無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議專家共識

1、無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾 病診治建議專家共識前言前言o hua常與傳統(tǒng)的代謝性心血管危險因素高血壓、高脂血癥、2型糖尿病、肥胖、胰島素抵抗等伴發(fā)，因此長期以來hua僅僅被認為是代謝異常的一種標記。o 近20年來10多個前瞻性大規(guī)模臨床研究，約10萬例以上的觀察對象，采用多因素回歸分析證實hua是心血管疾病的獨立危險因素前言前言o 2002年日本痛風核酸代謝協(xié)會在全球第一個提出，對無癥狀hua應根據心血管危險因素給予分層治療建議o 我國存在著大量合并多種心血管危險因素或缺血性心臟病的hua患者，無癥狀高尿酸血癥是否有治療的必要性，治療標準如何確定，是目前有待解決的問題 o 為此，中國醫(yī)師協(xié)會

2、心血管內科醫(yī)師分會組織相關領域專家就hua和心血管疾病的關系以及治療的必要性進行廣泛討論，最終達成無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識。 共識內容共識內容o 高尿酸血癥的流行病學 o 尿酸的代謝 o 高尿酸血癥的誘發(fā)因素 o 高尿酸血癥的診斷o 高尿酸血癥與心血管危險因素及疾病o 無癥狀高尿酸血癥藥物治療相關臨床研究o 無癥狀高尿酸血癥的治療建議 一、hua的流行病學o 80和90年代我國部分地區(qū)hua的流行病學數(shù)據顯示，10年期間我國hua的患病率增加近10倍。 o 目前我國約有hua者1.2億，（約占總人口的10%），高發(fā)年齡男性為50-59歲，女性于絕經后，5%-12%的高

3、尿酸血癥患者會發(fā)展為痛風。 1.41.41.31.314.214.27.17.117.717.710.810.80 05 5101015152020男性男性女性女性198019801997199719991999（患病率（患病率%）我國心血管危險因素人群中hua的患病率o 男性和女性患病率分別為20.58%和30.55%。o hua合并3種以上危險因素（肥胖、高血壓、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白血癥）的比例男性和女性分別高達76.92%和67.64%。首都醫(yī)科大學學報，2005，26（4）：520-524二、尿酸的代謝二、尿酸的代謝80%20%尿酸池尿酸池(1200mg)(12

4、00mg)池（)2/31/3凡是影響血尿酸生成和（或）凡是影響血尿酸生成和（或）排泄的因素均可以導致血尿酸水平增加排泄的因素均可以導致血尿酸水平增加分泌分泌50%重吸收重吸收98100%612%4044%重吸收重吸收少量重少量重吸收吸收少量重少量重吸收吸收堆積后堆積后可致腎可致腎結石結石尿酸在腎臟內濾過及尿酸在腎臟內濾過及重吸收過程重吸收過程尿酸經小球濾過后，尿酸經小球濾過后，98%98%在近端腎小管在近端腎小管s1s1段主動重吸收，段主動重吸收，50%50%在在s2s2段分泌，段分泌，40%-40%-44%44%在在s3s3段分泌后重段分泌后重吸收。吸收。 三、hua的誘發(fā)因素o 人群因素：

5、人群因素：隨年齡年齡增加、男性男性、肥胖、一級親屬中有一級親屬中有hua史史、受教育程度高、靜坐的生活方式和社會地位高的人群易發(fā)生hua。o 飲食因素：飲食因素：進食高嘌呤食物高嘌呤食物如肉類、海鮮、動物內臟、濃的肉湯等，飲酒（尤其是啤酒）以及體育鍛煉均可使血尿酸增加。o 疾病因素：疾病因素：hua多與高血壓、高血脂、動脈硬化、冠心病、糖尿病伴發(fā)o 藥物因素：藥物因素：某些藥物長時間應用可導致血尿酸增高，如小小劑量阿司匹林，袢利尿劑和噻嗪類利尿劑劑量阿司匹林，袢利尿劑和噻嗪類利尿劑、胰島素胰島素、糖皮糖皮質激素、質激素、鈣離子拮抗劑和受體阻滯劑等都阻止尿酸排泄。四.高尿酸血癥（hyperuri

6、cemia,hua）的診斷標準 o 正常血尿酸濃度正常血尿酸濃度男男性性 150-350 150-350 umolumoll l女女性性 100-300 100-300 umolumoll l高尿酸血癥高尿酸血癥o 男420umol/l(7mg/dl)o 女357umol/l(6mg/dl)正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平.hua分型診斷尿酸排泄尿酸排泄尿酸清除率尿酸清除率尿酸排泄不良尿酸排泄不良型型0.48mg/kg/h6.2ml/min尿酸生成過多尿酸生成過多型型0.51mg/kg/h398umo/l者遠期糖耐量異常和2型糖尿病的發(fā)病危險比280umo/l者增加78%提示長期h

7、ua可導致糖耐量異常和糖尿病發(fā)病euor j epidem 2003,18:523-530;臨床內科雜志，2005，22：797-799hua與胰島素抵抗與胰島素抵抗 helena vuorinen-markkola等人的臨床研究顯示，血尿酸濃度血尿酸濃度(182-568mol/l)與胰島素的敏感性及血與胰島素的敏感性及血漿甘油三酯明顯相關漿甘油三酯明顯相關 。 (j.clin.endocrinal.metbolism.jan,1994, 25-29)hua與胰島素抵抗與胰島素抵抗多元回歸分析表明：胰島素敏感性和血漿甘油三酯與血尿酸濃度獨立相關獨立相關。血尿酸水平越高，胰島素抵抗越明顯。血尿酸

8、水平越高，胰島素抵抗越明顯。血尿酸水平越高，甘油三酯也越高。血尿酸水平越高，甘油三酯也越高。高尿酸血癥可以作為胰島素抵抗的一個高尿酸血癥可以作為胰島素抵抗的一個簡單標記物。簡單標記物。 (j.clin.endocrinal.metbolism.jan,1994, 25-29)血尿酸水平與胰島素抵抗指數(shù)血尿酸水平與胰島素抵抗指數(shù)（homa-ir）正相關）正相關o 國內痛風高尿酸血癥患者臨床研究表明：o 以血尿酸為因變量進行多元逐步回歸分析顯示：o 血尿酸與男性、胰島素抵抗指數(shù)homa-ir、體重指數(shù)bmi、膽固醇、甘油三脂等呈正相關。 組別組別年齡年齡（歲）（歲）血尿酸血尿酸c/umol.l-1

9、bmifbgc/umol.l-1膽固醇膽固醇c/umol.l-1甘油三脂甘油三脂c/umol.l-1對照組對照組n=7256.013.7289.2 64.324.583.484.58 0.795.01 1.051.40 0.81病例組病例組n=7258.51 3.7461.8 52.7*26.724.04*5.89 1.62*25.85 0.97*2.24 0.96*（t=2.07-13.01, p 0.05,0.01）, homa-ir =fins*bfg/22.5青島大學醫(yī)學院學報，2004，40(3)hua患者存在明顯患者存在明顯ir組別組別空腹空腹胰島素胰島素z/mu.l-1空腹空腹c

10、-肽肽z/mu.l-1胰島素峰胰島素峰值值z/mu.l-1c-肽峰肽峰值值z/mu.l-1homa-ir胰島素分泌胰島素分泌曲線斜率曲線斜率c-肽分肽分泌曲線泌曲線斜率斜率對照組n=727.425.440.390.1872.7430.431.26 0.631.780.60.51 0.130.25 0.09病例組病例組n=7216.835.17*0.720.33*92.9529.91*1.60.55*3.070.8*0.36 0.10*0.21 0.08* 高尿酸血癥組空腹胰島素、空腹c-肽、homa-ir明顯升高（p0.01）。并存在明顯高胰島素血癥。（t=2.82-10.95,p0.01）

11、青島大學醫(yī)學院學報，2004，40(3)ir引發(fā)高尿酸血癥的機理引發(fā)高尿酸血癥的機理o 在ir狀態(tài)下，糖酵解過程的中間產物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸轉移，導致血尿酸生成增加血尿酸生成增加。o ir可增加肝臟脂肪合成，導致嘌呤代謝紊亂，血尿酸增高。o 高水平胰島素及胰島素前體物刺激腎小管na+-h+交換，增加h+排泌的同時，使尿酸重吸收增加尿酸重吸收增加。o 內臟脂肪增加使肝臟門脈系統(tǒng)游離脂肪酸增多，通過nadp-nadph介導的合成系統(tǒng)亢進合成系統(tǒng)亢進，導致三酰甘油的合成增加和血尿酸增加。o 同時，游離脂肪酸在的異位沉積也導致ir。青島大學醫(yī)學院學報，2004，40(3);diabetit

12、es,2006,55(11):3536-3638; 中國糖尿病雜志，16（5）：275-277老年老年hua與糖尿病前期與糖尿病前期pdmo 國內hua合并pdm的老年患者與正常血尿酸的老年pdm患者，對照性研究顯示：o 血尿酸水平與空腹血糖fpg、空腹胰島素fns、homa-ir正相關，o 血尿酸水平與胰島素敏感指數(shù)isi呈負相關。中國全科醫(yī)學，2009，1，20-21老年老年hua與糖尿病前期與糖尿病前期pdm組別組別例數(shù)例數(shù)血尿酸血尿酸（umoll）fpg（mmol/l）2hpg（mmol/l）fns(mu/l)homa-irisihua-ifg組42497 816.8 0.46.8 0

13、.714.9 0.84.1 1.1-3.2 0.6cg-ifg組36342 486.3 0.36.4 0.812.7 0.73.5 1.0-2.8 0.3t值p值1.880.051.240.051.850.051.790.05空腹血糖受損ifg的亞組分析顯示，合并hua組的空腹胰島素fns、homa-ir明顯高于尿酸正常組中國全科醫(yī)學，2009，1，20-21老年老年hua與糖尿病前期與糖尿病前期pdmo 糖耐量異常igt的亞組分析顯示，合并hua組的2h空腹血糖2hpg明顯高于尿酸正常組組別組別例數(shù)例數(shù)血尿酸血尿酸（umoll）fpg（mmol/l）2hpg（mmol/l）fns(mu/l)

14、homa-irisihua-igt組32468 765.1 0.59.1 1.112.6 0.52.7 1.1-3.0 0.5cg-igt組20314 545.1 0.48.1 0.612.5 0.62.8 1.0-2.9 0.5t值p值1.930.051.870.051.610.051.480.05中國全科醫(yī)學，2009，1，20-21hua與糖尿病與糖尿病 ii型糖尿病合并hua，發(fā)生率約占25%。 國內外研究顯示，hua可損傷胰腺細胞功能，加重可損傷胰腺細胞功能，加重胰島素抵抗狀態(tài)胰島素抵抗狀態(tài)，導致糖耐量異常和糖尿病發(fā)病。，導致糖耐量異常和糖尿病發(fā)病。o 韓國和日本兩項前瞻性臨床研究證

15、實hua對血糖代謝的影響共入選2951例中年hua患者，隨訪6-7年o 發(fā)現(xiàn)基線血尿酸水平398umo/l者o 遠期糖耐量異常遠期糖耐量異常和ii型糖尿病的發(fā)病危險型糖尿病的發(fā)病危險o 比280umo/l者o 增加78%euor j epidem 2003,18:523-530;臨床內科雜志，2005，22：797-799hua與高甘油三酯血癥 o 我國趙冬等隨機抽取北京市自然人群1239例35-64歲個體，探討血尿酸和甘油三酯的關系，發(fā)現(xiàn)血尿酸水平與甘油三酯獨立相關，獨立于年齡、肥胖、飲酒和胰島素抵抗等因素。o 目前有一項關于尿酸和甘油三酯關系的前瞻性隊列研究，由日本nakanishi等完成

16、，該研究對1445名年齡在30-55歲的尿酸正常的男性隨訪8年，發(fā)現(xiàn)基礎甘油三酯是獨立于體重指數(shù)、年齡、血壓、總膽固醇、飲酒、服用降壓藥物、糖尿病和腎病等因素的hua獨立預測因素。 中華內科雜志，2005，44（9）：664-667 int j epedemiol, 1999,28:888-893 hua與代謝綜合征 o 代謝綜合征患者中70%同時合并hua， 因此提出代謝綜合癥概念的reaven教授提出將hua納入代謝綜合征 。o 我國一項1600人的橫斷面調查顯示，在我國代謝性危險因素人群中hua的患病率男性和女性分別為20.58%和30.55%。hua合并3種以上代謝性危險因素（肥胖、高

17、血壓、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白血癥）的比例男性和女性分別高達76.92%和67.64%。提示高尿酸血癥與代謝性心血管危險因素存在著密切的復雜聯(lián)系 drugs. 1999, 58 suppl1: s19-s20首都醫(yī)科大學學報. 2005，26（4）：520-524 hua與代謝綜合征與代謝綜合征msishizaka 等對6339例（男2026，女4313)觀察顯示，血尿酸水平不僅與homa-ir存在顯著相關（相關系數(shù)0.16，p0.0001）,同時隨血尿酸升高，ms發(fā)生率也增加。arterioscler thromb vasc biol,2005,25:1038-1044h

18、ua與代謝綜合征與代謝綜合征mso 多元回歸分析，校正年齡，tc，吸煙因素后顯示，尿酸高的q3,q4患者，無論男性和女性，ms的發(fā)生率均明顯增加omultivariate analysis of the association between uric acid and metabolic syndromequartiles of serum uric acidvariables1234whole1 (reference)0.93 (0.761.14)1.60 (1.341.92)2.27 (1.902.72)female1 (reference)1.06 (0.601.87)2.18 (1.

19、303.64)4.17 (2.566.79)male1 (reference)0.92 (0.741.14)1.52 (1.251.85)1.97 (1.612.40)age, sex (for whole), tc, and smoking status were used as covariates.p 0.01; p 0.0001 vs the lowest quartile (reference).arterioscler thromb vasc biol,2005,25:1038-1044hua與與代謝綜合征代謝綜合征mso 國內一項以血尿酸為因變量，以tg,血糖，bmi和血壓為應變

20、量的logistic回歸分析，顯示：o tg,血糖，bmi分別是hua的顯著影響因素。自變量自變量bs.eor 值值95.0% c.ip值值tg0.6020.0651.8262.074-1.6080.001fpg0.449o.0591.5671.759-1.3960.001bmi0.1850.0351.2031.288-1.1230.001dbp0.0810.0091.0841.103-1.0610.001sbp0.0540.0071.0561.071-1.042357umol/l (6mg/dl)是冠心病的獨立危險因素，血尿酸416.5umol/l(7mg/dl)是腦卒中的獨立危險因素 尿酸

21、是冠心病預后獨立危險因素o 對于已確診冠心病患者，bickel等發(fā)現(xiàn)血尿酸 433umol/l (7.5mg/dl)人群死亡率是血尿酸8.5mg/dl(476umol/l)者腎衰竭風險較尿酸在5.0-6.4mg/dl(298umol/l-381umol/l)者增加8倍。 j epidemiol ,2000,10:404-4098.hua與腎臟損害o iseki等對等對48177例日本成人隨訪例日本成人隨訪7年，年，根據性別和基線尿酸值計算終末期腎病的累積發(fā)病率，發(fā)現(xiàn):o 血尿酸水平男7.0mg/dl(420umol/l), 女6.0mg/dl(357umol/l),o 終末期腎病的發(fā)生危險分別

22、增加4倍和9倍。am j kidney dis,2004,44:642-650尿酸性腎病類型尿酸性腎病類型o 尿酸性腎病尿酸性腎?。焊吣蛩嵫Y和或高尿酸尿癥，均可使尿酸在腎組織沉積，導致腎損害，稱為尿酸性腎病。o 類型類型：n 急性尿酸性腎病n 慢性尿酸性腎病n 尿酸結石尿酸性腎病臨床表現(xiàn)尿酸性腎病臨床表現(xiàn)o 有人提出，當尿中尿酸/肌酐比值1時，o 可以確定急性腎功能衰竭的原因是hua引起的急性腎小管阻塞所致。o 尿酸性結石多見于40歲以上男性，占腎結石5-10%，原發(fā)性痛風者發(fā)生率10-20%o 尿酸性結石形成與尿酸排泄率有關：o 痛風患者:o 尿酸排泄1000mg/d，結石發(fā)生率 50%中

23、外健康文摘臨床醫(yī)藥版，2008，5（4）：21-22尿酸性腎病臨床表現(xiàn)尿酸性腎病臨床表現(xiàn)o 早期表現(xiàn)早期表現(xiàn): :o 輕到中度蛋白尿，有或無鏡 下血尿?？砂榛虿话槟蛩嵝越Y石。o 早期的腎功能變化僅為濃縮功能的減退，也可有腎小管酸中毒；o 慢性期表現(xiàn)：慢性期表現(xiàn)：o 出現(xiàn)腎小球濾過率gfr下降，即腎功能不全。o 可伴或不伴其它靶器官損害（關節(jié)，心血管等）慢性尿酸性腎病的病理改變慢性尿酸性腎病的病理改變o 典型的尿酸性腎病典型的尿酸性腎病: : o 痛風石在皮髓交界處及髓質深部沉積。o 尿酸晶體主要在遠端集合管和腎間質沉積。這些結晶體形成核心，周圍白細胞、巨嗜細胞浸潤及纖維物質包裹。o 長期患者，

24、腎臟不僅有痛風石形成，伴有一些非特異的病變，如腎間質纖維化、腎小球硬化、動脈硬化及動脈壁增厚。慢性尿酸性腎病的病理改變慢性尿酸性腎病的病理改變 痛風石在皮髓交界處及痛風石在皮髓交界處及髓質深部沉積髓質深部沉積尿酸結晶形成核心，周圍白尿酸結晶形成核心，周圍白細胞、巨嗜細胞浸潤及纖維細胞、巨嗜細胞浸潤及纖維物質包裹，呈物質包裹，呈“戒指戒指”樣樣腎動脈硬化腎動脈硬化痛風石沉積痛風石沉積腎間質纖維化腎間質纖維化尿酸鹽結晶尿酸鹽結晶hua與心力衰竭o pascual-figal等發(fā)現(xiàn)急性心力衰竭患者血尿酸水平男7.2mg/dl(428umol/l)、女7.0mg/dl(420umol/l)與預后不良獨

25、立相關o anker等評價尿酸在慢性心力衰竭時的價值，顯示血尿酸565umo/l(9.5mg/dl)是慢性心力衰竭患者獨立預后不良指標eur j heart fail,2007,9;437-439;int j cardiol,2007,115:156-158累積生存率時間 (月3個危險因素n=13, all dead after 16 months2個危險因素n=36, 27 deaths1個危險因素n=57, 29 deaths沒有危險因素n=44, 7 deaths與高尿酸相關的各項心血管危險因素及疾病危險因素亞臨床靶器官損害糖尿?。篶v或腎臟疾病o sbp和dbp水平o 年齡（男55，女

26、65）o 吸煙o 血脂紊亂（tc5.0mm, ldl-c3.0mm, hdl-c 男1.0mm,女1.7mm）ofpg5.6-6.9mmo早發(fā)心血管疾病家族史 (男55，女 0.9mm或粥樣硬化斑塊)o血清肌酐輕微升高（男115-133，女107-124mol/l）o 微量白蛋白尿（30-300mg/24h; 白蛋白/肌酐比值男 22,女 31mg/g）ogfr(60ml/min/1.73)或ccr (11.1mmol/l o 腦血管疾?。? 缺血性腦卒中；腦出血；tia)o 心血管疾?。?心肌梗死；心絞痛；冠脈血運重建；心力衰竭,慢性心功能不全,冠心病)o 腎臟病變： 糖尿病性腎??；腎損害（

27、肌酐升高男133,女124mol/l）；蛋白尿 300mg/24h）五、hua藥物治療相關臨床研究o 大量流行病學研究資料、動物研究和臨床研究資料顯示，尿酸不僅是代謝性心血管危險因素的后果，也是代謝性心血管危險因素的致病因素和加重因素，降尿酸治療有望成為一個降低心血管疾病死亡危險的有效措施。兩項研究間接提示降低血ua水平對心血管終點事件的影響o life研究發(fā)現(xiàn)與阿替洛爾比較，氯沙坦可抑制腎小管對ua的重吸收，降低血ua水平，氯沙坦組不良心血管事件獲益有29%來自于對血ua的降低。o greace研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀相對于普通治療可以更顯著降低血ua，每降低血尿酸1mg（59.5umol/l）

28、心血管事件危險降低24%。 但life和greace研究都不是專門評價降低血ua水平對心血管疾病預后影響的研究降尿酸藥物干預隨機對照研究o 入選169冠狀動脈旁路移植術患者，探討術前接受降尿酸藥物治療對手術預后的影響o 結果顯示，與未應用降尿酸藥物比較，降尿酸藥物組術后心臟功能改善、死亡率降低，但非致命性并發(fā)癥增加降尿酸藥物用于腎功能正常的hua患者 o kanby等入選48例腎功能正常的hua患者和21例尿酸正常者，hua者給予降尿酸藥物 3個月，結果顯示血壓、血尿酸和肌酐清除率在應用降尿酸藥物組明顯改善。中斷降尿酸藥物治療對血壓和腎功能的影響 o 該研究入選50例iii級和iv級慢性腎功能

29、不全合并輕度hua的患者，給予降尿酸藥物治療1年后停藥o 結果顯示停藥后沒有接受血管緊張素轉換酶抑制劑的患者，血壓和腎功能惡化明顯加重i級高血壓合并輕度hua 降尿酸治療o 30例患者，交叉給予降尿酸藥物和安慰劑400mg/d四周o 結果顯示將尿酸藥物治療與安慰劑比較可明顯降低血壓（收縮壓6.3 vs 0.8mmhg，舒張壓4.6 vs 0.3mmhg），接受降尿酸藥物治療的患者2/3血壓恢復正常六、高尿酸血癥的治療建議 o 改善生活方式o 積極治療與血尿酸升高相關的代謝性危險因素 o 避免應用使血尿酸升高的藥物 o 應用降低血尿酸的藥物飲 食 控 制o 飲食控制：n 低嘌呤飲食（ 特別要避免動物內臟、海鮮?。?。n 多吃新蔬菜，水果（少食豆類） 。n 避免酒精飲料（ 特別要避免飲用啤酒?。?。o 多飲水：最好每天維持1.5-2升以上液體攝入， 保證每日尿量達2000-2500ml, 增加尿酸排泄。o 堅持運動，控制體重 積極治療與血尿酸升高相關的代謝性危險因素 o 2007年歐洲痛風和尿酸防治指南強調，積極控制與hua相關的心血管危險因素如高血脂癥、高血壓、高血糖、肥胖和吸煙，應作為hua治療的重要組成部分。 避免應用使血尿酸升高的藥物 o 如噻嗪類利尿劑、環(huán)胞菌素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、煙酸等。o 對于需長期服用腸溶阿司匹