中國協(xié)和醫(yī)科大學藥理學系葉菜英

1、北京北京 髄質(zhì)髄質(zhì)球狀帯球狀帯束狀帯束狀帯網(wǎng)網(wǎng)狀帯狀帯 腎上腺糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素1。生理效應 2。不良反應 3。藥理作用 4。 體內(nèi)過程 5。用藥和療程 6。臨床應用7。藥物相互作用糖糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)激素 臨床常用的皮質(zhì)激素即指糖皮質(zhì)激素。作用廣泛而復雜，且隨劑量的不同而異。 生理情況：影響物質(zhì)代謝過程 糖、脂肪、蛋白質(zhì)及水與電解質(zhì)代謝 超生理劑量：具有抗炎、抗內(nèi)毒素、 抗免疫和抗休克、以及影響血液系統(tǒng)、 神經(jīng)系統(tǒng)等作用糖皮質(zhì)激素生理效應糖皮質(zhì)激素生理效應 糖代謝糖代謝：1。升高血糖 促進糖原異生。 2。減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程 3。減少組織對葡萄糖的利用。蛋白質(zhì)代謝蛋白質(zhì)代謝：促進蛋

2、白質(zhì)分解抑制其合成。脂肪代謝脂肪代謝： 促進脂肪分解，抑制其合成。水與電解質(zhì)代謝水與電解質(zhì)代謝：具有較弱的鹽皮質(zhì)激素的 作用糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素藥理作用藥理作用 1 1、抗炎作用、抗炎作用： 2 2、免疫抑制作用、免疫抑制作用 3、抗毒作用、抗毒作用 4 4、抗休克作用、抗休克作用 5 5，其它作用，其它作用 （1 1）對血液和造血系統(tǒng)的作用）對血液和造血系統(tǒng)的作用 （2 2）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用1.1.糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素抗炎作用： 糖皮質(zhì)激素具有強大的抗炎作用，能夠?qū)Ω鞣N 原因引起的炎癥起抗炎作用。 減輕炎癥早期的滲出、水腫、毛細血管擴張、白細胞浸潤和吞噬反應，從而改

3、善紅、腫、熱、痛等炎性癥狀。 能抑制炎癥后期毛細血管增生和纖維母細胞增生，延緩肉芽組織生成，防止粘連和瘢痕形成，減輕炎癥的后遺癥。 必須注意：糖皮質(zhì)激素雖可抑制炎癥，減輕癥狀，但同時也可以降低機體的防御功能，可致感染擴散，阻礙傷口愈合?？寡鬃饔每赡芘c如下一些因素有關（抗炎作用可能與如下一些因素有關（1 1） 1、穩(wěn)定溶酶體膜 2、增加肥大細胞顆粒的穩(wěn)定性3、使血管對兒茶酚胺敏感性增高4 4、抑制白細胞和巨噬細胞移行血管外減少炎癥浸 潤性組織反應5，對纖維母細胞DNA的合成有直接抑制作用抑制肉芽組織反應?？寡鬃饔每赡芘c如下一些因素有關（抗炎作用可能與如下一些因素有關（1 1）：）： 1、穩(wěn)定溶酶

4、體膜 減少溶酶體內(nèi)水解酶的釋放。 糖皮質(zhì)激素（GCS）可通過增加脂皮素（Lipocortin-1）的合成和釋放而抑制脂質(zhì)介質(zhì)LTs,PGs,及PAF的生成（抑制PLA2） GCS可誘導出血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）從而降解緩激肽產(chǎn)生抗炎作用?？寡鬃饔每赡芘c如下一些因素有關（抗炎作用可能與如下一些因素有關（2 2）：）： 2、增加肥大細胞顆粒的穩(wěn)定性，減少組胺的釋放，從而減輕血管緊張和降低毛細血管通透性（圖示）。 3、使血管對兒茶酚胺敏感性增高，收縮血管，減輕局部充血，減少體液外滲、抗炎作用可能與如下一些因素有關（抗炎作用可能與如下一些因素有關（3 3） 4 4、抑制白細胞和巨噬細胞移行血管外減少

5、炎癥浸 潤性組織反應 GCS能通過與GR結(jié)合nGRE相互作用，抑制與慢性炎癥有關的一些細胞因子，如白介素（ILs）、腫瘤壞死因子（TNF）、巨噬細胞集落刺激因子（GMCSF）等的轉(zhuǎn)錄。從而抑制細胞因子介導的炎癥。 GCS也可抑制巨噬細胞中的一氧化氮合成酶（NOS）而發(fā)揮抗炎作用。 5，對纖維母細胞DNA的合成有直接抑制作用抑制肉芽組織反應。2.糖皮質(zhì)激素免疫抑制作用免疫抑制作用(1) 免疫反應是一個及其復雜的過程，糖皮質(zhì)激素對免疫反應的許多環(huán)節(jié)都有抑制作用 機體受抗原刺激后，可產(chǎn)生一系列反應： 抗原被巨噬細胞吞噬并在胞內(nèi)將其降解、消化，最后形成超抗原或RNA抗原復合體。糖皮質(zhì)激素免疫抑制作用免

6、疫抑制作用 (2) 此種超抗原由巨噬細胞提供T細胞和B細胞“識別”，借此傳達其免疫信息。 經(jīng)“識別”抗原后的T細胞和B細胞分別增殖分化成免疫母細胞，再分別轉(zhuǎn)變?yōu)橹旅簦庖撸┬×馨图毎驖{細胞。后者產(chǎn)生各類型的抗體。 當抗原再次出現(xiàn)而與致敏小淋巴細胞結(jié)合時發(fā)生細胞性免疫反應，產(chǎn)生淋巴因子以發(fā)揮作用。而抗原與抗體接觸，則在補體的參與下發(fā)生體液性免疫（圖303）。3.糖皮質(zhì)激素抗毒作用抗毒作用 提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力，但不能保護機體受細菌外毒素的損害。 在感染性毒血癥中本激素有解熱和改善中毒癥狀的作用（此作用與它能夠穩(wěn)定溶酶體膜有關），也因它能減少內(nèi)熱原的釋放并降低體溫調(diào)節(jié)中樞對熱原的敏感性。

7、4.糖皮質(zhì)激素抗休克作用抗休克作用 超大劑量的該類藥物已廣泛用于各種嚴重休克，特別是中毒性休克的治療，其機理可能與下列因素有關： （1）擴張痙攣收縮的血管和加強心臟收縮 （2）降低血管對某些縮血管活性物質(zhì)的敏感性，解除血管痙攣，使微循環(huán)血流動力學恢復正常，改善休克狀況。 （3）穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成，防止心輸出量降低和內(nèi)臟血管收縮等循環(huán)障礙。5.5.糖皮質(zhì)激素其它作用糖皮質(zhì)激素其它作用 （1 1）對血液和造血系統(tǒng)的作用）對血液和造血系統(tǒng)的作用 能刺激骨髓造血，使紅細胞、血紅蛋白量增加。大劑量使血小板增多，提高纖維蛋白濃度，縮短凝血時間。 使中性白細胞增多，但降低其游走和吞噬作用及

8、消化、糖酵解功能，從而減弱對炎癥區(qū)域的浸潤和吞噬活動。 對淋巴組織的影響呈雙相性： 腎上腺皮質(zhì)功能減退者，淋巴組織增生，淋巴細胞增多，而對腎上腺皮質(zhì)功能亢進者，則淋巴組織萎縮，淋巴細胞減少。5.5.糖皮質(zhì)激素其它作用糖皮質(zhì)激素其它作用（2）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用u 能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、激動、失眠等，偶可誘發(fā)精神失常.u 大劑量對兒童可引起驚厥。1、轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運： 氫化可的松入血后大部分與血漿蛋白結(jié)合（與球蛋白結(jié)合77，與白蛋白結(jié)合15）結(jié)合型無活性。轉(zhuǎn)運至全身，游離出來發(fā)揮作用，正常血游離型僅占5，可的松和強的松需在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松和強的松龍才生效。

9、可的松可的松 潑尼松潑尼松在肝臟轉(zhuǎn)化為在肝臟轉(zhuǎn)化為氫化可的松氫化可的松潑尼松龍潑尼松龍（C環(huán)環(huán)C11）生物效應生物效應體內(nèi)過程體內(nèi)過程 N1ZnZnDNA結(jié)合結(jié)合GCS結(jié)合結(jié)合C2HSP90蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)改變細胞功能改變細胞功能皮質(zhì)激素受體功能區(qū)示意圖皮質(zhì)激素受體功能區(qū)示意圖作用機制作用機制 與與GCs受體（受體（GCR）結(jié)合后發(fā)揮作用結(jié)合后發(fā)揮作用 激素結(jié)合區(qū)：與激素結(jié)合區(qū)：與GCs特異結(jié)合特異結(jié)合DNA結(jié)合區(qū)：與特異結(jié)合區(qū)：與特異DNA相互作用相互作用Tau 1區(qū)區(qū)/功能區(qū)：影響轉(zhuǎn)錄性基因活化、功能區(qū)：影響轉(zhuǎn)錄性基因活化、 介導激素介導激素-受體進入核內(nèi)受體進入核內(nèi)NC 細胞漿細胞漿SGRS

10、GRnGRE GRE基因基因mRNA轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄HSP70HSP90GR IPS蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)改變細胞功能改變細胞功能SGRIPHSP70HSP90CBGSCBG糖皮質(zhì)激素作用機制糖皮質(zhì)激素作用機制GCGC-R 結(jié)合結(jié)合HSP90等蛋白脫離等蛋白脫離GCGC-R 復合物（復合物（活化的活化的GC-R）（1）GCR的活化：的活化： GCR廣泛存在于許多組織的細胞漿中，處于非激活狀態(tài)，和幾種蛋白（HSP90、HSP70、親免疫蛋白等）結(jié)合成為復合體。與特異性與特異性 DNA位點（位點（promoter)結(jié)合結(jié)合(glucocorticoidresponseelement,GRE;negativegluc

11、ocorticoidresponseelement,nGRE)進入細胞核內(nèi)進入細胞核內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄增加或減少基因轉(zhuǎn)錄增加或減少mRNA水平改變水平改變生物學效應生物學效應改變相關蛋白的水平改變相關蛋白的水平轉(zhuǎn)錄中介因子轉(zhuǎn)錄中介因子(transcriptionalintermediaryfactors,TIF)共調(diào)因子共調(diào)因子(co-regulators)或相互作用相互作用促進靶基因表達促進靶基因表達抑制轉(zhuǎn)錄因子活性蛋白表達抑制轉(zhuǎn)錄因子活性蛋白表達(activatorprotein-1,AP-1)減少減少IL-2、IL-4、IL5等表達等表達抑制核因子抑制核因子-k kB(NF-k kB)表達表達減

12、少炎細胞因子、減少炎細胞因子、趨化因子、粘附趨化因子、粘附因子等表達因子等表達抗炎、抗免疫等效應抗炎、抗免疫等效應 抗炎作用機制：抗炎作用機制：（）（）調(diào)節(jié)細胞因子的產(chǎn)生調(diào)節(jié)細胞因子的產(chǎn)生： 致炎因子：白細胞介素致炎因子：白細胞介素 (interleukin, IL)-1-6、11-13, 腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)等；等；抑制致炎因子的基因轉(zhuǎn)錄；抑制致炎因子的基因轉(zhuǎn)錄；抗炎因子：抗炎因子：IL-10和和IL-1受體拮抗劑受體拮抗劑 (IL-1 receptor antagonist); 促進抗炎因子的表達。促進抗炎因子的表達。（）（）抑制

13、抑制NOS的活性的活性：NO能增加炎性部位的滲能增加炎性部位的滲出、水腫形成及組織損傷等。出、水腫形成及組織損傷等。 1. 1. 糖代謝：糖代謝：肝糖元肝糖元、肌糖原、肌糖原、血糖、血糖 促進糖元異生，促進糖元異生，使葡萄糖分解減慢使葡萄糖分解減慢 減少機體對葡萄糖的利用減少機體對葡萄糖的利用 加重、誘發(fā)糖尿病加重、誘發(fā)糖尿病2. 2. 蛋白質(zhì)代謝：蛋白質(zhì)代謝：促進分解，抑制合成促進分解，抑制合成 皮膚菲薄、肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、成長緩慢、皮膚菲薄、肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、成長緩慢、 淋巴組織萎縮、傷口愈合慢淋巴組織萎縮、傷口愈合慢3. 3. 脂肪代謝：脂肪代謝： 促進分解，抑制合成促進分解，抑制合

14、成 使脂肪重新分布向心性肥胖使脂肪重新分布向心性肥胖 （胰島素分泌胰島素分泌 促進脂肪堆積促進脂肪堆積 四肢不敏感、面背部敏感）四肢不敏感、面背部敏感） 4. 4. 水鹽代謝：水鹽代謝：弱；弱；(1)(1)保鈉排鉀保鈉排鉀高血壓、水腫高血壓、水腫 (2)(2)排鈣增加、腸鈣吸收減少排鈣增加、腸鈣吸收減少骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松生理效應生理效應(2)5.血液、造血系統(tǒng)血液、造血系統(tǒng) * 刺激骨髓造血機能：紅細胞、血紅蛋白、血小板、刺激骨髓造血機能：紅細胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細胞等增高中性粒細胞等增高 ； * 抑制淋巴細胞抑制淋巴細胞DNA合成合成淋巴細胞減少淋巴細胞減少 * 促進淋巴細胞與嗜酸及嗜

15、堿白細胞破壞。促進淋巴細胞與嗜酸及嗜堿白細胞破壞。6. 循環(huán)系統(tǒng)循環(huán)系統(tǒng) * * 增加血管平滑肌對兒茶酚胺的敏感性增加血管平滑肌對兒茶酚胺的敏感性 提高血管張力、維持血壓提高血管張力、維持血壓7. 應激反應應激反應 * * 各種刺激各種刺激ACTH和和GC 各種生理效應各種生理效應 抗各種原因引起的炎癥，增加機體耐受力及降低炎抗各種原因引起的炎癥，增加機體耐受力及降低炎癥的血管反應性及細胞反應性癥的血管反應性及細胞反應性. .抗炎癥各個階段的反應抗炎癥各個階段的反應早期：紅腫熱痛早期：紅腫熱痛晚期：肉芽組織，疤痕晚期：肉芽組織，疤痕 注意：在減輕癥狀的同時，也降低了注意：在減輕癥狀的同時，也降

16、低了防御功能，也使炎癥后期組織的修復功能防御功能，也使炎癥后期組織的修復功能降低，易使病灶擴散，傷口愈合障礙。降低，易使病灶擴散，傷口愈合障礙。 加速敏感動物淋巴細胞的破壞和解體加速敏感動物淋巴細胞的破壞和解體血中淋巴球血中淋巴球；人淋巴細胞移行至組織人淋巴細胞移行至組織血中淋巴球血中淋巴球；3. 免疫抑制作用免疫抑制作用 巨嗜細胞的吞噬和處理巨嗜細胞的吞噬和處理 ，淋巴細胞的識別，淋巴細胞的識別 、 淋巴母細胞的增殖淋巴母細胞的增殖 ；治療量抑制細胞免疫，從而抑制遲發(fā)性過敏反應和異治療量抑制細胞免疫，從而抑制遲發(fā)性過敏反應和異體器官移植的排斥反應，也減輕一些自身免疫性疾病體器官移植的排斥反應

17、，也減輕一些自身免疫性疾病的癥狀；的癥狀；大劑量干擾體液免疫，抗體生成減少；大劑量干擾體液免疫，抗體生成減少；消除免疫反應所致的炎癥反應。消除免疫反應所致的炎癥反應。 3. 抗毒作用抗毒作用 提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力。穩(wěn)提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力。穩(wěn)定溶酶體膜而減少內(nèi)源性致熱源的釋放及抑制下定溶酶體膜而減少內(nèi)源性致熱源的釋放及抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的反應性。丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的反應性。4. 抗休克抗休克 是抗炎、免疫抑制、抗毒作用的綜合結(jié)果，是抗炎、免疫抑制、抗毒作用的綜合結(jié)果，也與以下因素有關：也與以下因素有關： 加強心肌收縮力，心輸出量加強心肌收縮力，心輸出量； 擴張痙攣血管，降低血管

18、對某些縮血管物質(zhì)擴張痙攣血管，降低血管對某些縮血管物質(zhì)的敏感性，改善微循環(huán)；的敏感性，改善微循環(huán)； 穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（myocardial depressant factor，MDF）的形成。的形成。 5.血液、造血系統(tǒng)血液、造血系統(tǒng) 刺激骨髓造血機能。刺激骨髓造血機能。 * 增高：紅細胞、血紅蛋白、中性粒細胞增高：紅細胞、血紅蛋白、中性粒細胞 (功能功能低下）；大劑量增多血小板、纖維蛋白原，凝血低下）；大劑量增多血小板、纖維蛋白原，凝血時間縮短。時間縮短。 * 降低：淋巴細胞、單核細胞、降低：淋巴細胞、單核細胞、 嗜酸和嗜堿白細胞。嗜酸和嗜堿白細胞

19、。6. 中樞神經(jīng)中樞神經(jīng) 興奮性提高，興奮性提高， 可誘發(fā)精神失常，可誘發(fā)精神失常， 兒童致驚厥。兒童致驚厥。7. 其他作用其他作用 增加胃酸與胃蛋白酶分泌，增加胃酸與胃蛋白酶分泌， 提高食欲，促進消化；提高食欲，促進消化； 大劑量誘發(fā)或加重潰瘍。大劑量誘發(fā)或加重潰瘍。 臨床應用臨床應用 1.替代療法替代療法 適用于治療腎上腺皮質(zhì)功能不全癥（腎上腺適用于治療腎上腺皮質(zhì)功能不全癥（腎上腺危象）危象） 、腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除術后。、腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除術后。 應用應用 1.替代療法替代療法 適用于治療腎上腺皮質(zhì)功能不全癥（腎上腺適用于治療腎上腺皮質(zhì)功能不全癥（腎上腺

20、危象）危象） 、腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除術后。、腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除術后。 2.嚴重感染嚴重感染 原則上用于嚴重感染伴有敗血癥者（中毒性原則上用于嚴重感染伴有敗血癥者（中毒性菌痢菌?。?，目的為消除對機體有害的炎癥和過敏反應，），目的為消除對機體有害的炎癥和過敏反應，緩解癥狀，防止腦、心等重要器官的損害，利于病人度過緩解癥狀，防止腦、心等重要器官的損害，利于病人度過危險期。危險期。必須指出：必須指出：GC無抗菌作用，且降低機體的防御功能，必無抗菌作用，且降低機體的防御功能，必須須用足量的抗生素用足量的抗生素； 病毒感染一般不用，病毒感染一般不用，無抗病毒作用，用后感染

21、易擴散；無抗病毒作用，用后感染易擴散； 防止某些炎癥的后遺癥，防止某些炎癥的后遺癥，避免粘連影響功能。避免粘連影響功能。 3.自身免疫性疾病、過敏性疾病、異體器官移植排斥反應。自身免疫性疾病、過敏性疾病、異體器官移植排斥反應。 風濕病、紅斑狼瘡、腎病綜合征等，緩解癥狀風濕病、紅斑狼瘡、腎病綜合征等，緩解癥狀 過敏性皮炎、血管神經(jīng)性水腫、輸血反應等，緩解癥過敏性皮炎、血管神經(jīng)性水腫、輸血反應等，緩解癥狀狀4.抗休克抗休克 輔助治療。感染中毒性休克為首選，過敏性休克輔助治療。感染中毒性休克為首選，過敏性休克 為次選，心源性休克要結(jié)合病因，低血容量休克補液。為次選，心源性休克要結(jié)合病因，低血容量休克

22、補液。5.血液病血液病 急性淋巴細胞性白血病，再障，粒細胞減少，急性淋巴細胞性白血病，再障，粒細胞減少， 血小板減少癥等。血小板減少癥等。6.局部應用局部應用 皮膚，眼皮膚，眼, 呼吸道。呼吸道。 長期應用糖皮質(zhì)激素后的不良反應長期應用糖皮質(zhì)激素后的不良反應 不良反應不良反應 1.長期大量應用引起：長期大量應用引起： (1)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合征（類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合征（柯興征，柯興征，cushing syndrome） (2)誘發(fā)或加重感染誘發(fā)或加重感染 (3)誘發(fā)或加重潰瘍、穿孔誘發(fā)或加重潰瘍、穿孔 (4)高血壓、動脈粥樣硬化高血壓、動脈粥樣硬化 (5)骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合慢，發(fā)育障骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合