèi)酰胺或構(gòu)型固定的環(huán)狀酰胺發(fā)生n-烴基化反應(yīng)相對(duì)容烴基化反應(yīng)相對(duì)容易易v鎮(zhèn)靜催眠藥氯噻西泮（鎮(zhèn)靜催眠藥氯噻西泮（clotiazepam）中間體（）中間體（3.29）snhnc2h5och3ona,ch3ohch3ir.t,2h, 70%snnc2h5o+h3c3.29clcl3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v除強(qiáng)堿外，膦葉立德試劑，如除強(qiáng)堿外，膦葉立德試劑，如p-三三(二甲氨基二甲氨基)-c-二甲基膦葉立德（二

24、甲基膦葉立德（3.30）等也可用于內(nèi)酰胺的）等也可用于內(nèi)酰胺的n-烴基化反應(yīng)烴基化反應(yīng)hno -78c, 70%br+nop cmeme2nme2nme2nme3.30,thf3.313.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v在金屬催化劑在金屬催化劑cp*ircl22（二氯（二氯(五甲基環(huán)戊二烯五甲基環(huán)戊二烯基基)合銥合銥(iii)二聚體）作用下，伯醇可以作為有效二聚體）作用下，伯醇可以作為有效的烴化劑，進(jìn)行酰胺的烴化劑，進(jìn)行酰胺n-烴基化反應(yīng)烴基化反應(yīng)v一般在無溶劑、堿性條件下進(jìn)行，收率較高一般在無溶劑、堿性條件下進(jìn)行，收率較高nh2o+ohcp*ircl22 ,naoacnhoh3cch3

25、130, 17h, 91%3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v 酰亞胺的酰亞胺的n-烴基化烴基化 酰亞胺較酰胺易于發(fā)生酰亞胺較酰胺易于發(fā)生n-烴基化反應(yīng)烴基化反應(yīng)nhoobrk2co3, dmso+nooch2c20,3d, 94%ch3.323.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v醇作為烴化劑，可與環(huán)狀酰亞胺經(jīng)醇作為烴化劑，可與環(huán)狀酰亞胺經(jīng)mitsunobu（光延反應(yīng)光延反應(yīng)）反應(yīng)實(shí)現(xiàn)）反應(yīng)實(shí)現(xiàn)n-烴化烴化nhoohonoo pph3, dead,thf+20,15min, 53%3.333.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化vdmf和草酰氯反應(yīng)得到和草酰氯反應(yīng)得到vilsmeie

26、r（維爾斯邁爾（維爾斯邁爾）試劑（）試劑（3.34），經(jīng)），經(jīng)vilsmeier試劑活化后的仲試劑活化后的仲醇（醇（3.35）也是有效的烴化劑，可對(duì)環(huán)狀酰亞胺）也是有效的烴化劑，可對(duì)環(huán)狀酰亞胺的氮原子進(jìn)行烴基化，得到構(gòu)型翻轉(zhuǎn)產(chǎn)物的氮原子進(jìn)行烴基化，得到構(gòu)型翻轉(zhuǎn)產(chǎn)物phch3ohclnhclmecn, 0cphch3onclnkoo60, 73%nooch3ph3.343.353.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v3.1.4.2 還原還原n-烴基化法烴基化法v（1）h2/pd/c/na2so4還原還原v醛（脂肪醛或芳香醛）或酮可與伯酰胺和環(huán)狀酰醛（脂肪醛或芳香醛）或酮可與伯酰胺和環(huán)狀酰胺發(fā)生

27、還原烴化反應(yīng)，生成胺發(fā)生還原烴化反應(yīng)，生成n-烴基化產(chǎn)物烴基化產(chǎn)物nh2ochoh3cnhoh2,pd,c,naso4,ch3cooc2h5100c,48h, 97%+ch33.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v（2）tfa/et3sih還原還原v實(shí)現(xiàn)酰胺的實(shí)現(xiàn)酰胺的n-烴基化，以乙腈或者甲苯做溶劑時(shí)烴基化，以乙腈或者甲苯做溶劑時(shí)收率較高收率較高onh2+ch3chotfa/et3sih,ch3cn18h,22, 95%nhch3o3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v3.1.5 脲、胍、脒與氨基酸酯的脲、胍、脒與氨基酸酯的n-烴基化烴基化v（1）反應(yīng)通式）反應(yīng)通式vn-脂肪脲在堿性溶

28、液、相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，與脂肪脲在堿性溶液、相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，與可提供碳正離子的烴基化試劑（如鹵代烴，對(duì)甲可提供碳正離子的烴基化試劑（如鹵代烴，對(duì)甲苯磺酸酯，甲磺酸酯和硫酸酯）作用可得到苯磺酸酯，甲磺酸酯和硫酸酯）作用可得到n-脂脂肪脲的烴基化產(chǎn)物肪脲的烴基化產(chǎn)物nr1r2nh2orlnr1r2nhor+oh-3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v（2）反應(yīng)機(jī)理）反應(yīng)機(jī)理vn-脂肪脲的烴基化反應(yīng)機(jī)理為脂肪脲的烴基化反應(yīng)機(jī)理為sn2反應(yīng)歷程反應(yīng)歷程nr1r2nh2onr1r2nhor+rloh-3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v（3）影響因素）影響因素v通常采用非質(zhì)子性極性溶劑（如

29、通常采用非質(zhì)子性極性溶劑（如dmso）反應(yīng)，）反應(yīng)，伯溴代烷是最常見的脲的烴化劑。伯溴代烷是最常見的脲的烴化劑。v無相轉(zhuǎn)移催化劑時(shí)，氯代烷和所有仲鹵代烷幾乎無相轉(zhuǎn)移催化劑時(shí)，氯代烷和所有仲鹵代烷幾乎不反應(yīng)，相轉(zhuǎn)移催化劑的加入能顯著提高反應(yīng)產(chǎn)不反應(yīng)，相轉(zhuǎn)移催化劑的加入能顯著提高反應(yīng)產(chǎn)率，這時(shí)通常選擇甲苯作為溶劑。率，這時(shí)通常選擇甲苯作為溶劑。v另外，叔鹵代烷在酸催化下也能發(fā)生脲的另外，叔鹵代烷在酸催化下也能發(fā)生脲的n-烴基烴基化反應(yīng)化反應(yīng)3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v（4）應(yīng)用特點(diǎn)）應(yīng)用特點(diǎn)v脲類衍生物可在堿性溶液、相轉(zhuǎn)移催化下在脲類衍生物可在堿性溶液、相轉(zhuǎn)移催化下在n上上引入烷基或

30、芳基引入烷基或芳基h2nnho+c4h9brc4h9nhnhoc4h9c4h9naoh,bu4nh4cl,toluenereflux, 2h, 82%3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v3.1.5.2 胍的胍的n-烴基化烴基化v在某些條件下，胍也能發(fā)生在某些條件下，胍也能發(fā)生n-烴基化反應(yīng)。反應(yīng)烴基化反應(yīng)。反應(yīng)條件的控制對(duì)反應(yīng)的選擇性至關(guān)重要，胍與簡單條件的控制對(duì)反應(yīng)的選擇性至關(guān)重要，胍與簡單的鹵代烴反應(yīng)易產(chǎn)生單取代和多取代的混合產(chǎn)物的鹵代烴反應(yīng)易產(chǎn)生單取代和多取代的混合產(chǎn)物，但與空間位阻較大的對(duì)甲基苯磺酸酯反應(yīng)時(shí)，但與空間位阻較大的對(duì)甲基苯磺酸酯反應(yīng)時(shí)，會(huì)得到收率較好的單取代會(huì)得到收率

31、較好的單取代n-烴基化產(chǎn)物烴基化產(chǎn)物ooch2otsoocnh2nhh2nnahhnnh2nh+3.373.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v如果某一底物的反應(yīng)活性低，可通過加入強(qiáng)堿提如果某一底物的反應(yīng)活性低，可通過加入強(qiáng)堿提高氮原子的親核性，從而實(shí)現(xiàn)胍的高氮原子的親核性，從而實(shí)現(xiàn)胍的n-烴基化烴基化nnnhnnnbf4nah, thf, nabf4, h2o20,10h, 65%br(ch2)3br+3.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v3.1.5.3 氨基甲酸酯的氨基甲酸酯的n-烴基化烴基化v氨基甲酸酯的氨基甲酸酯的n-烴基化很難發(fā)生，它在強(qiáng)堿（烴基化很難發(fā)生，它在強(qiáng)堿（naoet

32、、nah等）作用下，可脫去質(zhì)子形成氨基等）作用下，可脫去質(zhì)子形成氨基甲酸酯負(fù)離子。該負(fù)離子作為弱親核試劑，可與甲酸酯負(fù)離子。該負(fù)離子作為弱親核試劑，可與醛類化合物反應(yīng)，引入甲基、烯丙基、芐基，或醛類化合物反應(yīng)，引入甲基、烯丙基、芐基，或是自身環(huán)合，得到單取代的是自身環(huán)合，得到單取代的n-烴基化產(chǎn)物烴基化產(chǎn)物ooh2n+chotfa, et3sih, mecn22c,18h, 90%oonh3.393.1 n-原子上的烴基化原子上的烴基化v3.1.5.4 脒的脒的n-烴基化烴基化v脒極易發(fā)生異構(gòu)化，因此，當(dāng)脒的脒極易發(fā)生異構(gòu)化，因此，當(dāng)脒的n原子上有取原子上有取代基時(shí)，一般得到不同代基時(shí)，一般得

33、到不同n原子上烴基取代的混合原子上烴基取代的混合物，合成意義不大。只有當(dāng)脒的氮原子上沒有取物，合成意義不大。只有當(dāng)脒的氮原子上沒有取代基時(shí)，才會(huì)得到單取代產(chǎn)物代基時(shí)，才會(huì)得到單取代產(chǎn)物h3cnhnh2+ich390c,24h, 84%h3cnhnhch3cui,csco3,ch3cn3.403.2 o-原子上的烴基化原子上的烴基化v3.2.1 醇的醇的o-烴基化烴基化v醇的氧原子進(jìn)行烴化反應(yīng)可制得醚，簡單醚通常醇的氧原子進(jìn)行烴化反應(yīng)可制得醚，簡單醚通常采用醇脫水的方法制備。本節(jié)著重討論通過醇與采用醇脫水的方法制備。本節(jié)著重討論通過醇與烴化劑反應(yīng)制備混合醚的方法烴化劑反應(yīng)制備混合醚的方法v3.2

34、.1.1 鹵代烴化鹵代烴化v（1）反應(yīng)通式）反應(yīng)通式 vwilliamson（威廉森）合成（威廉森）合成rxr or+hx+rohb3.2 o-原子上的烴基化原子上的烴基化v（2）反應(yīng)機(jī)理）反應(yīng)機(jī)理 v醇醇o(jì)-烴基化反應(yīng)為親核取代反應(yīng)，可以是單分子烴基化反應(yīng)為親核取代反應(yīng)，可以是單分子的，也可以是雙分子的，主要取決于鹵代烴的結(jié)的，也可以是雙分子的，主要取決于鹵代烴的結(jié)構(gòu)構(gòu)v伯鹵代烴通常是雙分子親核取代伯鹵代烴通常是雙分子親核取代rch2xcrrohhxroch2r + xrororohbbh+3.2 o-原子上的烴基化原子上的烴基化v隨著與鹵素相連的碳原子上取代基的增加，逐漸隨著與鹵素相連的碳

35、原子上取代基的增加，逐漸按按sn1機(jī)理反應(yīng)。在中性或弱堿性條件下，也可機(jī)理反應(yīng)。在中性或弱堿性條件下，也可進(jìn)行單分子的進(jìn)行單分子的sn1親核取代反應(yīng)親核取代反應(yīng)r+rohfastr o rhfastr o r + hr xslowr+ x反應(yīng)速度（反應(yīng)速度（）僅與）僅與rx的摩爾濃度有關(guān)，即的摩爾濃度有關(guān)，即= k rx 3.2 o-原子上的烴基化原子上的烴基化v（3）影響因素）影響因素v 醇的結(jié)構(gòu)醇的結(jié)構(gòu)v加入強(qiáng)堿；仲醇的活性大于伯醇，且從加入強(qiáng)堿；仲醇的活性大于伯醇，且從sn1機(jī)理機(jī)理過渡為過渡為sn2機(jī)理機(jī)理v 鹵代烴的結(jié)構(gòu)鹵代烴的結(jié)構(gòu)v鹵素的活性順序是鹵素的活性順序是i br clv

36、反應(yīng)溶劑反應(yīng)溶劑v在極性非質(zhì)子性溶劑中，醇鹽的親核性得到加強(qiáng)在極性非質(zhì)子性溶劑中，醇鹽的親核性得到加強(qiáng)，對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生有利影響，對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生有利影響3.2 o-原子上的烴基化原子上的烴基化v（4）應(yīng)用特點(diǎn)）應(yīng)用特點(diǎn)v 醚的制備醚的制備 醇羥基氫原子的活性不同，進(jìn)行烴醇羥基氫原子的活性不同，進(jìn)行烴化反應(yīng)時(shí)所需的條件也不同化反應(yīng)時(shí)所需的條件也不同+naoh,phme2phme2heatheat3.42phphonch3ch3phbrphphohphnch3ch3naonch3ch3clhcl抗組胺藥苯海拉明（抗組胺藥苯海拉明（diphenhydramine, 3.42）合成）合成3.2 o-原子上的烴基

37、化原子上的烴基化v 改進(jìn)的改進(jìn)的williamson合成合成 v用醇鉈與鹵代烴在乙腈中反應(yīng)，可得到醇的用醇鉈與鹵代烴在乙腈中反應(yīng)，可得到醇的o-烴烴化產(chǎn)物，且收率較好化產(chǎn)物，且收率較好cchohcooetcooethohetotlcchotlcooetcooettlohch3i,ch3cn60c,20h, 90%cchomecooetcooetmeoh3.433.2 o-原子上的烴基化原子上的烴基化v 二叔丁基醚的制備二叔丁基醚的制備 v二叔丁醚一般不能用通常的二叔丁醚一般不能用通常的williamson反應(yīng)制備反應(yīng)制備。因?yàn)槭宥〈尖浭菑?qiáng)堿，位阻大，不能對(duì)鹵代叔。因?yàn)槭宥〈尖浭菑?qiáng)堿，位阻大，不

38、能對(duì)鹵代叔丁烷發(fā)生丁烷發(fā)生sn2進(jìn)攻，且易發(fā)生進(jìn)攻，且易發(fā)生e2消除反應(yīng)；若采消除反應(yīng)；若采用酸催化條件，生成的二叔丁醚極易被酸催化裂用酸催化條件，生成的二叔丁醚極易被酸催化裂解，給其制備帶來限制解，給其制備帶來限制t-buclsbf5/so2clf-70ct-bu t-buoh,i-pr2net-800, 100%t-buobu-t3.2 o-原子上的烴基化原子上的烴基化v 環(huán)醚的制備環(huán)醚的制備 v鹵代醇在堿性條件下進(jìn)行分子內(nèi)的鹵代醇在堿性條件下進(jìn)行分子內(nèi)的williamson反反應(yīng)，可制備環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷及高環(huán)醚類化合應(yīng)，可制備環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷及高環(huán)醚類化合物物ohclnh2nhboc

39、boc2o,tea,thf5o3.44抗艾滋病藥福沙那韋鈣（抗艾滋病藥福沙那韋鈣（fosamprenavir）環(huán)醚）環(huán)醚中間體（中間體（3.44）3.2 o-原子上的烴基化原子上的烴基化v3.2.1.2 環(huán)氧乙烷法環(huán)氧乙烷法 v（1）反應(yīng)通式）反應(yīng)通式v環(huán)氧乙烷可以作為烴化劑與醇反應(yīng)，在氧原子上環(huán)氧乙烷可以作為烴化劑與醇反應(yīng)，在氧原子上引入羥乙基，亦稱為引入羥乙基，亦稱為羥乙基化反應(yīng)羥乙基化反應(yīng)rhc ch2orohrhc ch2orohorh or ohrhc ch2ohor3.2 o-原子上的烴基化原子上的烴基化v2）反應(yīng)機(jī)理）反應(yīng)機(jī)理v環(huán)氧乙烷衍生物一般在酸或堿催化下發(fā)生開環(huán)，環(huán)氧乙烷衍

40、生物一般在酸或堿催化下發(fā)生開環(huán)，反應(yīng)條件溫和，速度快反應(yīng)條件溫和，速度快v堿催化下親核試劑親核能力強(qiáng)，進(jìn)行的是雙分子堿催化下親核試劑親核能力強(qiáng)，進(jìn)行的是雙分子親核取代反應(yīng)親核取代反應(yīng)rhc ch2ororhc choorrhc ch2ororohrhc ch2oroh+ro3.2 o-原子上的烴基化原子上的烴基化v酸催化的作用是使環(huán)氧化合物的氧原子質(zhì)子化，酸催化的作用是使環(huán)氧化合物的氧原子質(zhì)子化，c-o鍵將優(yōu)先從比較能容納正電荷（即取代較多鍵將優(yōu)先從比較能容納正電荷（即取代較多的環(huán)碳原子）的一邊斷裂，生成伯醇產(chǎn)物為主的環(huán)碳原子）的一邊斷裂，生成伯醇產(chǎn)物為主h3chc ch2ohh3cchch2

41、oh3cchch2ohh+hor.h3chcch2ohorh+h3chc ch2ohrohh3chcch2ohor+-h3.2 o-原子上的烴基化原子上的烴基化v（3）應(yīng)用特點(diǎn)）應(yīng)用特點(diǎn)v 烷氧基醇的制備烷氧基醇的制備meohh2so4heat,5hch3onaheat,6hoph3.45(90%)(10%)phoch3ohphohoch3(25%)3.46(75%)phoch3ohphohoch33.2 o-原子上的烴基化原子上的烴基化v 聚醚的制備聚醚的制備 v用環(huán)氧乙烷進(jìn)行氧原子上的羥乙基化反應(yīng)時(shí)，由用環(huán)氧乙烷進(jìn)行氧原子上的羥乙基化反應(yīng)時(shí)，由于生成的產(chǎn)物仍含有羥基，如果環(huán)氧乙烷過量，于生

42、成的產(chǎn)物仍含有羥基，如果環(huán)氧乙烷過量，則形成聚醚。因此，在合成烷氧基乙醇時(shí)，必須則形成聚醚。因此，在合成烷氧基乙醇時(shí)，必須使用過量的醇，以免聚醚的生成使用過量的醇，以免聚醚的生成3.2 o-原子上的烴基化原子上的烴基化v3.2.1.3 其他烴化法其他烴化法v烯烴對(duì)醇進(jìn)行烯烴對(duì)醇進(jìn)行o-烴基化反應(yīng)生成醚，可看做是非烴基化反應(yīng)生成醚，可看做是非經(jīng)典的經(jīng)典的micheal加成反應(yīng)，當(dāng)烯烴雙鍵加成反應(yīng)，當(dāng)烯烴雙鍵位有羰基位有羰基、氰基、酯基等吸電基存在時(shí)反應(yīng)易發(fā)生、氰基、酯基等吸電基存在時(shí)反應(yīng)易發(fā)生v喹諾酮類衍生物（喹諾酮類衍生物（3.47）對(duì)丙烯腈的加成反應(yīng)）對(duì)丙烯腈的加成反應(yīng)nocoohclhnh

43、ocn+nocoohclhnoncdbu70c,16h, 66%3.473.2 o-原子上的烴基化原子上的烴基化v芳基磺酸酯、三氟甲磺酸酯和氟硼酸三烷基烊鹽芳基磺酸酯、三氟甲磺酸酯和氟硼酸三烷基烊鹽（r3o+bf4-）是強(qiáng)的烴化劑，較不穩(wěn)定，常用于）是強(qiáng)的烴化劑，較不穩(wěn)定，常用于引入分子量較大的烴基，還可用于立體位阻較大引入分子量較大的烴基，還可用于立體位阻較大的醇的的醇的o-烴基化反應(yīng)烴基化反應(yīng)cooch3hootsoo kh,thf67c,14h, 48%oocooch3o+3.483.2 o-原子上的烴基化原子上的烴基化v對(duì)于手性碳原子上氫位于羥基對(duì)于手性碳原子上氫位于羥基 或或 位的旋

44、光性位的旋光性醇來說，如用醇來說，如用williamson法烴化易引起消旋化，法烴化易引起消旋化，而用而用r3o+bf4-則可以避免消旋化的發(fā)生，如化合則可以避免消旋化的發(fā)生，如化合物（物（3.49）的制備）的制備cohhetphet3o bf4 ,i-pr2net,ch2cl2coethetph(r-型)3.49 (r-型)3.2 o-原子上的烴基化原子上的烴基化v3.2.2 酚的酚的o-烴基化烴基化v3.2.2.1 鹵代烴法鹵代烴法v（1）反應(yīng)通式）反應(yīng)通式 v堿存在下很容易得到較高收率的酚醚堿存在下很容易得到較高收率的酚醚v溶劑可為水、醇類、丙酮、溶劑可為水、醇類、丙酮、dmf 、dms

45、o、苯、苯或二甲苯等或二甲苯等+rxohohor+x+h2orr3.2 o-原子上的烴基化原子上的烴基化v（2）反應(yīng)機(jī)理）反應(yīng)機(jī)理 v堿性條件下，酚形成的芳氧負(fù)離子向鹵代烴中顯堿性條件下，酚形成的芳氧負(fù)離子向鹵代烴中顯正電性的正電性的r進(jìn)行親核取代，進(jìn)行親核取代，x作為負(fù)離子離作為負(fù)離子離or+xrx+ohbo- hbrrr3.2 o-原子上的烴基化原子上的烴基化v（3）應(yīng)用特點(diǎn)）應(yīng)用特點(diǎn) v用于制備芳基脂肪醚用于制備芳基脂肪醚v如抗心絞痛藥普萘洛爾（如抗心絞痛藥普萘洛爾（propranolol）的中間）的中間體（體（3.50）的合成）的合成ohkoho3.50ocl+o3.2 o-原子上的烴

46、基化原子上的烴基化v3.2.2.2 硫酸二甲酯法硫酸二甲酯法v（1）反應(yīng)通式）反應(yīng)通式v硫酸二甲酯與水溶性酚的堿金屬鹽作用可制備芳硫酸二甲酯與水溶性酚的堿金屬鹽作用可制備芳基甲基醚基甲基醚+(ch3)2so4ohoch3+ch3so4brr3.2 o-原子上的烴基化原子上的烴基化v（2）反應(yīng)機(jī)理）反應(yīng)機(jī)理v在堿性條件下，酚氧負(fù)離子向顯正電性的甲基親在堿性條件下，酚氧負(fù)離子向顯正電性的甲基親核進(jìn)攻，核進(jìn)攻，ch3so4-作為負(fù)離子離去，酚氧負(fù)離子作為負(fù)離子離去，酚氧負(fù)離子與甲基正離子結(jié)合形成芳基甲基醚與甲基正離子結(jié)合形成芳基甲基醚+oroch3+ch3so4sooooh3ch3cr3.2 o-原

47、子上的烴基化原子上的烴基化v（3）應(yīng)用特點(diǎn)）應(yīng)用特點(diǎn)v與酚反應(yīng)可在堿性水溶液中或無水條件下直接加與酚反應(yīng)可在堿性水溶液中或無水條件下直接加熱，兩個(gè)甲基只有一個(gè)參加反應(yīng)熱，兩個(gè)甲基只有一個(gè)參加反應(yīng)ohhocoohoch3och3h3cocoohnaoh(ch3)2so43.51+oh3.2 o-原子上的烴基化原子上的烴基化v（2）反應(yīng)機(jī)理）反應(yīng)機(jī)理ch2n2+hoar-n2ch3oarv3.2.2.3 重氮甲烷法重氮甲烷法v（1）反應(yīng)通式）反應(yīng)通式n nh2cho arn nh3c-n2ch3oharoarh2c n n3.2 o-原子上的烴基化原子上的烴基化v（3）影響因素）影響因素v重氮甲烷

48、與酚的反應(yīng)相對(duì)較慢，一般在乙醚、氯重氮甲烷與酚的反應(yīng)相對(duì)較慢，一般在乙醚、氯仿等溶劑中進(jìn)行，可用三氟化硼或氟硼酸催化。仿等溶劑中進(jìn)行，可用三氟化硼或氟硼酸催化。v酚羥基的酸性越大，反應(yīng)越容易進(jìn)行。反應(yīng)中除酚羥基的酸性越大，反應(yīng)越容易進(jìn)行。反應(yīng)中除氮?dú)鉄o其他副產(chǎn)物生成，因此后處理簡單，產(chǎn)品氮?dú)鉄o其他副產(chǎn)物生成，因此后處理簡單，產(chǎn)品純度好，收率高。純度好，收率高。v缺點(diǎn)是重氮甲烷價(jià)格昂貴，且有爆炸性，制備它缺點(diǎn)是重氮甲烷價(jià)格昂貴，且有爆炸性，制備它及其中間體均有毒，不宜大量制備及其中間體均有毒，不宜大量制備3.2 o-原子上的烴基化原子上的烴基化v3.2.2.4 dcc縮合法縮合法v（1）反應(yīng)通式

49、）反應(yīng)通式 vdcc即二環(huán)己基碳二亞胺，是一種非常重要的脫即二環(huán)己基碳二亞胺，是一種非常重要的脫水劑，在多肽合成中主要用于羧基水劑，在多肽合成中主要用于羧基-胺偶聯(lián)生成肽胺偶聯(lián)生成肽鍵。鍵。dcc在較強(qiáng)烈條件下也可使酚在較強(qiáng)烈條件下也可使酚-醇偶聯(lián)，制醇偶聯(lián)，制備芳基烷基醚備芳基烷基醚n c nroharohnhconh+(dcc)oarr(dcu)3.2 o-原子上的烴基化原子上的烴基化v（2）反應(yīng)機(jī)理）反應(yīng)機(jī)理v伯醇或某些仲醇能與伯醇或某些仲醇能與dcc生成很活潑的中間體生成很活潑的中間體o-烷基異脲（烷基異脲（3.54），它與酚進(jìn)一步作用而得酚），它與酚進(jìn)一步作用而得酚醚，同時(shí)生成一分子二環(huán)己基脲（醚，同時(shí)生成一分子二環(huán)己基脲（dcu，3.55）n c nhor.hn conhhrhoar.nhconh+aror3.54(dcu, 3.55)(3-84)伯醇收率較好，仲、叔醇收率偏低伯醇收率較好，仲、叔醇收率偏低3.2 o-原子上的烴基化原子上的烴基化v 3.2.2.3 mitsunobu（光延）（光延） 反應(yīng)反應(yīng)v芐醇與苯酚進(jìn)行芐醇與苯酚進(jìn)行mitsunobu反應(yīng)，可順利制得醚