DNA突變,染色體核型

1、六、基因突變與修復(fù)六、基因突變與修復(fù) (Gene mutation and Repair)(Gene mutation and Repair)基因突變基因突變是是DNADNA分子中核苷酸序列分子中核苷酸序列( (堿基序列）發(fā)生改堿基序列）發(fā)生改變，導(dǎo)致遺傳密碼編碼信息改變，造成基因的表達(dá)產(chǎn)變，導(dǎo)致遺傳密碼編碼信息改變，造成基因的表達(dá)產(chǎn)物蛋白質(zhì)的氨基酸變化，從而引起表型的改變。物蛋白質(zhì)的氨基酸變化，從而引起表型的改變。（一）基因突變（一）基因突變ATGCGCTAGTACGCGATC生殖細(xì)胞突變：生殖細(xì)胞突變：發(fā)生在生殖發(fā)生在生殖細(xì)胞中，引起后代中遺傳性細(xì)胞中，引起后代中遺傳性質(zhì)的改變。質(zhì)的改變。

2、體細(xì)胞突變：體細(xì)胞突變：突變發(fā)生在體突變發(fā)生在體細(xì)胞中細(xì)胞中 ，在有性生殖的個(gè)體，在有性生殖的個(gè)體中，不引起后代的遺傳改變，中，不引起后代的遺傳改變，而導(dǎo)致突變細(xì)胞在形態(tài)和功而導(dǎo)致突變細(xì)胞在形態(tài)和功能上的改變。能上的改變。中性突變：不產(chǎn)生優(yōu)化效應(yīng)，也無有害作用；中性突變：不產(chǎn)生優(yōu)化效應(yīng)，也無有害作用；有利突變有利突變: : 給生物進(jìn)化提供原材料；給生物進(jìn)化提供原材料；有害突變：致病基因的產(chǎn)生。有害突變：致病基因的產(chǎn)生。突變的后果突變的后果突變是進(jìn)化的源泉突變是進(jìn)化的源泉1 1、堿基替換：、堿基替換： DNADNA分子中一個(gè)堿基對(duì)分子中一個(gè)堿基對(duì)被另一個(gè)堿基對(duì)替代。被另一個(gè)堿基對(duì)替代。也稱點(diǎn)突變

3、（一個(gè)堿基的也稱點(diǎn)突變（一個(gè)堿基的改變）。改變）。基因突變類型基因突變類型ATGCGCTAGTACGCGATCTTACGCGAGAATGCGCTC轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換：一種嘌呤被另一種嘌呤替代或一種嘧啶被另一種嘌呤被另一種嘌呤替代或一種嘧啶被另一種嘧啶替代。一種嘧啶替代。顛換顛換：一種嘌呤被一種嘧啶或一種嘧啶被一種嘌呤一種嘌呤被一種嘧啶或一種嘧啶被一種嘌呤替代。替代。誘變劑：亞硝胺（誘變劑：亞硝胺（NANA）、烷化劑等。）、烷化劑等。轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換同義突變同義突變錯(cuò)義突變錯(cuò)義突變無義突變無義突變終止密碼突變終止密碼突變1 1、堿基替換：、堿基替換：TTTTTCTTATATTAA2 2、移碼突變：、移碼突變：DN

4、ADNA組成中增加或減少一個(gè)或幾個(gè)堿基對(duì)，造成在組成中增加或減少一個(gè)或幾個(gè)堿基對(duì)，造成在缺失或插入點(diǎn)以下的缺失或插入點(diǎn)以下的DNADNA編碼框架全部發(fā)生改變。編碼框架全部發(fā)生改變。如：如：Hb wayne Hb wayne 鏈第鏈第138138位位 TCCTCC丟失丟失 一個(gè)一個(gè)C C，33端堿基端堿基順序重排，順序重排，142142位的終止位的終止密碼變成可讀密碼變成可讀密碼，肽鏈延密碼，肽鏈延長(zhǎng)至長(zhǎng)至147147位。位。3 3、動(dòng)態(tài)突變：、動(dòng)態(tài)突變： 在人類基因組中存在的一些微衛(wèi)星在人類基因組中存在的一些微衛(wèi)星DNADNA或成或成為短串聯(lián)重復(fù)序列（為短串聯(lián)重復(fù)序列（STRSTR），尤其是三

5、核苷酸的），尤其是三核苷酸的重復(fù)，在靠近基因或位于基因序列之中時(shí)，其重重復(fù)，在靠近基因或位于基因序列之中時(shí)，其重復(fù)次數(shù)復(fù)次數(shù) 在一代一代的傳遞過程中會(huì)出現(xiàn)明顯增在一代一代的傳遞過程中會(huì)出現(xiàn)明顯增加的現(xiàn)象，結(jié)果導(dǎo)致某些遺傳病的發(fā)生。加的現(xiàn)象，結(jié)果導(dǎo)致某些遺傳病的發(fā)生。CAG-CAG 80CAG-CAG 100（二）（二）DNA DNA 的修復(fù)的修復(fù) DNA repairDNA repairDamaging agentHoeijmakers JH, Nature(2001)Reactive oxygen speciesGenomic DNA damageHyper-sensitivity cell

6、 deathMutation Genomic-instabilitycancerEarly agingBalance of DeathNeural diseaseHereditary disorder DNA repairtherapyRadiation ChemotherapyBase damageSingle-strand breaks (SSBs)Double-strand breaks (DSBs)Base excision repair (BER)SSBs repairNonhomologous end-joining (NHEJ)Homologous recombination (

7、HR)2 104/day/cell5 104 /day/cell1 101 /day/cellReactive oxygen species (ROS) etc.ReplicationMismatch repair (MMR)Replication errorsUV damageNucleotide excision repair (NER)BERNERNHEJHRDSBsGTGGGGTTTTGTGGGGTTTTMutS MutS GTGGGGTTTTMutS MutS MutL MutL TTTTTTTTTTAAAAAPol MMR modelMutS : MSH2-MSH6Base/bas

8、e mismatches short insertion/deletion loops (1-2base)MutS : MSH2-MSH3Lager insertion/deletion loops (2-12 base)第二節(jié)第二節(jié) 遺傳的細(xì)胞基礎(chǔ)遺傳的細(xì)胞基礎(chǔ)Cellular Basis of Inheritance一、染色質(zhì)一、染色質(zhì) chromatin二、染色體二、染色體 chromosome三、人類染色體的正常核型三、人類染色體的正常核型 the normal human karyotype 四、染色體的多態(tài)性四、染色體的多態(tài)性 chromosome polymorphism一、染色

9、質(zhì)一、染色質(zhì) chromatin1、染色質(zhì)的分、染色質(zhì)的分子機(jī)構(gòu)子機(jī)構(gòu)heteromatinheteromatin: repressed, : repressed, concentrated concentrated 。2、常染色質(zhì)和異染色質(zhì)、常染色質(zhì)和異染色質(zhì)euchromatin: active, less compact。3、性染色質(zhì)、性染色質(zhì) sex chromatin X染色質(zhì)染色質(zhì) X-chromatin性染色質(zhì)體性染色質(zhì)體, X染色質(zhì)染色質(zhì), 巴氏小體巴氏小體Barr body1um1961年，Lyon X 染色體失活假說 (Lyon hypothesis)：劑量補(bǔ)償效應(yīng)劑量補(bǔ)償

10、效應(yīng) dosage compensation effect46, XX45, X047, XXX Y染色質(zhì)染色質(zhì)二、染色體二、染色體 chromosome1、染色體的形態(tài)結(jié)構(gòu)、染色體的形態(tài)結(jié)構(gòu)染色單體染色單體次級(jí)縊痕次級(jí)縊痕短臂短臂（p）長(zhǎng)臂長(zhǎng)臂（q）隨體隨體常染色質(zhì)區(qū)常染色質(zhì)區(qū)端粒端粒(異染色質(zhì)區(qū)異染色質(zhì)區(qū))隨體柄隨體柄(次級(jí)縊痕次級(jí)縊痕)著絲粒著絲粒(初級(jí)初級(jí)縊痕縊痕)中期染色體結(jié)構(gòu)中期染色體結(jié)構(gòu)NOR2、染色體的類型、染色體的類型3、人類染色體的數(shù)目、人類染色體的數(shù)目三、人類染色體的正常核型三、人類染色體的正常核型1、非顯帶核型、非顯帶核型相對(duì)長(zhǎng)度相對(duì)長(zhǎng)度= = 該條染色體長(zhǎng)度該條染色體

11、長(zhǎng)度/(/(單倍染色體全長(zhǎng)單倍染色體全長(zhǎng)+x+x染色體染色體) )臂比率（臂指數(shù)）臂比率（臂指數(shù)）= =長(zhǎng)臂長(zhǎng)臂/ /短臂短臂著絲粒指數(shù)著絲粒指數(shù)= =短臂長(zhǎng)短臂長(zhǎng)/ /染色體全長(zhǎng)染色體全長(zhǎng)規(guī)定每一條染色體可通過規(guī)定每一條染色體可通過相對(duì)相對(duì)長(zhǎng)度長(zhǎng)度、臂比率臂比率和和著絲粒指數(shù)著絲粒指數(shù)等等三個(gè)參數(shù)予以識(shí)別；常染色體三個(gè)參數(shù)予以識(shí)別；常染色體按長(zhǎng)度遞減的次序以按長(zhǎng)度遞減的次序以1 12222號(hào)號(hào)編號(hào)，性染色體則稱為編號(hào)，性染色體則稱為X X和和Y Y。另外人類的另外人類的4646條染色體應(yīng)根據(jù)條染色體應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)度遞減順序和著絲粒位置劃長(zhǎng)度遞減順序和著絲粒位置劃分為分為7 7個(gè)易區(qū)分的組，即以字個(gè)

12、易區(qū)分的組，即以字母母A AG G表示表示7 7組染色體，并決組染色體，并決定將副縊痕和隨體作為識(shí)別染定將副縊痕和隨體作為識(shí)別染色體的輔助指標(biāo)。色體的輔助指標(biāo)。 核型核型 karyotype 核型分析核型分析 karyotype analysis46, XX46, XY2、顯帶核型、顯帶核型19681968年，年，CasperssonCaspersson建立染色體顯帶技術(shù)建立染色體顯帶技術(shù)顯帶技術(shù)（顯帶技術(shù)（banding techniquebanding technique）：）： 用各種特殊的染色方法使染色體沿長(zhǎng)軸顯現(xiàn)用各種特殊的染色方法使染色體沿長(zhǎng)軸顯現(xiàn)出明暗或深淺交替帶紋出明暗或深淺交

13、替帶紋帶（帶（bandband）N帶：帶：AgNO3 Q帶（帶（Q banding）正常男性染色體正常男性染色體46, XY46, XY正常女性染色體正常女性染色體4646，XXXX R顯帶（顯帶（R banding）人類人類1 1號(hào)染色體號(hào)染色體Q Q、G G、R R三種顯帶對(duì)比圖三種顯帶對(duì)比圖QGModel of G- and R-bandingRG C 帶（帶（C banding） T顯帶（顯帶（T banding） 專門顯示染色體端粒的顯帶技術(shù)，用專門顯示染色體端粒的顯帶技術(shù)，用來分析染色體端粒。來分析染色體端粒。 N顯帶（顯帶（N banding） 專門顯示隨體、核仁組織區(qū)的顯帶技專

14、門顯示隨體、核仁組織區(qū)的顯帶技術(shù)。術(shù)。2、染色體顯帶核型的識(shí)別、染色體顯帶核型的識(shí)別 界標(biāo) landmark 區(qū) region 帶 bandISCN，19711p31帶型帶型 banding pattern3、高分辨顯帶染色體、高分辨顯帶染色體 high resolution banding人類細(xì)胞遺傳學(xué)國(guó)際命名體制(ISCN)(An International System for Human Cytogenetic Nomenclature)p短臂 q長(zhǎng)臂del缺失 dup重復(fù)i等臂 inv倒位rob羅氏易位 t易位der衍生染色體 ter末端 46,XX,t(1;2)(p21;q23)染色體總數(shù)，性染色體組成， 染色體變化染色體號(hào)；臂號(hào)；區(qū)號(hào)；帶號(hào)；(.亞帶）染色體命名染色體命名4、染色體多態(tài)、染色體多態(tài)