中美GMP認證中實驗室檢查的比較_

1、中美gmp認證中實驗室檢查的比較（上）作者：佚名 科研信息來源：木站原創(chuàng)點擊數(shù)：263 更新時間：2005-12-8關鍵詞:gmp認證，藥品檢驗實驗室，檢查健康網(wǎng)訊：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（gmp）認證是國家依法對藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）實施監(jiān)督檢查 并予以認可的一種制度，而藥品檢驗實驗室在藥品的生產(chǎn)質(zhì)量控制方面發(fā)揮著極為重要的作 用，是gmp中重要的組成部分。我國從1988年首次頒布藥品管理法至今，藥品gmp認 證從無到有，已接近發(fā)達國家水平，但是有關牛產(chǎn)企業(yè)藥檢實驗室的監(jiān)督和檢杳制度詢不完 善。美國于1963年即頒布了第一部gmp,此后其gmp的發(fā)展一肓領先于世界，其現(xiàn)行的藥 品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

2、（cgmp）及根據(jù)cgmp制定的約品檢驗實驗室檢查指南（以下簡稱 指南）屮，均對藥品牛產(chǎn)金業(yè)的藥檢實驗室及產(chǎn)品檢驗做了具體的規(guī)定。本文對具相關 內(nèi)容進行簡要介紹，并與我國gmp認證中有關藥檢實驗室檢杏部分進行比較，以供我國藥 品監(jiān)督管理部門借鑒，進一步完善金業(yè)藥品檢驗實驗室檢查制度。1美國cgmp認證中的實驗室檢查美國食品藥品管理局（fda）現(xiàn)行的cgmp共8章45條,其中第1章組織與人員中 的第1條為質(zhì)量控制部門的職責，共分4款対其職責進行了規(guī)定；笫7章為實驗室檢查， 共5條17款及21小款，對質(zhì)量控制部門屮占重要地位的實驗室的檢查進行了詳盡的規(guī)范。 fda于1993年7月根據(jù)cgmp制定的

3、指南共分為21章，詳細規(guī)定了從實驗室檢杏的目 的和準備，到實驗設備、規(guī)程、數(shù)據(jù)處理、實驗操作及實驗宗管理等諸方而應當注意檢查的 事項，是fda檢查員在檢查時重要的參考。1.1實驗室檢查的范圍、要求和方法作為法規(guī)檢杏的一部分，每個藥品檢驗實驗室最少每兩年接受一次綜合性的cgmp評價, 其檢杏包括以下三個方而：審核用于檢測新產(chǎn)品的特定的方法學；對實驗室是否符合c gmp進行全面評價；解決實驗室運行中一些特定的問題。為使實驗室檢查具一致性與連貫 性，eda會組織具冇專業(yè)知識并富冇經(jīng)驗的藥檢專家對復雜的、高技術性和專屬的實驗設備、 規(guī)程和數(shù)據(jù)處理及科學的實驗操作進行評價。通過對實驗室原始數(shù)據(jù)及實驗規(guī)程

4、、方法和設備（包括其維護和校準）以及方法驗證數(shù) 據(jù)的考察口 j以對實驗室運作的全面情況、實驗人員的技術能力和全面質(zhì)量控制的過程冇一個 整休的評價。標準操作規(guī)程（sop）應當全面、恰當，并應盡可能符合申請的項口和要點的 要求，實驗操作應當符合sop,此外，還應檢查色譜和光譜數(shù)據(jù)以發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品雜質(zhì)的情況，檢查不成熟的實驗技術以及儀 器缺乏校準的情況，檢杳不合格的產(chǎn)品批次、重新檢驗的批次、被退冋的批次及返工的批次 以及不合格但又被放行的情況，并須確定誰放行了這些批次。另外，為了確定檢查申請中提供的數(shù)據(jù)是否真實、準確，以及為了證實工廠（包括質(zhì)控 實驗室）是否符合cgmp,在正式評審前還耍進行資料審查。1.

5、2實驗室檢杳的重點1.2.1不合格的檢驗結果fda通過評價一個企業(yè)的質(zhì)量控制體系，調(diào)査檢驗不合格 的原因，決定一個產(chǎn)品是否可以被發(fā)出或退回或重新取樣檢驗。對于不合格的檢驗結果，f da重點審核并評價實驗室的sop,并對就實驗室z外相關因素進行的正式調(diào)查、調(diào)查的內(nèi)容 及時限均給出明確的規(guī)定。1.2.2不合格產(chǎn)品 由操作者造成的錯誤、除了實驗設備之外的具他設備（如生產(chǎn)設 備）的功能問題或者是操作過程存在根本的缺陷（例如混合時間不恰當造成的樣本z間的不 均勻性）等所致非工藝及工藝相關的誤差，將導致產(chǎn)品不合格。對不合格產(chǎn)晶的檢查將根據(jù) 檢查不介格實驗結果的原則進行，從而決定產(chǎn)品放行或重新生產(chǎn)。1.2.

6、3復驗 重點評價企業(yè)有關復驗的sop是否科學、恰肖，并對復驗次數(shù)、實施復 驗的條件以及復驗所采用的樣木均有明確的規(guī)定。1.2.4重新取樣 對于檢驗不合格的產(chǎn)品，不能依靠重新取樣和復驗合格而放行，除 非檢查發(fā)現(xiàn)原始樣木無代表性或者樣木制備不介適。1.2.5分析結果的平均值計算 對整體產(chǎn)品進行分析的吋候，采用平均值計算是合理 和有效的。但是因為平均值計算忽略了每個分析結果間的差異，一般說來應當避免，如含最 均勻度和溶出度的結果絕對不能采用平均值，而在進行微牛物比濁法和平板法分析時，其結 果在美國藥典屮往往采用平均值。1.2.6混合取樣和檢驗 對不同取樣部位的同一產(chǎn)品進行混合取樣和檢驗對提高劣質(zhì) 產(chǎn)

7、品的檢出率是非常必要的。山于成品檢驗的有限性，不能單獨依靠成站檢驗而忽視混合取 樣的質(zhì)量均性。如果樣本z間的差異性不是檢驗的目的，那么從不同部位取出的同一-樣品 應該混合均勻再檢測；如果企業(yè)是從不同位置取樣而不是僅從混合器屮取樣時，他們必須通 過驗證表明，他們的取樣方法代表了所有不同的部位及濃度，特別刈那些可能出問題的部位 必須具有代表性。1.2.7微生物微生物檢杳的內(nèi)容包括活性測試、微生物限度數(shù)據(jù)及產(chǎn)品屮特定微生 物的檢測及其方法。在過濾和（或）滅菌之前，分別從內(nèi)毒素和無菌兩方而來評價微化物限 度。對于原料藥實驗室應當評價其方法驗證以及無菌和內(nèi)毒素實驗、環(huán)境檢測、濾器和過濾 驗證的原始數(shù)據(jù)。

8、同時應當評價微綸物限度實驗的方法及其限度的確定是否合理。1.2.8取樣 對取樣的規(guī)定參考有關指南（cp 7346.832,第iii部分,56頁）。1.2.9實驗室原始記錄及相關文件為確保產(chǎn)品檢驗的準確性和真實性，應檢查所有 的實驗記錄和工作筆記。對照生產(chǎn)日期的順序檢查實驗登記本的分析順序。如果保存的是電 子化的數(shù)據(jù)，為確保這些數(shù)據(jù)不被隨意修改，應有書而的規(guī)程規(guī)定如何才能更改電子數(shù)據(jù)， 并更改的過程可以追蹤，以防改錯。原始的實驗數(shù)據(jù)部m被裝訂保存、登記成冊或記錄在能保證其原始性的分析筆記上（如 預先編號的記錄紙）。某些企業(yè)利用軟盤或硬盤保存原始數(shù)據(jù)，如果這種方式經(jīng)過驗證，則 其原始數(shù)據(jù)也可被接受

9、。應當仔細檢查并評價實驗記錄、工作筆記和其他包含原始數(shù)據(jù)的記錄。未加解釋不能隨 意修改這些原始記錄及結果。不能僅轉抄實驗結果而不保留原始記錄，也不能有選擇性地記 錄實驗結果。應當仔細檢查冇無隨意刪除有關進樣圖譜，有無未加驗證而隨意刪除數(shù)據(jù)，及隨意對電 腦程序進行修改。這些做法將影響整體數(shù)據(jù)的可靠性。應當檢杏企業(yè)的規(guī)程是否能確保所有有效的實驗數(shù)據(jù)在進行各類樣品的檢杏時都被考 慮進去。當分別檢査實驗記錄和文件的吋候，可能會發(fā)現(xiàn)企業(yè)對不合格的結果未加滿意的解 釋就判定其合格出廠或進入下i個住產(chǎn)環(huán)節(jié)，所以必須特別重視不合格品的檢驗結果及金業(yè) 對此作出的分析及處理。中美gmp認證中實臉室檢查的比較（下）

10、作者：佚名 科研信息來源：本站原創(chuàng) 點擊數(shù)：216 更新時間：2005-12-8關鍵詞:gmp認證，藥品檢驗實驗室，檢查健康網(wǎng)訊：1.2. 10實驗室的標準溶液 應確定使川的標準溶液符合要求，即在有效期內(nèi)的、被正 確保存的溶液。此外，述應檢查耒考察穩(wěn)定性的儲備溶液的使用情況、保存儲備溶液的冰箱 以及儲備液是否標有合適的名稱及標準溶液的制備記錄等。1.2. 11方法驗證 應當仔細評價有關方法驗證信息的完整性、準確性和可靠性。對于 企業(yè)使用的內(nèi)控方法（即企業(yè)內(nèi)部制定的用于控制產(chǎn)品質(zhì)量的方法），必須與法定方法進行 比較并證明內(nèi)控方法和當于或者優(yōu)于法定方法。在評審方法驗證的數(shù)據(jù)時，重復性試驗及精確度試

11、驗均應符合耍求。美國藥典第22版 中的 1225節(jié)藥典方法驗證項下列有分析運行的參數(shù)，可以被用于驗證方法（例如：準 確度、精密度、線性范圍等）。1.2.12儀器設備 應檢查實驗室設備的使用、維護和校正記錄、維修記錄以及維護 的sop,應確證分析藥品時儀器處于良好的工作狀態(tài)以及儀器是否被正確使用。1.2.13原料分析 應檢查冇關原料分析的原始數(shù)據(jù)，包括純度實驗、圖表等。檢查生 產(chǎn)廠家是否有sop用于審計原料藥檢驗的證書，并幾檢査這些審計的結果，報告在朵質(zhì)檢 查和其他檢驗結果上與檢驗證書有重大差界的發(fā)現(xiàn)。當某些iu的藥典方法不能夠檢出雜質(zhì)，而盂另制定新的用于檢驗產(chǎn)品的方法，以保證生 產(chǎn)工藝過程及產(chǎn)

12、品質(zhì)量得以控制吋，該方法必須被驗證。原料藥的生產(chǎn)廠家必須對生產(chǎn)工藝 及可能出現(xiàn)在原料中的潛在雜質(zhì)有一個全面的認識，必須通過一個合適的、經(jīng)過驗證的方法 檢測這些雜質(zhì)。物理實驗，例如原料的顆粒大小實驗、貼劑的黏連性實驗以及針管的擠壓性實驗等對產(chǎn) 品質(zhì)量的控制是必要的。這些實驗的方法驗證同化學實驗的方法驗證一樣重要，其通常要求 使用獨特的設備和方法，需經(jīng)現(xiàn)場檢査。1.2. 14中間實驗 應當檢査在生產(chǎn)區(qū)及實驗宗所進行的中間實驗的結呆（如：重量差 異、碩度和脆碎度的屮間實驗結果，這些實驗在壓片和包膠囊的過程屮可能每巧分鐘或30 分鐘就耍進行一次），檢查中間實驗的収樣和檢驗的方案、分析方法與sop是否相

13、符。所有 的實驗必須符合cgmp的要求。中間實驗的檢驗方法可能與成品的檢驗方法不同，無論方法是否相同，通常中間實驗的 規(guī)定可能更嚴格。在不同的批次z間及相同的處方或工藝z間，中間實驗結果應保持一致。如不-致，應有科學的數(shù)據(jù)以證明差界的正確性。1.2.15穩(wěn)定性實驗樣品必須進行穩(wěn)定性實驗，如果沒有穩(wěn)定性實驗（如穩(wěn)定性加速 實驗），應補充其它實驗（如薄層色譜實驗），必須提供穩(wěn)定性實驗數(shù)據(jù)。應當評價廠家冇關穩(wěn)定性實驗的驗證報告，此外，還應檢查不同分析中心的原始實驗數(shù) 據(jù)和實驗結果，以確定實際上報的數(shù)據(jù)現(xiàn)場記錄中的數(shù)據(jù)是否和匹配。1.2.16生成實驗數(shù)據(jù)的計算機系統(tǒng) 評價生成實驗數(shù)據(jù)的計算機系統(tǒng),包括

14、數(shù)據(jù)的搜 集、處理、數(shù)據(jù)的完整性和安全性。若系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)是安全的，不會被丟火及破壞，則該系 統(tǒng)被確認。驗證實驗室屮獲得計算機生成的實驗數(shù)據(jù)的一個基木方面，是對從特定儀器中生成的數(shù) 據(jù)和通過該系統(tǒng)傳送的相同數(shù)據(jù)以及打印機打印的數(shù)據(jù)進行比較。必須進行定期的數(shù)據(jù)比 對，以保證在一定的吋間段內(nèi)計算機系統(tǒng)生成的數(shù)據(jù)始終如一并有效。1.2. 17實驗室管理 在對藥檢實驗室的評價屮，對實驗室的t作、員工和實驗結果的 全面管理的評價是一個垂要的方面，其中監(jiān)轉工作的時間間隔、人員的讀職情況、分析員的 工作量以及實驗室的職責范圍都是檢查的重點。應檢杏實驗室記錄和生產(chǎn)日期是否一致，檢杳能夠反映工作人員技術能力和實驗

15、室質(zhì)控 程序重要信息的實驗室記錄，觀察分析員的操作過程并記錄是否采用了良好的技術。cgmp 要求對分析員有一個積極的培訓計劃，并11對培訓的評價進行記錄。2我國gmp認證屮的實驗室檢杳2. 1實驗室檢查的相關法規(guī)我國藥品牛產(chǎn)金業(yè)推行gmp起步較晩，gmp認證自1985年開始實施以來，至今僅修訂 過兩次，冃前執(zhí)行的是1998年修訂的gmp,共有14章88條，其中第|章為質(zhì)量管理， 有3條11款，對質(zhì)量管理部門的職責進行了明確的規(guī)定。根據(jù)此gmp制定的認證檢查評 定標準（試行）共有225條，其中針對質(zhì)量管理部門的檢查條款有17條，主要涉及對質(zhì) 量管理部門的人員、設備及職責履行情況的檢査，對實驗室的

16、檢查被納入對質(zhì)量管理部門的 檢查之中，目詢尚無專門針對工產(chǎn)企業(yè)實驗室的gmp檢查。2.2現(xiàn)行法規(guī)中檢查條款存在的不足由于沒有單獨針對實驗室的檢查條款，而將對實驗室的檢查納入了對質(zhì)量管理部門的檢 查之屮，作為質(zhì)最管理部門重要組成部分的實驗室，其運行是否合理、提供的報告是否真實 可靠也就缺乏明確的判斷標準。如果檢查小組中缺少具備實驗室運作及笏品檢驗經(jīng)驗的專 家，則很對能出現(xiàn)對存在的問題判斷不準的怙:況。檢查條款在實際執(zhí)行過程中存在至少兩個 缺陷：（1）可操作性不強fda對實驗室的檢查重點為實驗室數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、報告結論是否正 確及操作過程是否符合耍求等，而我國口前執(zhí)行的檢查標準中并未詳細給出對實驗室數(shù)

17、據(jù)如 何檢杳、檢杳的重點等條款。如我國gmp評定標準第7503項規(guī)定應檢杏“質(zhì)最管理部門是 否履行制定檢驗用設備、儀器、試劑、試液、標準品（或?qū)φ掌罚?、滴定液、培養(yǎng)基、實驗 動物等管理辦法的職責”，據(jù)此，檢查的重點似乎在于質(zhì)量管理部門是否履行了制定管理辦 法的職責，而在實際檢杏過程屮，我們的認證專家不僅要看其是否制定了這些辦法，還要看 其制定的內(nèi)容是否介理及執(zhí)行的情況是否符介規(guī)定等關鍵問題。由于這項標準的規(guī)定比較模 糊，11實驗家檢查的類似條款也均不夠嚴謹，所以在實際操作中較難掌握尺度。（2）難于排除實驗室出現(xiàn)重大差錯的隱患 正是由于針對實驗室檢杳的條款比較模糊, 可操作性不強，如果實驗室存在弄虛作假的情況，或者由丁管理不善無法保證實驗結果的可 靠性，便很難通過現(xiàn)場的檢查作出準確的判斷，如此一來，可能會導致順利通過認證檢查的 企業(yè)由于實驗室運作的不合理或存在缺陷，而發(fā)出不合格的產(chǎn)品，這對有著3700余家通過 了 gmp認證的藥品生產(chǎn)企業(yè)及13億藥品使用者的中國藥品市場來說，不能不說是一個很大 的隱患。3結語與對生產(chǎn)企業(yè)的藥品檢驗實驗室的重視不足相反，我國隸屬丁各級藥品監(jiān)巒管理部門的 藥品檢驗機構即藥晶檢驗所，在藥監(jiān)部門的支持和監(jiān)督下，目前都在積極進行著向世界水平 看齊的計量認證和實驗室認證工作，使各級藥檢機構的實力產(chǎn)牛了質(zhì)的飛躍，成為我國藥監(jiān) 部門加大對市場監(jiān)督的重要技術力量