抗菌藥物給藥方案的設(shè)計

1、 給藥方案給藥方案(dosage regimen)(dosage regimen)：臨床治療中，為了：臨床治療中，為了達到合理用藥的目的，根據(jù)患者的具體情況以及達到合理用藥的目的，根據(jù)患者的具體情況以及藥物的藥效學(xué)和藥動學(xué)特點擬定治療藥物的藥效學(xué)和藥動學(xué)特點擬定治療( (包括藥物品包括藥物品種、給藥劑量、給藥間隔等種、給藥劑量、給藥間隔等) )的計劃。的計劃。給藥方案設(shè)計的基本原則給藥方案設(shè)計的基本原則v臨床最佳給藥方案臨床最佳給藥方案 安全、有效、經(jīng)濟安全、有效、經(jīng)濟 最佳給藥途徑、最適制劑、最適給藥劑量和最佳最佳給藥途徑、最適制劑、最適給藥劑量和最佳給藥時間間隔給藥時間間隔給藥方案設(shè)計抗菌

2、藥物的給藥方案抗菌藥物的給藥方案根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度設(shè)計給藥方案根據(jù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度波動設(shè)計給藥方案非線性藥物動力學(xué)給藥方案根據(jù)半衰期設(shè)計給藥方案抗菌藥物的給藥方案抗菌藥物的給藥方案臨床應(yīng)用抗菌藥物治療細(xì)菌感染性疾病臨床應(yīng)用抗菌藥物治療細(xì)菌感染性疾病清除病原菌清除病原菌目的：目的：獲得最大療效并使不良獲得最大療效并使不良反反應(yīng)降至最應(yīng)降至最低低，同時避免同時避免減減少耐藥菌的產(chǎn)生少耐藥菌的產(chǎn)生必須根據(jù)抗菌藥物的特點必須根據(jù)抗菌藥物的特點、病原菌種類和病原菌種類和患者的病情等設(shè)計最佳給藥方案患者的病情等設(shè)計最佳給藥方案 運用藥物動力學(xué)運用藥物動力學(xué)/ /藥效學(xué)一般原理指導(dǎo)制定給藥方藥效學(xué)一般原理指導(dǎo)

3、制定給藥方案案 縮短選擇期或縮短選擇性壓力的持續(xù)時間縮短選擇期或縮短選擇性壓力的持續(xù)時間 關(guān)閉或縮小關(guān)閉或縮小“突變選擇窗突變選擇窗”抗菌藥物給藥方案分類抗菌藥物給藥方案分類運用運用PK/PDPK/PD一般原理指導(dǎo)制定給藥方案一般原理指導(dǎo)制定給藥方案v抗菌藥的藥效學(xué)參數(shù)抗菌藥的藥效學(xué)參數(shù)( (minimum inhibitoryconcentration,minimum inhibitoryconcentration,MIC) ) 最低殺菌濃度最低殺菌濃度( (minimum bactericidal concentration,MBCminimum bactericidal concentr

4、ation,MBC)( (post antibiotic,post antibiotic,PAE) )( (post antibiotic leukocyte post antibiotic leukocyte enhancement,PALEenhancement,PALE) )( (post antibiotic sub-MIC post antibiotic sub-MIC effect,PASMEeffect,PASME) ) 防突變濃度防突變濃度( (mutant prevention concentration,MPCmutant prevention concentration,

5、MPC) ) 抗生素后效應(yīng)抗生素后效應(yīng)( () ): :指細(xì)菌與抗生素短暫接觸指細(xì)菌與抗生素短暫接觸, ,當(dāng)當(dāng)藥物被清除后，細(xì)菌生長受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。藥物被清除后，細(xì)菌生長受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。 最低抑菌濃度最低抑菌濃度( () )：體外抗菌活性的重要指標(biāo)。：體外抗菌活性的重要指標(biāo)。僅從濃度上反應(yīng)抗菌活性強弱，不能說明藥物活僅從濃度上反應(yīng)抗菌活性強弱，不能說明藥物活性持續(xù)的時間以及是否存在抗生素后效應(yīng)。性持續(xù)的時間以及是否存在抗生素后效應(yīng)?？咕幬锏目咕幬锏腜K/PDPK/PD結(jié)合參數(shù)結(jié)合參數(shù)：C Cmaxmax/MIC/MICT T MICMIC, ,給藥后血清藥物濃度大于給藥后血清藥物濃

6、度大于MICMIC的持續(xù)時間，的持續(xù)時間，以該部分占一個給藥區(qū)間的百分比表示。以該部分占一個給藥區(qū)間的百分比表示。AUCAUC0-240-24/MIC/MIC(AUIC),24h(AUIC),24h血清抑菌濃度血清抑菌濃度- -時間曲線下時間曲線下面積。面積。PAE PAEPAE與藥物品種、細(xì)菌種類、藥物濃度、藥物與細(xì)與藥物品種、細(xì)菌種類、藥物濃度、藥物與細(xì)菌作用時間長短等有關(guān)菌作用時間長短等有關(guān) 不同藥物對同一細(xì)菌的不同藥物對同一細(xì)菌的PAEPAE不同不同 同一藥物對不同細(xì)菌的同一藥物對不同細(xì)菌的PAEPAE也不同也不同 抗菌藥物與細(xì)菌接觸時間延長，其抗菌藥物與細(xì)菌接觸時間延長，其PAEPA

7、E也可延長也可延長 PAEPAE較長的藥物，如氨基糖苷類、氟喹諾酮類，一較長的藥物，如氨基糖苷類、氟喹諾酮類，一般用般用AUC/MICAUC/MIC或或Cmax/MICCmax/MIC作為預(yù)測參數(shù)，作為預(yù)測參數(shù)，抗菌藥物抗菌藥物給藥間隔時間可以適當(dāng)延長。給藥間隔時間可以適當(dāng)延長。 對無對無PAEPAE或或PAEPAE很短的藥物很短的藥物, ,如如B-B-內(nèi)酰胺類藥物，要內(nèi)酰胺類藥物，要求求TMICTMIC較長，大多采用一日多次或持續(xù)靜脈滴注較長，大多采用一日多次或持續(xù)靜脈滴注給藥以維持體內(nèi)穩(wěn)定的血藥濃度。給藥以維持體內(nèi)穩(wěn)定的血藥濃度。藥物藥物的殺菌作用取決于的殺菌作用取決于 峰濃度峰濃度，PA

8、EPAE較長較長抗菌作用與同細(xì)菌抗菌作用與同細(xì)菌接觸時間密切相關(guān)接觸時間密切相關(guān)時間依賴且時間依賴且PAEPAE或或T1/2T1/2較長較長 氨基糖苷類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑甲硝唑、兩性霉素兩性霉素B B、酮內(nèi)酯類酮內(nèi)酯類-內(nèi)酰胺類、林可霉素類內(nèi)酰胺類、林可霉素類惡唑烷酮類、氟胞嘧惡唑烷酮類、氟胞嘧啶啶 鏈陽霉素、四環(huán)素、鏈陽霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類、糖肽類、碳青霉烯類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥 主要參數(shù)主要參數(shù)AUCAUC0-240-24/MIC(AUIC)/MIC(AUIC)、C Cmaxmax/MIC/MIC 主要參數(shù)主要參數(shù)TMIC

9、TMIC和和t t1/21/2主要參數(shù)主要參數(shù)AUCAUC0 0-24-24/MIC(AUIC)/MIC(AUIC)、TMICTMIC藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)(PK/PD)(PK/PD) 氨基糖苷類臨床療效氨基糖苷類臨床療效： C Cmaxmax/MIC/MIC：8-8-1010喹諾酮類臨床療效喹諾酮類臨床療效: : C Cmaxmax/MIC/MIC：8-108-10( (革蘭氏陰性菌革蘭氏陰性菌) ) AUAUI IC C：40(40(革蘭氏革蘭氏陽陽性菌性菌) ) 頭孢類臨床療效頭孢類臨床療效: : TMICTMIC: :藥物濃度超過藥物濃度超過MICMIC的時間的時

10、間TMIC時間時間濃度濃度CmaxMICCmax/MICAUC/MICPASMEPAE濃度依賴型抗菌藥物濃度依賴型抗菌藥物 C Cmaxmax/MIC8/MIC81010或或AUC/MIC 100125AUC/MIC 100125時可或良好時可或良好療效療效, ,亦可防止在治療過程中產(chǎn)生耐藥突變株。亦可防止在治療過程中產(chǎn)生耐藥突變株。還還可以同藥物隔室模型特征相應(yīng)的血藥濃度公式可以同藥物隔室模型特征相應(yīng)的血藥濃度公式, ,計計算最佳給藥劑量和作用持續(xù)時間，并結(jié)合藥物的算最佳給藥劑量和作用持續(xù)時間，并結(jié)合藥物的PAEPAE確定給藥間隔時間。確定給藥間隔時間。 其殺菌效應(yīng)及其后效應(yīng)與其血濃度峰值有

11、關(guān)，只其殺菌效應(yīng)及其后效應(yīng)與其血濃度峰值有關(guān)，只需需1/41/4時間在時間在MICMIC以上療效最佳，故無需在任何時以上療效最佳，故無需在任何時間都使其血濃度保持在間都使其血濃度保持在MICMIC以上以上 這一類藥物體內(nèi)這一類藥物體內(nèi)濃度越高濃度越高，病原體清除越快，病原體清除越快 提倡提倡一日一次一日一次給藥給藥，比分次給藥療效好比分次給藥療效好, ,不良反應(yīng)不良反應(yīng)小小, ,如靜滴要在如靜滴要在2h2h內(nèi)滴完內(nèi)滴完氨基糖苷類氨基糖苷類 給藥方案的依據(jù)給藥方案的依據(jù)：C Cmaxmax/MIC/MIC比值達比值達8 81010倍，臨床有效率達倍，臨床有效率達90%90%。 較長的較長的PAE

12、PAE，其其PAEPAE是濃度依賴性的，隨著藥物濃是濃度依賴性的，隨著藥物濃度升高，產(chǎn)生的度升高，產(chǎn)生的PAEPAE時間延長。時間延長。 具有首劑效應(yīng)具有首劑效應(yīng)( (適應(yīng)性耐藥適應(yīng)性耐藥) )適應(yīng)性耐藥現(xiàn)象是可適應(yīng)性耐藥現(xiàn)象是可逆的，經(jīng)過一段時間后藥物的殺菌活性可以恢復(fù)。逆的，經(jīng)過一段時間后藥物的殺菌活性可以恢復(fù)。 降低耳腎毒性降低耳腎毒性時間依賴型抗菌藥物時間依賴型抗菌藥物 血清藥物濃度達到血清藥物濃度達到MICMIC的的4 45 5倍倍時，殺菌作用達到時，殺菌作用達到飽和，繼續(xù)增加藥物濃度并不能提高療效。飽和，繼續(xù)增加藥物濃度并不能提高療效。 短短PAEPAE：T MIC 40T MIC

13、 405050% %，即血藥濃度達到或超，即血藥濃度達到或超過過MIC MIC 的時間達到兩次給藥間期的的時間達到兩次給藥間期的40405050% %，細(xì)菌，細(xì)菌清除率可達清除率可達8585% %以上。以上。 長長PAEPAE:AUC/MIC:AUC/MIC為為125125時是細(xì)菌學(xué)和臨床療效的重時是細(xì)菌學(xué)和臨床療效的重要要判斷點。并非對所有細(xì)菌都要大于判斷點。并非對所有細(xì)菌都要大于125,125,如對肺如對肺炎鏈球菌炎鏈球菌,AUC/MIC,AUC/MIC在在25253535范圍就能有效地抗菌范圍就能有效地抗菌。大環(huán)內(nèi)酯類藥物大環(huán)內(nèi)酯類藥物 大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類在組織與細(xì)胞內(nèi)濃度在組織與細(xì)胞

14、內(nèi)濃度較同期血較同期血藥藥濃度濃度高高，且，且各藥物在體內(nèi)情況及各藥物在體內(nèi)情況及PDPD特征差異較大特征差異較大, ,難以難以用某一參數(shù)描述用某一參數(shù)描述PKPK/ /PDPD特性。特性。 克拉霉素克拉霉素、羅紅霉素、羅紅霉素藥物濃度藥物濃度MICMIC時才會產(chǎn)生時才會產(chǎn)生PAEPAE作用，且在作用，且在5 51 10 0倍倍MICMIC時時PAEPAE最長；細(xì)菌與藥最長；細(xì)菌與藥物接觸時間越長物接觸時間越長，其其PAEPAE越長。越長。 對半衰期和對半衰期和PAEPAE較長較長的的克拉霉素克拉霉素、羅紅霉素、羅紅霉素采用每采用每日日1 12 2次給藥方案能收到良好效果；半衰期和次給藥方案能

15、收到良好效果；半衰期和PAEPAE較短的較短的紅霉素紅霉素，應(yīng)按半衰期推薦的給藥時間間隔，應(yīng)按半衰期推薦的給藥時間間隔給藥。給藥。糖肽類抗菌藥物 萬古霉素萬古霉素顯示時間依賴性顯示時間依賴性, ,其最佳殺菌濃度為其最佳殺菌濃度為4 4- -5 5倍倍MICMIC, ,對金黃色葡萄球菌的清除率與對金黃色葡萄球菌的清除率與C Cmaxmax/ /MICMIC無關(guān)無關(guān), ,而與而與TMICTMIC有關(guān)有關(guān)。萬古霉素有較長的萬古霉素有較長的t tl l/ /2 2和和PAEPAE，故故鹽酸萬古霉素用法為每鹽酸萬古霉素用法為每6 61212小時靜脈滴注小時靜脈滴注1 1次。次?？s短選擇期或縮短選擇性壓力

16、的持續(xù)時間縮短選擇期或縮短選擇性壓力的持續(xù)時間 選擇期選擇期( () )：指體內(nèi)藥物濃度落：指體內(nèi)藥物濃度落于細(xì)菌耐藥范圍內(nèi)所持續(xù)的時間。于細(xì)菌耐藥范圍內(nèi)所持續(xù)的時間。 選擇性壓力選擇性壓力：指抗生素濃度：指抗生素濃度- -時間曲線上低于時間曲線上低于MICMIC的曲線下面積。的曲線下面積。 選擇期越長、選擇性壓力越大持續(xù)時間越長，越選擇期越長、選擇性壓力越大持續(xù)時間越長，越易產(chǎn)生耐藥。易產(chǎn)生耐藥。 需要抗菌活性強的抗生素或者適當(dāng)增加抗生素劑需要抗菌活性強的抗生素或者適當(dāng)增加抗生素劑量量, ,以提高血清以提高血清( (或組織或組織) )藥物濃度藥物濃度, ,縮短耐藥菌株縮短耐藥菌株的的“選擇期

17、選擇期”。 半衰期長而抗菌活性又低的抗生素較活性高而半半衰期長而抗菌活性又低的抗生素較活性高而半衰期短衰期短( (體內(nèi)清除快體內(nèi)清除快) )的抗生素的抗生素, ,其選擇性壓力顯然其選擇性壓力顯然要大。要大。關(guān)閉或縮小關(guān)閉或縮小“突變選擇窗突變選擇窗” 防突變濃度防突變濃度( () )：指防止細(xì)菌耐藥突變菌株被選：指防止細(xì)菌耐藥突變菌株被選擇性富集擴增所需要的最低抗菌藥物濃度。是限擇性富集擴增所需要的最低抗菌藥物濃度。是限制耐藥突變株選擇的抗菌藥物閾值濃度。制耐藥突變株選擇的抗菌藥物閾值濃度。 突變選擇窗突變選擇窗(MSW)(MSW)：指：指MIC99MIC99與與MPCMPC之間的抗菌藥物之間

18、的抗菌藥物濃度范圍，表示可產(chǎn)生耐藥菌株的范圍。濃度范圍，表示可產(chǎn)生耐藥菌株的范圍。MSWMSW越寬越寬越可能篩選出耐藥菌株，越可能篩選出耐藥菌株，MSWMSW越窄，產(chǎn)生耐藥菌株越窄，產(chǎn)生耐藥菌株的可能性就越小。的可能性就越小。 藥物濃度藥物濃度MIC MIC MIC 易選擇耐藥菌易選擇耐藥菌 藥物濃度藥物濃度MPC MPC 達到治療效果達到治療效果, ,不出現(xiàn)耐藥不出現(xiàn)耐藥突變突變 藥物的濃度藥物的濃度MICMIC、MPC MPC 關(guān)閉關(guān)閉MSWMSW最理想的抗菌藥物最理想的抗菌藥物(MPC(MPC低、低、MSWMSW窄窄) )其他給藥方案 抗菌藥物的序貫給藥方案抗菌藥物的序貫給藥方案：在感染的早期階段采用在感染的早期階段采用靜脈注射或肌內(nèi)注射方式給藥靜脈注射或肌內(nèi)注射方式給藥, ,療程一般為療程一般為2 23 3天天待臨床癥狀基本穩(wěn)定或改善后待臨床癥狀基本穩(wěn)定或改善后, ,改為