急性肺血栓栓塞癥患者長程抗凝治療后血栓變化

1、急性肺血栓栓塞癥患者長程抗凝治療后血栓變化與d二聚體的動態(tài)改變研究王艷張霞李晶菁侯冬梅劉華倪松石王霆摘要：目的探索血漿d二聚體能否作為反映急性肺血栓栓塞癥(apte)長程 抗凝治療后血栓變化情況的有效監(jiān)測指標。方法進行前瞻性、觀察性研究，搜 集2010年7月至2014年4月在我院經(jīng)測定d二聚體及同步ct血管造影(ctpa) 明確診斷apte的患者，共納入62名，進行長程抗凝治療，觀察血漿d二聚體 變化，隨訪終點時，患者肺動脈血栓變化以ctpa復查結果作為最終依據(jù)。下列 情況作為隨訪終點：抗凝治療33月，癥狀緩解，復查d二聚體降至陰性n2次, 持續(xù)時間勿月；規(guī)范抗凝治療已26月，癥狀緩解，d二聚

2、體監(jiān)測穩(wěn)定但高于 截斷值；患者抗凝治療23月，再次出現(xiàn)腿腫、胸悶等癥狀。將隨訪終點d二 聚體檢測結果與ctpa結果進行kappa分析。結果經(jīng)規(guī)范抗凝治療，apte患 者血漿d二聚體均逐步下降；隨訪終點時，癥狀無反復、d二聚體持續(xù)陰性者 復查ctpa提示肺動脈血栓消失或趨于慢性機化，而癥狀反復、d二聚體水平波 動增高者復查ctpa證實肺動脈血栓活動復發(fā)；kappa分析提示兩種檢測方法有 高度一致性，有顯著統(tǒng)計學意義。結論動態(tài)監(jiān)測血漿d二聚體可替代ctpa作 為apte抗凝治療效果的隨訪指標，具有良好醫(yī)療經(jīng)濟學效益，值得推廣。關鍵詞：d二聚體急性肺血栓栓塞癥抗凝治療ctpadynamic chan

3、ges in thrombus and d-dimer in patients with acute pulmonary thromboembolism following long-term anticoagulant therapy wang yan, zhang xia, li jingjing, wang ting, department of emergency medicine, affiliated hospital of nantong university, nantong 226000, jiangsu, chinacorresponding author: wang ti

4、ng, email: poorot2001 abstract objective: to investigate whether the plasma ddimer determination is available to reflect the trend of thrombus in long-term anticoagulant therapy of acute pulmoanry thromboembolism （apte）. methods: for a prospective and observational study, 62 patients基金項目：國家自然科學基金項目（

5、30971306）,南通市科技項目（s2009023）,南通大學附屬醫(yī)院轉化醫(yī) 學基地科研項目（tdfzh2014029）作者單位：226001江蘇，南通人學附屬醫(yī)院急診醫(yī)學科（王艷、張霞、李晶普、王理），醫(yī)學影像科（侯 冬梅），呼吸科（劉華、倪松石）通訊作者：王進，email： poorot2001 diagnosed as apte by the determination of d-dimer and synchronous ct angiography (ctpa) were collected from july 2010 to april 2014 in our hospital.

6、 these patients were treated with regular anticoagulant therapy for at least 3 months with surveillance of plasma ddimer. at the end of follow-up, the detection of pulmonary thromboembolism by ctpa was used for the final standard of reference the follow-up survey were defined as: anticoagulant thera

7、py for at least 3 months, symptoms relieved, d-dimer levels under cutoff value at least twice and at least last for 1 month; anticoagulant therapy for at least 6 months, symptoms relieved, d-dimer level was steady but higher than cutoff value; anticoagulant therapy tor at least 3 months, symptoms (s

8、uch as leg edema and/or dyspnea and so on) reappeared kappa analysis was used to estimate the consistency of d-dimer and ctpa detection about pulmonary thromboembolism at the end of follow-up. results: in early period of regular anticoagulant therapy, the d-dimer level was found to be gradually decl

9、ined. at the end of follow-up, patients with symptoms reappeared and higher d-dimer level were proved to new thrombus formation, while patients with negative d-dimer level were proved to thrombus disappearance or organization. kappa analysis suggested that the results of two methods above were highl

10、y consistent with a significantly statistical differences. conclusion: the dynamic monitoring of plasma d-dimer may be able to replace ctpa as an available indicator to assess the anticoagulant effect of apte. moreover, d-dimer dynamic monitoring was easy, cheap and safe, with good health economic b

11、enefit, worth popularizing.【key words d-dimer; apte; anticoagulant therapy; ctpa肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism, pte)是肺栓塞(pe)的最常 見類型，是指來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支所致疾病，以肺循 環(huán)和呼吸功能障礙為其主要臨床和病理生理特征。臨床上將pte分為急性肺血 栓栓塞癥(acute pte, apte)和慢性栓塞性肺動脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension, cteph) 2,通常所討論的 pt

12、e 即是指 apteo apte 的栓子是可以溶解的，但是，若治療不及時、不合理，apte可進展成cteph, 后者嚴重危害患者心肺功能?？鼓委熓莂pte的基本治療方法，冃前認為至 少抗凝3個月，一些患者推薦長程抗凝$6。長程抗凝有大出血風險，所以，找 到一種合適方法來監(jiān)測、判斷apte急性血栓已消失、可以不繼續(xù)抗凝是日前的 研究熱點。血漿d二聚體作為繼發(fā)性纖維溶解的特有產(chǎn)物，與血栓活動密切相 關，冃前研究表明d二聚體對抗凝療程有重要的指導意義7&9。但是，這些研究 多是注重d二聚體與復發(fā)率的關系的研究，未能關注長程抗凝治療后d二聚體 與血栓演變情況的關系，本文就此進行研究，在apt

13、e患者接受長程抗凝治療的 過程中動態(tài)監(jiān)測血漿d二聚體，并于隨訪終點復查ctpa以判斷血栓演變情況, 以探索動態(tài)監(jiān)測d二聚體在apte患者長程抗凝治療過程中的隨訪價值，現(xiàn)報 道如下。1對象與方法1.1研究對象：搜集2010年7月至2014年4月在本院經(jīng)由門急診收入住院患者，因胸悶、 呼吸困難、咯血、肢體腫痛等癥狀就診，符合急性發(fā)病，初篩血漿d二聚體陽 性（n500ug/l,截斷值），經(jīng)ctpa確診為apte,無血流動力學障礙，符合 08年歐洲心臟病學會（esc）急性肺栓塞診治指南apte診斷要求。排除標準: 有pte史者、休克或低血壓者、存在無法糾正誘因比如惡性腫瘤、長期口服激 素治療者、抗凝未

14、達3個月復發(fā)者、未能配合長程抗凝或失聯(lián)者。最終，本研究 共納入apte患者62例，其中男33例，女29例，年齡2188歲，平均60.0±26.4 歲。本研究符合醫(yī)學倫理學標準，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，治療獲得患者患者及 家屬的知情同意。1.2隨訪與資料收集：隨訪時間為310月，平均隨訪5.6月。于初診、抗凝后1周、抗凝后1月、 隨訪終點等四個時間點，動態(tài)監(jiān)測apte患者血漿d二聚體，超過截斷值為陽 性，小于截斷值為陰性。在隨訪終點，進行ctpa復查，以ctpa結果作為血栓 演變的最終依據(jù)，血栓消失為陰性，血栓復發(fā)或存留為陽性。下列情況視為隨訪 終點：抗凝治療乂月，癥狀緩解，復查d二聚體

15、降至陰性32次，持續(xù)時間n1 月；規(guī)范抗凝治療已n6月，癥狀緩解，d二聚體監(jiān)測穩(wěn)定但高于截斷值； 患者抗凝治療23月，再次出現(xiàn)腿腫、胸悶等癥狀。1.3檢測方法：在既定時間點，抽取apte患者靜脈血，血漿d二聚體水平一律由我院急 診化驗室應用散射光比濁法測得，所用試劑及儀器均購自siemens公司，d- 二聚體水平以國際公認的500ug / l作為截斷值。1.4統(tǒng)計學分析：采用spss 19.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)土標準差（-±s）表示, 兩種檢測方法一致性采用kappa檢驗。kappa值一致性強度的參考判斷指標：當 k<0, 一致性強度極差；0.00.2,微弱；0.

16、210.40,弱；0.410.60,中度； 0.610.80,高度;0.811.00,極強。設p<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。2結果2.1轉歸至隨訪終點，5例患者再次出現(xiàn)癥狀，d二聚體陽性，ctpa陽性，提示血 栓復發(fā)。57例患者癥狀未復發(fā)，其中，2例患者血漿d二聚體持續(xù)陰性但ctpa 陽性；3例患者抗凝超過6個月,癥狀完全緩解，但多次監(jiān)測d二聚體持續(xù)陽性, 但無動態(tài)變化，ctpa陰性，提示血栓已溶解；余52例患者癥狀緩解無反復， d二聚體降至陰性后無反復，ctpa陰性，提示痊愈。2.2 d二聚體的動態(tài)變化：在隨訪終點，根據(jù)最終ctpa提示的血栓情況，將62例納入研究的apte患者 分為

17、血栓復發(fā)組（5例）與未復發(fā)組（57例），兩組患者隨訪過程中血漿d二聚 體水平動態(tài)變化見圖1?？鼓委煶跗?，兩組患者血漿d二聚體水平均呈逐漸下 降趨勢。隨訪終點時，復發(fā)組血漿d二聚體顯著高于未復發(fā)組，差異有統(tǒng)計學 差異（p<0.05）o005200o200150010005初診治療后一周治療后一月終點時間圖1兩組患者隨訪過程中d二聚體水平變化情況2.3兩種檢測方法一致性研究：血漿d二聚體測定及ctpa檢查兩種方法對62名研究對象最終血栓情況的 判斷結果，詳見表1,應用kappa分析對兩種方法的一致性進行分析，kappa值 = 0.621, p值=0.000,提示兩者有高度一致性。表1兩種檢

18、測方法的結果d二聚體ctpa+ 523討論近年來，apte作為一種可引起嚴重心肺功能受損的急危重癥己受到醫(yī)學界 極大重視，有研究表明，我國肺栓塞檢出量正在逐年增加，通過ctpa確診的 pte患者，占同期住院病人的比例逐年升高，達到了大約0.30%叫 血栓形成一 周后溶栓效果與抗凝治療效果類似，抗凝治療相對更安全，而且，非高危患者不 推薦常規(guī)溶栓治療，因此抗凝治療在臨床應用更廣泛，是apte的基礎治療叨。 關于抗凝治療時間，目前臨床上尚未形成統(tǒng)一。美國胸科醫(yī)師學會（accp）在 第8版血栓栓塞性疾病抗栓治療指南屮指出，因為抗凝治療（尤其是口服華法林） 需要嚴格監(jiān)測凝血功能，否則容易岀現(xiàn)抗凝效果不

19、足或過量導致岀血，即使定期 監(jiān)測國際標準化比值（inr）,使之穩(wěn)定在23之間，亦不能完全避免岀血風險, 所以抗凝治療應該適可而止，使臨床病人獲得最大的獲益風險比w accp第 9版指南在8版指南基礎上，充分權衡了 vte的危險因素、抗凝岀血風險和停 止抗凝帶來的復發(fā)風險，給出了推薦的抗凝療程，非腫瘤的初發(fā)患者，一般3 個月，而首發(fā)的無誘因患者，3個月后據(jù)個體情況進一步評估出血、復發(fā)風險后 決定,對于出血風險小的患者建議長期抗凝。2014版esc apte診治指南中對 抗凝療程的推薦與accp9版指南相符。但是，這些指南對于上述患者3個月 后的抗凝治療沒有給出具體評估方案來，對于長期抗凝是否是終

20、生抗凝、什么情 況下可以停止抗凝都沒有詳細規(guī)定，因此，這些患者的療程并不明確，可以肯 定的是，定期評估獲益風險比是決定抗凝時間的重要因素，而血栓情況則是重 要的評估內(nèi)容。ctpa是一種無創(chuàng)的檢測方法，對肺血栓有高度敏感性和特異性，已基本取 代肺動脈造影，成為臨床上診斷pte最可靠最常用的方法15'16, 08年歐洲急性 肺栓塞診治指南明確建議ctpa為肺栓塞首選確診方法。同時，ctpa亦被用 來apte治療后復查時對血栓的評估。但由于cpta有輻射，并且費用高昂，不 適合作為常規(guī)的監(jiān)測評估手段。很多學者對d二聚體在apte抗凝治療中的意義進行了研究，認為抗凝治 療至少3個月后停止1月左

21、右，檢測d二聚體陽性提示此類患者血栓復發(fā)可能 性高，應繼續(xù)抗凝，d二聚體陰性則認為是安全狀態(tài)，此類患者再發(fā)生血栓風險 與普通人群一樣“a罔。本次研究屮，apte抗凝治療后d二聚體一度下降，隨 訪終點，d二聚體再次升高提示血栓復發(fā)，d二聚體持續(xù)陰性提示急性血栓消 失或轉為慢性機化，與上述文獻研究結果相符。曾有人提出“vte復發(fā)的臨床 預測規(guī)則（a clinical prediction rule for recurrent vte） ”的說法，建議將臨床特點 和實驗室檢測結果相結合，更好地預測個體vte復發(fā)情況，d二聚體測定就是 該規(guī)則推薦的實驗室檢測。本次研究顯示，apte在至少3個月抗凝后的

22、監(jiān)測 中,d二聚體測定與ctpa對急性血栓的判斷結果高度一致，為d 二聚體在apte 抗凝時程中的評估指導意義提供了最直接的依據(jù)，也為上述規(guī)則提供了可靠證 據(jù)。有最新研究提示，對于無誘因的初發(fā)的靜脈血栓栓塞(vte),包括apte, 抗凝治療至少3月后測得d二聚持續(xù)一月陰性，女性患者可停止抗凝治療，男 性患者復發(fā)風險仍不夠低，停止治療依據(jù)不足。本次研究屮，抗凝治療至少3 個月后，d二聚體持續(xù)陰性，血栓完全溶解率為96.30%,支持上述文獻停止抗 凝治療的結論，但是因為樣本量關系，本研究未對男女分開進行統(tǒng)計研究。另外，在研究終點，有2例患者血漿d二聚體持續(xù)陰性但ctpa陽性，一 例表現(xiàn)為血管管腔

23、環(huán)形狹窄，提示附壁血栓已機化，一例表現(xiàn)為附壁血栓充盈缺 損，較致密，基地較廣，與管壁呈鈍角凸向管腔，提示慢性血栓機化期20'21o還 有3例患者的d二聚體水平始終穩(wěn)定居于截斷值以上，ctpa提示血栓己消失。 經(jīng)發(fā)現(xiàn)，該3例患者年齡均在75歲以上，據(jù)最新研究建議，對于50歲以上人群， 應根據(jù)患者年齡計算d二聚體臨界值，所以，這3例患者的d二聚體水平或可 認為是陰性的。當然，這一結論在臨床應用仍需進一步探討。4結論動態(tài)監(jiān)測血漿d二聚體可有效反映抗凝治療n3個月后急性血栓的變化情 況，可替代ctpa作為apte抗凝治療效果的隨訪指標，且其簡單、便宜、無損 害，具有良好醫(yī)療經(jīng)濟學效益，值得推廣

24、。文獻引用：1. 趙玉彤肺血栓栓塞癥的研究進展j.中國醫(yī)學文摘,2006; 27(3):218-221.2. 陸再英，鐘南山.內(nèi)科學第7版，人民衛(wèi)生出版社,2008. 65-66.3. 程顯聲.肺血管疾病學.北京：北京醫(yī)科大學中國協(xié)和醫(yī)科大學聯(lián)合出版社，1993. 179-195.4. kcaron c, kahn sr, agnelli g agnelli g, ct al. antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: american college of chest physicians evidence-based

25、 clinical practice guidelines (8th edition) j. chest, 2008,133:454-545.5. de jong pg coppens m. middeldorp s duration of anticoagulant therapy for venous thromboembolism: balancing benefits and harms on the long termj. br j haematol, 2012,158(4):433-441.6. guyatt gh, norris sl, schulman s, et al. me

26、thodology for the development of antithrombotic therapy and prevention of thrombosis guidelines: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: american college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelinesj. chest. 2012 ,141(2 suppl):53-70.7. palarcti g cosmi b, lcgn

27、ani c, ct al. d-dimcr testing to determine the duration of anticoagulation therapy j, n engl j med. 2006,355:1780-1789.8. verhovsek m, douketis jd, y1 q, et al. systematic review: d-dimer to predict recurrent disease after stopping anticoagulant therapy for unprovoked venous thromboembolismj. ann in

28、tern med, 200&149: 481-490.9. kcaron c, stevens sm, julian ja. d-dimcr testing in patients with a first unprovoked venous thromboembolismj. ann intern med. 2015,162(9):671.10. 夏邦世，吳金華.kappa 一致性檢驗在檢驗醫(yī)學研究中的應用.中華檢驗醫(yī)學雜志, 2006,29(1):83-84.11. 馮唐貴，肖祖克.急性肺栓塞的診斷進展.南昌大學學報(醫(yī)學版)j. 2011,51(2):92-96.12. 李艷霞，

29、張中和.抗凝在肺栓塞治療中的地位及方法j中國實用外科雜志，2010, 30(12):999-1001.13. middeldorp s, hutten ba. long-term vs short-term therapy with vitamin k antagonists for symptomatic venous thromboembolisinj. jama. 2015,314(1):72-73.14. konstantinides sv, torbicki a, agnelli g, et al. 2014 esc guidelines on the diagnosis andmanagement of acute pulmonary embolismj.eur heart j. 2014,35(43):3033-69.15. findik s, erkan l,