藥物治療在血疾病中的重要地位吳慶華

1、藥物治療在血管疾病中的藥物治療在血管疾病中的重要地位重要地位 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院血管外科血管外科吳慶華吳慶華 心腦血管病是目前我國(guó)發(fā)病率心腦血管病是目前我國(guó)發(fā)病率, 致殘率和死亡率最高的疾病致殘率和死亡率最高的疾病 每年我國(guó)約有每年我國(guó)約有300萬(wàn)人死于心腦血管疾病，萬(wàn)人死于心腦血管疾病， 占全部死亡原因的占全部死亡原因的40%左右左右 近近5年來(lái)心腦血管疾病死亡率仍呈明顯年來(lái)心腦血管疾病死亡率仍呈明顯 上升趨勢(shì)上升趨勢(shì)第三次居民死亡主要原因第三次居民死亡主要原因，2008.04.29，中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部，中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部血管疾病的高發(fā)病率和高致死率

2、血管疾病的高發(fā)病率和高致死率 藥物治療可延遲病情的進(jìn)展，可以藥物治療可延遲病情的進(jìn)展，可以 使約使約20的患者免于手術(shù)治療的患者免于手術(shù)治療 對(duì)接受血管重建手術(shù)的患者，應(yīng)用對(duì)接受血管重建手術(shù)的患者，應(yīng)用 抗血小板藥可減少血管重建的失敗抗血小板藥可減少血管重建的失敗 降壓藥物可有效預(yù)防心血管事件，降壓藥物可有效預(yù)防心血管事件， 其效果大小主要取決于降壓程度其效果大小主要取決于降壓程度graeme j,et al. medical treatment of peripheral arterial disease. jama.2006;295(5):547-553藥物在血管病治療中的作用藥物在血管病

3、治療中的作用 抗血小板、他汀類、抗血小板、他汀類、 acei類藥分別可以降低類藥分別可以降低26%、 26%和和 25的心血管事件（心梗、卒中、的心血管事件（心梗、卒中、血管源性死亡）血管源性死亡） 血糖控制越好，糖尿病的小血管并發(fā)癥發(fā)生血糖控制越好，糖尿病的小血管并發(fā)癥發(fā)生 越少，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚進(jìn)展減慢越少，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚進(jìn)展減慢 他汀類藥物使他汀類藥物使ldl-c每降低每降低1.0 mmol/l，主要血，主要血管事件的管事件的5年發(fā)生率約降低年發(fā)生率約降低1/5daniel g hackam ，et al. vascular protection in peripheral art

4、ery disease: systematic review and modelling studyheart. heart. 2009 jul;95(13):1098-102. 藥物在血管病治療中的作用藥物在血管病治療中的作用 藥物在血管病治療中的作用藥物在血管病治療中的作用 抗血小板藥物抗血小板藥物 抗凝藥物 控制危險(xiǎn)因素的藥物 藥物治療原則異常的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)異常的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)vwf和和p選擇素，促進(jìn)其與血小板的黏附選擇素，促進(jìn)其與血小板的黏附黏附的血小板依次促進(jìn)白細(xì)胞的黏附黏附的血小板依次促進(jìn)白細(xì)胞的黏附 白細(xì)胞也可通過(guò)白細(xì)胞也可通過(guò)p選擇素直接與內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生黏附選擇素直接與內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生

5、黏附黏附的血小板釋放黏附的血小板釋放pdgf（促絲狀分裂因子）（促絲狀分裂因子） 促進(jìn)血栓的增長(zhǎng)、低密度脂蛋白氧化和泡沫細(xì)胞形成促進(jìn)血栓的增長(zhǎng)、低密度脂蛋白氧化和泡沫細(xì)胞形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成與血小板的沉積動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成與血小板的沉積 p選擇素選擇素 p選擇素選擇素泡沫細(xì)胞泡沫細(xì)胞白細(xì)胞黏附與侵潤(rùn)白細(xì)胞黏附與侵潤(rùn)脂質(zhì)沉積和代謝異常：氧化作用脂質(zhì)沉積和代謝異常：氧化作用vwfpdgf阿斯匹林阿斯匹林阿斯匹林阿斯匹林潘生丁潘生丁潘生丁潘生丁epoprostenol貝前列腺素鈉貝前列腺素鈉pgi2增加增加epoprostenol貝前列腺素鈉貝前列腺素鈉thromboxane a2環(huán)氧酶環(huán)氧酶

6、amp磷酸二酯酶磷酸二酯酶增加增加campcamp血小板血小板凝血酶凝血酶iia 受體受體凝血酶凝血酶阿昔單抗阿昔單抗引替瑞林引替瑞林替羅非班替羅非班拉米非班拉米非班adprecetoradp噻氯匹啶噻氯匹啶氯吡格雷氯吡格雷gp iib-iiia受體受體纖維蛋白原纖維蛋白原 環(huán)氧酶（環(huán)氧酶（cox）抑制劑）抑制劑 阿斯匹林阿斯匹林 消炎痛消炎痛 保泰松保泰松 影響影響camp代謝制劑代謝制劑 腺苷酸環(huán)化酶（腺苷酸環(huán)化酶（acac）激動(dòng)劑）激動(dòng)劑 前列腺素前列腺素e1 pgi 2 e1 pgi 2 磷酸二酯酶（磷酸二酯酶（pdepde）抑制劑）抑制劑 雙嘧達(dá)莫（潘生丁）雙嘧達(dá)莫（潘生?。?西洛他

7、唑西洛他唑 （cilostazolcilostazol） 潘通（潘通（pentomerpentomer）抗血小板藥物抗血小板藥物 膜受體抑制劑膜受體抑制劑 - 纖維蛋白原受體（纖維蛋白原受體（gp iib-iiiagp iib-iiia）抑制劑）抑制劑 單抗單抗7e37e3（abciximababciximab） 環(huán)肽（環(huán)肽（integrelinintegrelin）埃替巴肽）埃替巴肽 - adp- adp受體拮抗劑受體拮抗劑 噻氯吡啶（噻氯吡啶（ticlopidinticlopidin） 氯吡格雷（氯吡格雷（clopidogelclopidogel）抗血小板藥物抗血小板藥物抗血小板藥物抗血小

8、板藥物 抗血小板治療對(duì)照試驗(yàn)薈萃分析證實(shí)抗血小抗血小板治療對(duì)照試驗(yàn)薈萃分析證實(shí)抗血小板藥可使心血管事件的發(fā)生危險(xiǎn)降低約板藥可使心血管事件的發(fā)生危險(xiǎn)降低約1/41/4 有間歇性跛行的有間歇性跛行的padpad患者和行外周血管手術(shù)的患者和行外周血管手術(shù)的患者同樣明顯獲益患者同樣明顯獲益 下肢血管旁路術(shù)的下肢血管旁路術(shù)的816816名患者中，服用阿斯名患者中，服用阿斯 匹林的患者減少了匹林的患者減少了2222的旁路血管阻塞風(fēng)險(xiǎn)的旁路血管阻塞風(fēng)險(xiǎn)antithrombotic trialists collaboration. collaborative meta-analysis of randomis

9、ed trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients published correction appears in bmj. 2002;324:141. bmj. 2002;324:71-86. 氯吡格雷（氯吡格雷（75mg/75mg/日）與阿斯匹林（日）與阿斯匹林（325mg/325mg/日）相比，日）相比，前者在降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)方面，略有優(yōu)勢(shì)前者在降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)方面，略有優(yōu)勢(shì)（ 5.835.83vsvs5

10、.325.32） 在在padpad患者亞組中，與阿斯匹林比較，氯吡格雷發(fā)生患者亞組中，與阿斯匹林比較，氯吡格雷發(fā)生心血管事件的相對(duì)危險(xiǎn)降低心血管事件的相對(duì)危險(xiǎn)降低23.8 23.8 如果患者有無(wú)法耐受阿斯匹林病史，或如果患者有無(wú)法耐受阿斯匹林病史，或6 6個(gè)月內(nèi)剛進(jìn)個(gè)月內(nèi)剛進(jìn)行冠脈支架植入史，可考慮使用氯吡格雷代替阿斯行冠脈支架植入史，可考慮使用氯吡格雷代替阿斯匹林匹林 抗血小板藥物抗血小板藥物-氯吡格雷氯吡格雷caprie steering committee.a randomized,blinded,trial of clopidogrel versus aspirin in patien

11、ts at risk of ischemic events(caprie).lancet 1996,3481:329-1339. 研究表明西洛他唑可改善最大行走距離研究表明西洛他唑可改善最大行走距離 和無(wú)痛行走距離和無(wú)痛行走距離 能抑止平滑肌細(xì)胞增殖及血小板聚集能抑止平滑肌細(xì)胞增殖及血小板聚集 阿司匹林同時(shí)服用能明顯降低再狹窄的發(fā)生率阿司匹林同時(shí)服用能明顯降低再狹窄的發(fā)生率 西洛他唑?qū)喜⑿牧λソ叩奈髀逅驅(qū)喜⑿牧λソ叩膒ad患者屬禁忌患者屬禁忌thompson pd, zimet r, forbes wp, zhang p. metaanalysis of results from eig

12、ht randomized, placebocontrolled trials on the effect of cilostazol on patients with intermittent claudication. am j cardiol. 2002;90: 1314-1319.抗血小板藥物抗血小板藥物-西洛他唑西洛他唑 血小板激活時(shí)釋放血小板激活時(shí)釋放5-ht，可引起血小板聚集，可引起血小板聚集和血管收縮和血管收縮 對(duì)慢性下肢動(dòng)脈閉塞癥患者的疼痛治療效果明顯對(duì)慢性下肢動(dòng)脈閉塞癥患者的疼痛治療效果明顯 可改善日常生活中的行走能力可改善日常生活中的行走能力 不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)，皮疹等

13、，但發(fā)生率不高，不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)，皮疹等，但發(fā)生率不高，癥狀不重癥狀不重hiroshi matsuo et al. effects of the 5-ht2a antagonist sarpogrelate on walking ability in patients with intermittent claudication as measured using the walking impairment questionnaire。annals of vascular diseases vol. 1 (2008) , no. 2 pp.102-110 5-ht2a受體拮抗劑受體拮抗劑

14、-安步樂(lè)克安步樂(lè)克 腹股溝下肢體動(dòng)脈重建：包括自體大隱靜脈移植腹股溝下肢體動(dòng)脈重建：包括自體大隱靜脈移植和人工血管旁路術(shù)都推薦術(shù)前就開(kāi)始服用阿斯匹和人工血管旁路術(shù)都推薦術(shù)前就開(kāi)始服用阿斯匹林林7575100mg/100mg/天天grade 1agrade 1a 頸動(dòng)脈狹窄行動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)患者推薦服用阿斯頸動(dòng)脈狹窄行動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)患者推薦服用阿斯匹林匹林7575100mg/100mg/天天grade 1agrade 1a 下肢介入治療，不論是否放置支架均推薦長(zhǎng)期口下肢介入治療，不論是否放置支架均推薦長(zhǎng)期口服阿斯匹林服阿斯匹林7575100mg/100mg/天天grade 1cgrade 1c抗血

15、小板藥物抗血小板藥物-阿斯匹林阿斯匹林accp8 抗栓和溶栓治療的循證指南（抗栓和溶栓治療的循證指南（2008年年6月）月） 藥物在血管病治療中的作用藥物在血管病治療中的作用 抗血小板藥物 抗凝藥物抗凝藥物 控制危險(xiǎn)因素的藥物 藥物治療原則抗凝藥物抗凝藥物 間接凝血酶抑制劑：間接凝血酶抑制劑： 肝素、低分子肝素肝素、低分子肝素 直接凝血酶抑制劑：直接凝血酶抑制劑： 阿加曲班通過(guò)直接抑制凝血酶活性，抑阿加曲班通過(guò)直接抑制凝血酶活性，抑制纖維蛋白的產(chǎn)生，血小板聚集及血管收縮，制纖維蛋白的產(chǎn)生，血小板聚集及血管收縮，改善高凝狀態(tài)改善高凝狀態(tài) 香豆素類：華法令香豆素類：華法令新新 抗抗 凝凝 藥藥適適

16、 應(yīng)應(yīng) 證證fondaparinux（arixtra璜達(dá)肝璜達(dá)肝癸鈉癸鈉 ）預(yù)防靜脈血栓栓塞預(yù)防靜脈血栓栓塞 髖骨折髖骨折 全髖置換全髖置換 膝置換術(shù)膝置換術(shù)lepirudi（refludan重組水蛭重組水蛭素素 ）肝素誘發(fā)性血小板減少肝素誘發(fā)性血小板減少(hit）argatroban（阿加曲班阿加曲班）hit, ptca過(guò)程中的過(guò)程中的 hitbivalirudin（angiomax比伐比伐盧定）盧定）ptca新新 抗抗 凝凝 藥藥 的的 適適 應(yīng)應(yīng) 證證（ 美國(guó)美國(guó)fda 批準(zhǔn)批準(zhǔn) ） 常用藥物為華法令與肝素類藥物常用藥物為華法令與肝素類藥物 肝素、低分子肝素很少用作長(zhǎng)期抗凝治療，肝素、低

17、分子肝素很少用作長(zhǎng)期抗凝治療，而作為圍手術(shù)期抗凝治療的一種過(guò)渡。而作為圍手術(shù)期抗凝治療的一種過(guò)渡。 wavewave臨床試驗(yàn)證明：抗血小板聯(lián)合華法令在預(yù)臨床試驗(yàn)證明：抗血小板聯(lián)合華法令在預(yù)防心血管并發(fā)癥方面并不比單獨(dú)用抗血小板藥防心血管并發(fā)癥方面并不比單獨(dú)用抗血小板藥治療更有效，而且增加危及生命的出血風(fēng)險(xiǎn)治療更有效，而且增加危及生命的出血風(fēng)險(xiǎn)抗凝藥物抗凝藥物下肢急性下肢急性dvt的初始抗凝治療的初始抗凝治療 推薦在治療的第推薦在治療的第1 1天開(kāi)始聯(lián)合用天開(kāi)始聯(lián)合用(grade 1a)(grade 1a)華法林和華法林和ufh/ lmwhufh/ lmwh或或fondaparinuxfonda

18、parinux至少至少5 5天，天，待待inrinr值穩(wěn)定值穩(wěn)定2424小時(shí)并小時(shí)并2.02.0后停用肝素后停用肝素(grade 1c)(grade 1c) 對(duì)于合并嚴(yán)重腎衰的急性對(duì)于合并嚴(yán)重腎衰的急性dvtdvt患者推薦普通患者推薦普通肝素肝素 (grade 2c)(grade 2c)accp8 抗栓和溶栓治療的循證指南（抗栓和溶栓治療的循證指南（2008年年6月）月） 繼發(fā)于一過(guò)性危險(xiǎn)因素的繼發(fā)于一過(guò)性危險(xiǎn)因素的dvtdvt初次發(fā)作初次發(fā)作 推薦使用華法林推薦使用華法林3 3個(gè)月優(yōu)于更短期的應(yīng)用個(gè)月優(yōu)于更短期的應(yīng)用(grade 1a)(grade 1a) 不明原因性不明原因性dvtdvt初

19、次發(fā)作初次發(fā)作 遠(yuǎn)端遠(yuǎn)端+ +孤立血栓：推薦至少使用華法林孤立血栓：推薦至少使用華法林3 3個(gè)月個(gè)月(grade 1a)(grade 1a) 近端近端+ +無(wú)出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)出血風(fēng)險(xiǎn)+ +良好監(jiān)測(cè)：推薦長(zhǎng)期抗凝良好監(jiān)測(cè)：推薦長(zhǎng)期抗凝(grade 1a)(grade 1a) accp8 抗栓和溶栓治療的循證指南（抗栓和溶栓治療的循證指南（2008年年6月）月） 不明原因性不明原因性dvtdvt第二次發(fā)作第二次發(fā)作 推薦長(zhǎng)期抗凝治療推薦長(zhǎng)期抗凝治療(grade 1a)(grade 1a) 合并癌癥的合并癌癥的dvtdvt 推薦最初推薦最初3636個(gè)月用個(gè)月用lmwhlmwh的長(zhǎng)期抗凝治療的長(zhǎng)期抗凝治療(

20、grade 1a)(grade 1a) 推薦不限期抗凝治療或直至腫瘤消除推薦不限期抗凝治療或直至腫瘤消除(grade 1c)(grade 1c) accp8 抗栓和溶栓治療的循證指南（抗栓和溶栓治療的循證指南（2008年年6月）月）抗凝治療的強(qiáng)度抗凝治療的強(qiáng)度 服用華法令長(zhǎng)期抗凝的目標(biāo)服用華法令長(zhǎng)期抗凝的目標(biāo)inrinr為為2.52.5 范圍范圍2-3(grade 1a)2-3(grade 1a) 對(duì)于原因不明者的對(duì)于原因不明者的dvtdvt，在，在3 3個(gè)月后目標(biāo)個(gè)月后目標(biāo)inrinr范范圍是圍是1.5-1.91.5-1.9同時(shí)減少監(jiān)測(cè)次數(shù)同時(shí)減少監(jiān)測(cè)次數(shù) (grade 1a)(grade

21、1a) 不建意將不建意將inrinr調(diào)在調(diào)在3.1-4.0 (grade 1a)3.1-4.0 (grade 1a)accp8 抗栓和溶栓治療的循證指南（抗栓和溶栓治療的循證指南（2008年年6月）月）出血危險(xiǎn)出血危險(xiǎn) 出血危險(xiǎn)在抗凝治療的第一個(gè)月較高，出血危險(xiǎn)在抗凝治療的第一個(gè)月較高， 然后逐漸下降然后逐漸下降 在抗凝開(kāi)始時(shí)，出血經(jīng)常在抗凝開(kāi)始時(shí)，出血經(jīng)常 發(fā)生在原有損傷的部位發(fā)生在原有損傷的部位 中國(guó)人的中國(guó)人的inrinr調(diào)節(jié)范圍應(yīng)進(jìn)一步研究調(diào)節(jié)范圍應(yīng)進(jìn)一步研究 藥物在血管病治療中的作用藥物在血管病治療中的作用 抗血小板藥物 抗凝藥物 控制危險(xiǎn)因素的藥物控制危險(xiǎn)因素的藥物 藥物治療原則危

22、險(xiǎn)因素控制目標(biāo)危險(xiǎn)因素控制目標(biāo) 降壓目標(biāo)：降壓目標(biāo)：140/90mmhg （合并糖尿病時(shí)（合并糖尿病時(shí)130/80mmhg ） 降脂目標(biāo)：降脂目標(biāo)：ldl 1g/l,hdl0.4g/l （女性（女性0.5g/l ） 降糖目標(biāo)：糖化血紅蛋白降糖目標(biāo)：糖化血紅蛋白 6.5%（合并糖尿病時(shí)（合并糖尿病時(shí) 7% ） long a ,et al.peripheral arterial disease with lower limb claudication: medical treatment. j mal vasc. 2009 aug 25. epub ahead of print 降壓治療降壓治療

23、5種重要降壓藥種重要降壓藥(利尿劑、利尿劑、-阻滯劑、鈣通道阻滯阻滯劑、鈣通道阻滯劑、劑、ace抑制劑、血管緊張素抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑受體拮抗劑)都可都可預(yù)防心血管事件，其效果大小取決于降壓程度預(yù)防心血管事件，其效果大小取決于降壓程度 隨機(jī)接受雷米普利隨機(jī)接受雷米普利(10 mg/d)與以后發(fā)生卒中、心與以后發(fā)生卒中、心肌梗死和血管性死亡相對(duì)降低肌梗死和血管性死亡相對(duì)降低25相關(guān)相關(guān) 縮壓每降低縮壓每降低10-12mmhg，舒張壓每降低，舒張壓每降低5-6mm hg，發(fā)生卒中的相對(duì)危險(xiǎn)可降低發(fā)生卒中的相對(duì)危險(xiǎn)可降低38 ，發(fā)生冠脈事件，發(fā)生冠脈事件的危險(xiǎn)可降低的危險(xiǎn)可降低16lindh

24、olm lh, carlberg b, samuelsson o. should-blockers remain firstchoice in the treatment of primary hypertension? a meta-analysis. lancet. 2005;366:1545-1553.降脂治療降脂治療 2年內(nèi)服用他汀類藥物的下肢血管重建患者的，年內(nèi)服用他汀類藥物的下肢血管重建患者的，血管一期及二期通暢率均要高于對(duì)照組（血管一期及二期通暢率均要高于對(duì)照組（94vs83，p0.02；97vs87，p0.02） 服用他汀治療，心血管事件發(fā)生危險(xiǎn)性降低服用他汀治療，心血管事件發(fā)

25、生危險(xiǎn)性降低20 他汀他汀(20-40 mgd)可顯著降低新發(fā)間歇性跛行可顯著降低新發(fā)間歇性跛行的發(fā)生率的發(fā)生率abbruzzese ta, havens j, belkin m. statin therapy is associated with improved patency of autogenous infrainguinal bypass grafts. j vasc surg 2006,39:1178-1185, 降糖治療降糖治療 糖化血紅蛋白的作用獨(dú)立于年齡、吸煙狀況、糖化血紅蛋白的作用獨(dú)立于年齡、吸煙狀況、 血壓和血膽固醇水平血壓和血膽固醇水平 糖化血紅蛋白每增加糖化血紅蛋白每增加1 ，發(fā)生，發(fā)生pad的危險(xiǎn)的危險(xiǎn) 就增加就增加28 ，