緩控釋制劑工藝和質量研究的技術要求課件

1、緩控釋制劑工藝和質量研究的技術緩控釋制劑工藝和質量研究的技術要求要求2011.5.28 大連大連Contents234561緩控釋制劑特點和釋藥原理緩控釋制劑特點和釋藥原理緩控釋膠囊的制備工藝和設備緩控釋膠囊的制備工藝和設備緩控釋制劑工藝處方的設計要點緩控釋制劑工藝處方的設計要點 緩控釋制劑穩(wěn)定性的影響因素緩控釋制劑穩(wěn)定性的影響因素 緩控釋制劑的釋放度測定緩控釋制劑的釋放度測定 緩控釋制劑的分類緩控釋制劑的分類 前言前言 緩控釋制劑具有給藥次數少，用藥方便，藥物安全性、有效緩控釋制劑具有給藥次數少，用藥方便，藥物安全性、有效性高，對胃腸道不良反應小等優(yōu)點，這類新型給藥系統(tǒng)目前正處在性高，對胃腸

2、道不良反應小等優(yōu)點，這類新型給藥系統(tǒng)目前正處在不斷發(fā)展和完善之中，具有廣闊的市場潛力和發(fā)展前景。不斷發(fā)展和完善之中，具有廣闊的市場潛力和發(fā)展前景。國內外緩控釋制劑概況：國內外緩控釋制劑概況：v 國外上市的該類制劑品種達國外上市的該類制劑品種達200余種，余種，500多個規(guī)格。國內緩釋、多個規(guī)格。國內緩釋、控釋制劑不斷增加?？蒯屩苿┎粩嘣黾印 1990年版中國藥典：茶堿和硫氮卓酮。年版中國藥典：茶堿和硫氮卓酮。v 1995年版中國藥典：氨茶堿、茶堿、硫氮卓酮、布洛芬、碳酸鋰、年版中國藥典：氨茶堿、茶堿、硫氮卓酮、布洛芬、碳酸鋰、硫酸亞鐵等。硫酸亞鐵等。v 2000年版中國藥典：增加硫酸慶大霉素

3、、氯化鉀、鹽酸維拉帕米、年版中國藥典：增加硫酸慶大霉素、氯化鉀、鹽酸維拉帕米、硫酸嗎啡和鹽酸嗎啡等。硫酸嗎啡和鹽酸嗎啡等。 v 2010年版中國藥典：已經增加至近年版中國藥典：已經增加至近100種品種、規(guī)格種品種、規(guī)格一一 各國藥典對緩控釋制劑的分類各國藥典對緩控釋制劑的分類中國藥典中國藥典歐洲藥典歐洲藥典美國藥典美國藥典日本藥典日本藥典Gastro-Resistant PreparationsModified-Release Preparations（不區(qū)分緩釋控釋）（不區(qū)分緩釋控釋）Delayed-Release Preparations包括腸溶片、腸溶膠囊、腸溶顆粒（小丸）裝入膠囊Ext

4、ended Release Preparations包括長效作用（prolonged-action)、重復作用(repeat-action)、 緩釋作用(sustained release) （收載在包衣片項下）Modified-release：Enteric-coated preparation Extended release preparationsInclude : hard capsules/soft capsules/granules/tablets中國藥典2010版相關指導原則v 緩釋制劑：系指在規(guī)定釋放介質中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與其相應的普通制劑比較，給藥頻率至少減少

5、一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應性或療效的制劑v 控釋制劑：系指在規(guī)定釋放介質中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，與其相應的普通制劑比較，給藥頻率至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少且能顯著增加患者的順應性或療效的制劑v 遲釋制劑：系指在給藥后不立即釋放的制劑，包括腸溶制劑，結腸定 位制劑和脈沖制劑。腸溶制劑和結腸定位制劑同中國藥典2000版，增加了脈沖制劑。v 脈沖制劑系指口服后不立即釋放藥物而在某種條件下（如在體液中經過一定時間或一定PH值或某些酶作用下）一次或多次突然釋放藥物的制劑BACK二二 緩控釋制劑的特點和釋藥原理緩控釋制劑的特點和釋藥原理優(yōu)點：

6、* 延長給藥間隔，減少服藥 頻率，提高服藥順應性；* 血濃平穩(wěn)，避免峰谷現象，降低毒副作用；* 降低胃腸道刺激；* 提高生物利用度；* 減少給藥總劑量。特點特點缺點：* 劑量調節(jié)的靈活性降低，如遇到特殊情況，不能立即停止治療；* 基于健康人群的平均動力學參數設計的，當藥物在疾病狀態(tài)的體內動力學特征有所改變時，不能靈活調整給藥方案；* 處方成本較高，制造過程復雜，大生產易出現質量問題（特別是膜控型）Ordinary preparationControl release Sustained release 釋藥原理釋藥原理溶出原理溶出原理:Noyes-whitney溶出速率方程：溶出速率方程：1C

7、t 擴散速度擴散速度3溶蝕與擴散溶出結合溶蝕與擴散溶出結合:藥物通過溶出、擴散、溶蝕三種方式釋藥藥物通過溶出、擴散、溶蝕三種方式釋藥:2滲透壓原理滲透壓原理:含藥含藥滲透芯滲透芯H2ODrug半滲透膜（水不溶性聚半滲透膜（水不溶性聚合物合物CA、EC、EVA等等包衣）包衣）水溶性藥物、水溶性藥物、水溶性聚合物、水溶性聚合物、電解質等電解質等單室單室H2O藥物藥物溶液溶液Drug不含藥不含藥滲透芯滲透芯雙室雙室特點特點藥物釋放與藥物性質無關藥物釋放與藥物性質無關造價貴，對溶液狀態(tài)不穩(wěn)定藥物不適用造價貴，對溶液狀態(tài)不穩(wěn)定藥物不適用2離子交換作用離子交換作用: X-和和Y+為為消化道中的離子消化道中

8、的離子，交換后游離藥物從樹脂中擴散，交換后游離藥物從樹脂中擴散 藥物釋放速度藥物釋放速度擴散面積、擴散路徑長度和樹脂的剛性擴散面積、擴散路徑長度和樹脂的剛性 制劑形式：片劑、膠囊制劑形式：片劑、膠囊三三 緩控釋膠囊的制備工藝和設備緩控釋膠囊的制備工藝和設備v 包衣鍋制丸包衣包衣鍋制丸包衣 包衣鍋制丸包衣即采用普通糖衣鍋按傳統(tǒng)方法滾動制丸包包衣鍋制丸包衣即采用普通糖衣鍋按傳統(tǒng)方法滾動制丸包衣，選型上應是可調速的淺型荸薺式包衣鍋?？梢约訑嚢铇?，也可不衣，選型上應是可調速的淺型荸薺式包衣鍋?？梢约訑嚢铇?，也可不加攪拌槳，但攪拌槳的角度比較重要。鍋內壁應為光滑的不銹鋼鍋，加攪拌槳，但攪拌槳的角度比較重

9、要。鍋內壁應為光滑的不銹鋼鍋，最好是最好是316316L L材料。根據工藝需要有送風、排風系統(tǒng)，必要時有熱風系材料。根據工藝需要有送風、排風系統(tǒng)，必要時有熱風系統(tǒng)?？諝膺^濾級別達到統(tǒng)?？諝膺^濾級別達到1 1萬萬-10-10萬級，配有噴液裝置。此種制丸包衣法萬級，配有噴液裝置。此種制丸包衣法適用于主藥劑量較大的成丸工藝、粘度較大的水溶性包衣制丸或易揮適用于主藥劑量較大的成丸工藝、粘度較大的水溶性包衣制丸或易揮發(fā)的溶劑。發(fā)的溶劑。 新型正在開發(fā)的包衣鍋是自動上粉、自動噴液，以解決勞新型正在開發(fā)的包衣鍋是自動上粉、自動噴液，以解決勞動防護問題。其中自動上粉的難點是分散系統(tǒng)以及相應的防熔裝置。動防護問

10、題。其中自動上粉的難點是分散系統(tǒng)以及相應的防熔裝置。分散系統(tǒng)對小丸的質量和收率直接相關。分散系統(tǒng)對小丸的質量和收率直接相關。v 流化床包衣法流化床包衣法 流化床包衣法即空氣懸浮法制丸和包衣，通常以空流化床包衣法即空氣懸浮法制丸和包衣，通常以空白小丸為基核采用底噴方式，這種方法可用于可溶解或白小丸為基核采用底噴方式，這種方法可用于可溶解或可分散于上衣材料的藥物制丸，這比離心可分散于上衣材料的藥物制丸，這比離心-流化制丸方流化制丸方法方便、圓整，損耗小，利于工業(yè)生產。并適用于水溶法方便、圓整，損耗小，利于工業(yè)生產。并適用于水溶性或水分散體緩釋材料的包衣，如性或水分散體緩釋材料的包衣，如Aquaco

11、at 和和Surelease，配方中有適量增塑劑。必要時可加入適，配方中有適量增塑劑。必要時可加入適量致孔劑。量致孔劑。(見附圖見附圖)包衣設備屬于關鍵設備在放大生產過程，由于型號改變，包衣設備屬于關鍵設備在放大生產過程，由于型號改變，工藝參數以至緩釋材料的用量必須進行確認和驗證。工藝參數以至緩釋材料的用量必須進行確認和驗證。供大生產用的供大生產用的MO，MD必須在工藝驗證的基礎上制訂和批必須在工藝驗證的基礎上制訂和批準。準。v混合設備：混合設備：V型混合、混合桶混合型混合、混合桶混合 均勻度的驗證（兩種或兩種以上組成）：確定時間、均勻度的驗證（兩種或兩種以上組成）：確定時間、轉速、設備裝量。

12、轉速、設備裝量。 磨損狀況的確認：考察混合前后釋放度的變化。磨損狀況的確認：考察混合前后釋放度的變化。 制訂混合工序的制訂混合工序的SOP。v 灌囊設備：灌囊設備： 凡采用單一小丸裝囊或混合后裝囊的方式?？刹捎梅膊捎脝我恍⊥柩b囊或混合后裝囊的方式?？刹捎闷胀ㄑb囊機，并進行磨損試驗和均勻度驗證試驗。普通裝囊機，并進行磨損試驗和均勻度驗證試驗。 由于小丸密度差異較大，必須分別裝囊的可選用新由于小丸密度差異較大，必須分別裝囊的可選用新型雙軌或多軌道裝囊機，如型雙軌或多軌道裝囊機，如MG2 FUTURA并選用合適并選用合適規(guī)格的定量器規(guī)格的定量器(包括定量盤和定量針包括定量盤和定量針)，定量盤有不同規(guī)

13、，定量盤有不同規(guī)格，兩個下料斗使用一個規(guī)格的定量盤，憑借定量針的格，兩個下料斗使用一個規(guī)格的定量盤，憑借定量針的位置調節(jié)裝量，由于直徑固定，裝量的調節(jié)有一定幅度位置調節(jié)裝量，由于直徑固定，裝量的調節(jié)有一定幅度范圍，這就決定了灌裝的組成數。范圍，這就決定了灌裝的組成數。(附圖附圖)MG2 FUTURA定量示意圖定量示意圖藥物選擇藥物選擇設計要求設計要求劑量計算劑量計算輔料輔料可操作性可操作性緩控釋制劑緩控釋制劑*半衰期適宜 t1/2=2-8 h*需長期用藥*不適宜：劑量很大 藥效強烈 溶解吸收差 劑量需精密調節(jié) 抗生素類 首過強者*生物利用度應是普通制劑的80120%*峰/谷（Cmax/Cmin

14、）普通制劑*胃、小腸吸收 12h緩釋結腸吸收 24h緩釋*無速釋部分（全部劑量緩釋）*有速釋部分（迅速達到治療血濃）.骨架型骨架型包衣阻滯材料包衣阻滯材料增稠劑增稠劑阻滯材料阻滯材料水溶性高分子材料水溶性高分子材料不溶性高分子材料不溶性高分子材料腸溶性高分子材料腸溶性高分子材料溶蝕性骨架材料溶蝕性骨架材料親水凝膠骨架材料親水凝膠骨架材料不溶性骨架材料不溶性骨架材料脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚鈉脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚鈉明膠、明膠、PVP、CMC、PVACAP、Eurdragit L、S、 HPMCP、HPMCASECEC、EVA、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯MC、CMCNa、HPMC、PVP、Carbo

15、pol、Chitosan其它其它增塑劑、致孔劑增塑劑、致孔劑 緩、控釋制劑多數不能回制，應考慮生產的可操作性，成熟的工藝應具有良好的重現性、穩(wěn)定性和質量均一性，以嚴格的經過驗證的操作規(guī)程及中控手段來實現而不強調操作技巧來控制。五五 緩控釋制劑穩(wěn)定性的影響因素緩控釋制劑穩(wěn)定性的影響因素丸芯丸芯空心膠囊空心膠囊環(huán)境環(huán)境處方工藝處方工藝藥物藥物緩控釋膠緩控釋膠囊穩(wěn)定性囊穩(wěn)定性釋放度測定轉速50rpm的品種而言空膠囊的粘度增大，其對應的膠囊溶出度呈下降趨勢膠囊的釋放度與空膠囊的凍力強度與粘度的比值(R)趨勢一致凍力較高凍力較高的明膠，生產的空心膠囊物理物理穩(wěn)定性也較高，鑒于無充分依據確定對此產品穩(wěn)定性

16、的影響，以穩(wěn)定性試驗結果作為驗證依據。* 粒徑大小* 圓整性* 均一性* 包衣膜* 溫度* 濕度合適的貯存條件包衣* 包衣材料選擇* 藥物與輔料的相容性* 工藝參數控制* 工藝變更* 劑量* 理化性質：溶解度 粒度 多晶型等六六 緩控釋制劑的釋放度測定緩控釋制劑的釋放度測定v 藥典相關指導原則對緩釋、控釋制劑的生物利用度和藥典相關指導原則對緩釋、控釋制劑的生物利用度和生物等效性試驗以及體內生物等效性試驗以及體內-體外相關性均做了詳細闡述。體外相關性均做了詳細闡述。具體要求為：具體要求為：“系指體內吸收相的吸收曲線與體外系指體內吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間相應的各個時間點的回歸，得到直線回

17、釋放曲線之間相應的各個時間點的回歸，得到直線回歸方程的相關系數符合要求歸方程的相關系數符合要求” v 為使體外釋放曲線能預測體內情況可根據體內試驗結為使體外釋放曲線能預測體內情況可根據體內試驗結果來調整體外試驗方法條件和釋放度范圍果來調整體外試驗方法條件和釋放度范圍，而釋放度，而釋放度限度的最終確定則根據產品穩(wěn)定性數據來進行調整。限度的最終確定則根據產品穩(wěn)定性數據來進行調整。取樣點分析取樣點分析方法方法測定條件測定條件測定介質測定介質測定儀器測定儀器釋放介質通常采用磷酸鹽緩沖液或稀的鹽酸溶液，對于難溶性藥物可加入少量表面活性劑，如0.2%十二烷基硫酸鈉，0.1%吐溫80等。采用EC水分散體作為

18、緩釋材料，通常不受PH值、緩沖液離子強度的影響。但是不同機理設計的緩、控釋制劑，有時對上述因素比較敏感而影響釋放速率。Add Your Text是否是否突釋突釋釋藥釋藥特性特性釋藥是釋藥是否完全否完全 數學模型擬合：數學模型擬合： 零級方程零級方程 一級方程一級方程 Higuchi方程方程釋放度測定儀的選擇v緩、控釋制劑，緩、控釋制劑，由于工藝及包衣材料不同，在測定儀器和方法選由于工藝及包衣材料不同，在測定儀器和方法選擇上需要考慮其適應性。通常選用溶出度測定儀擇上需要考慮其適應性。通常選用溶出度測定儀(漿法、籃法或采用沉漿法、籃法或采用沉降籃法降籃法)，因為儀器普及，新產品申報中免去很多困難，

19、此種測定方法因為儀器普及，新產品申報中免去很多困難，此種測定方法存在的問題是膠囊制劑中的空膠囊在釋放度測定轉速小于存在的問題是膠囊制劑中的空膠囊在釋放度測定轉速小于50rpm時，時，其粘度對緩釋膠囊可能帶來的影響。取樣點和介質脫氣情況也在一定程其粘度對緩釋膠囊可能帶來的影響。取樣點和介質脫氣情況也在一定程度上影響釋放度。度上影響釋放度。v流室法流室法(Flow-through)釋放儀早已收載入釋放儀早已收載入USP23版，其優(yōu)點版，其優(yōu)點是對難溶性藥物可以定期更換釋放介質，避免因溶出介質飽和而不再溶是對難溶性藥物可以定期更換釋放介質，避免因溶出介質飽和而不再溶出，可以累積測定，出，可以累積測定

20、，但目前儀器尚不普遍，蠕動泵的仿制有一定難度。但目前儀器尚不普遍，蠕動泵的仿制有一定難度。對于易降解的藥物，其回收試驗難于達到理想效果。對于易降解的藥物，其回收試驗難于達到理想效果。v 轉瓶式溶出儀：轉瓶式溶出儀：早在早在60年代已應用于緩、控式制劑，但未被各國年代已應用于緩、控式制劑，但未被各國藥典收載，此儀器藥典收載，此儀器制作簡單，使用方便，尤其適用于緩、控釋顆粒和部制作簡單，使用方便，尤其適用于緩、控釋顆粒和部分密度小的小丸和微丸，分密度小的小丸和微丸，但取樣量小，宜采用自動釋放儀，本釋放度結但取樣量小，宜采用自動釋放儀，本釋放度結果為相對釋放速率。果為相對釋放速率。BACK體內外相關

21、性體內外相關性v A類相關：系指體內每個時間的吸收分數或是用折積法計算的參類相關：系指體內每個時間的吸收分數或是用折積法計算的參數與體外各時間釋放量相關數與體外各時間釋放量相關, 故又稱點對點相關故又稱點對點相關; A類相關一般是類相關一般是直接的線性關系。直接的線性關系。A類相關是最普遍推薦應用的相關關系。類相關是最普遍推薦應用的相關關系。v B類相關類相關: 系根據體內血藥濃度系根據體內血藥濃度-時間的曲線按折積法計算的體內時間的曲線按折積法計算的體內平均駐留時間或平均釋放時間與體外平均釋放時間的相關性。平均駐留時間或平均釋放時間與體外平均釋放時間的相關性。v C類相關類相關:系指體內血藥

22、濃度系指體內血藥濃度-時間曲線下面積或峰濃度或峰時間時間曲線下面積或峰濃度或峰時間等單個參數與體外某時間釋放度的相關性。等單個參數與體外某時間釋放度的相關性。 v 長效制劑的釋放度測定：長效制劑的釋放度測定： 如避孕藥的植入，局部注射抗腫瘤藥物如避孕藥的植入，局部注射抗腫瘤藥物，難，難于完全用體外試驗來證明，在體內試驗確定有效的基于完全用體外試驗來證明，在體內試驗確定有效的基礎上，體外試驗仍然只是一種控制產品質量，使產品礎上，體外試驗仍然只是一種控制產品質量，使產品質量保持一致性的手段。質量保持一致性的手段。v 釋放度應建立在對人體胃腸條件特征參數及對藥釋放度應建立在對人體胃腸條件特征參數及對

23、藥物的特征參數有較充分實驗基礎上才會有實際價值。物的特征參數有較充分實驗基礎上才會有實際價值。進行充分的藥動學和藥效學關系實驗研究，建立合理進行充分的藥動學和藥效學關系實驗研究，建立合理的體內外相關關系是全新的緩釋控釋制劑的開發(fā)工作的體內外相關關系是全新的緩釋控釋制劑的開發(fā)工作中的重要組成部分中的重要組成部分。緩釋制劑專利技術:v 骨架技術（骨架技術（Matrix Tech）v 膜包衣技術（膜包衣技術（Film-coating Tech）v 初級滲透泵技術（初級滲透泵技術（Elementary Osmosis Pump Tech）v 復合滲透泵技術（復合滲透泵技術（Complex Osmosis Pump Tech)v 多層片技術（多層片技術（Multiple-layers Tech)v 膠囊小丸技術（膠囊小丸技術（