11第十一章藥物微粒分散系

1、 how the controlled-release encapsulation system works. 1901-2007年靶向制劑年靶向制劑的專利技術(shù)發(fā)展的專利技術(shù)發(fā)展趨勢趨勢. 天然天然多糖多糖藥物藥物載體載體微球微球 vb1 microcapsulea nanoemulsion (a) and a macroemulsion (b) micropelletliposome難點(diǎn)：難點(diǎn)： 微粒分散系的物理穩(wěn)定性及相關(guān)理論微粒分散系的物理穩(wěn)定性及相關(guān)理論1.1.掌握微粒分散系的主要性質(zhì)與特點(diǎn)掌握微粒分散系的主要性質(zhì)與特點(diǎn)2.2.掌握絮凝與反絮凝的概念及特性掌握絮凝與反絮凝的概念及特性3

2、.3.了解微粒分散體系意義及粒徑大小測定方了解微粒分散體系意義及粒徑大小測定方法法4.4.了解微粒分散系的物理穩(wěn)定性相關(guān)理論了解微粒分散系的物理穩(wěn)定性相關(guān)理論重點(diǎn)：重點(diǎn)： 微粒分散系的主要性質(zhì)與特點(diǎn)微粒分散系的主要性質(zhì)與特點(diǎn)本本 章章 要要 求求物理藥劑學(xué)物理藥劑學(xué)（physical pharmacy)physical pharmacy) by alfred n. martin, physical pharmacy, purdue university coarse disperse system 10-7maccording to the particulate size of the di

3、sperse phasedisperse systemdisperse phasedisperse mediummolecular solution 10-9mcolloid disperse system 10-7-10-9m10-4-10-9m particulate disperse systemsuspensionsolemulsionmicrocapsulemicrosphere粒徑粒徑 100nm1000nmnanoemulsionliposomenanoparticlenanocapsulenanomicell粒徑粒徑 100nml many drugs have poor so

4、lubility, a major problem when the human body is 70% water. in general, poor water solubility correlates with slow dissolution rate, by decreasing the particle size the surface area increases, which leads to an increase in dissolution rate.體內(nèi)分布的選擇性體內(nèi)分布的選擇性 喜樹堿納米球混懸液喜樹堿納米球混懸液提高藥物在分散介質(zhì)中的分散性和穩(wěn)定性提高藥物在分散

5、介質(zhì)中的分散性和穩(wěn)定性(米索前列腺醇固體分散體穩(wěn)定性明顯提高米索前列腺醇固體分散體穩(wěn)定性明顯提高)encapsulation of insulin in liposomes l 7m 微粒，靜注后可微粒，靜注后可被被肺部肺部機(jī)械濾取機(jī)械濾取治療肺癌的卡鉑微球治療肺癌的卡鉑微球l注射注射50m mm 微粒分別被截留在微粒分別被截留在腸、肝、腎腸、肝、腎等相應(yīng)部位等相應(yīng)部位 單分散體系單分散體系 多分散體系多分散體系幾何學(xué)粒徑幾何學(xué)粒徑、比表面粒徑、有效粒徑、比表面粒徑、有效粒徑常用粒徑表示方法：常用粒徑表示方法：測定方法測定方法光學(xué)顯微鏡、光學(xué)顯微鏡、電子顯微鏡電子顯微鏡、激光散射激光散射、庫爾

6、特計(jì)數(shù)法、庫爾特計(jì)數(shù)法、stokes沉降法、吸附法沉降法、吸附法測定納米級(jí)粒子大小測定納米級(jí)粒子大小電子顯微鏡法電子顯微鏡法1. 1. 以電子束為照明源，通過電子流對(duì)樣品的以電子束為照明源，通過電子流對(duì)樣品的透射或反射及電磁透鏡的多級(jí)放大后在熒光透射或反射及電磁透鏡的多級(jí)放大后在熒光屏上成像的大型儀器屏上成像的大型儀器. .包括透射電鏡（包括透射電鏡（temtem）和掃描電鏡（和掃描電鏡（semsem）。）。1 1）景深大，圖象富）景深大，圖象富立體感立體感2 2）放大范圍寬）放大范圍寬3 3）樣品制備方便等）樣品制備方便等能獲得高分辨率超微能獲得高分辨率超微結(jié)構(gòu)圖像。樣品為很結(jié)構(gòu)圖像。樣品為

7、很薄切片常用于測定微薄切片常用于測定微粒分散系粒徑粒分散系粒徑(4)材料：陶瓷、高分子、粉末、環(huán)氧樹脂材料：陶瓷、高分子、粉末、環(huán)氧樹脂(5)化學(xué)、物理、地質(zhì)、冶金、礦物、污泥化學(xué)、物理、地質(zhì)、冶金、礦物、污泥(桿菌桿菌) 、機(jī)械、電子、機(jī)械、電子(1)生物：種子、花粉、細(xì)菌生物：種子、花粉、細(xì)菌(2)醫(yī)學(xué)：血球、病毒醫(yī)學(xué)：血球、病毒(3)動(dòng)物：大腸、絨毛、細(xì)胞、纖維等動(dòng)物：大腸、絨毛、細(xì)胞、纖維等掃描電鏡下冰島蓼屬掃描電鏡下冰島蓼屬6種植物的花粉形態(tài)種植物的花粉形態(tài)semjem-1011 tem愛愛滋滋病病毒毒載載藥藥包包囊囊核核殼殼結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)2.2.激光散射法激光散射法20220242302

8、24nnnnvii瑞利散瑞利散射公式射公式激光的兩個(gè)特性激光的兩個(gè)特性: :相干性相干性 高度集中性高度集中性( (單色單色) )單色單色 相干光相干光電子云極化電子云極化誘導(dǎo)偶極子誘導(dǎo)偶極子輻射電磁波輻射電磁波形成二次光源形成二次光源激光散射法測定粒徑用儀器激光散射法測定粒徑用儀器zetaplus brookhavenzetasizermarerven一、微粒分散體系的熱力學(xué)穩(wěn)定性一、微粒分散體系的熱力學(xué)穩(wěn)定性g = s s a熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，微粒越小，聚結(jié)趨勢越大熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，微粒越小，聚結(jié)趨勢越大1.1.表面積增加表面積增加聚結(jié)結(jié)果：聚結(jié)結(jié)果： 粒度變大，分散性下降粒度變大，分散性

9、下降2.2.表面張力降低表面張力降低 加入表面活性劑加入表面活性劑 加入助表面活性劑加入助表面活性劑增加介質(zhì)黏度增加介質(zhì)黏度二、微粒分散體系的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)二、微粒分散體系的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)布朗運(yùn)動(dòng)布朗運(yùn)動(dòng)溫度溫度越高、越高、微粒微粒越小、越小、介質(zhì)介質(zhì)粘度粘度越小，介質(zhì)越小，介質(zhì)中中粒子數(shù)粒子數(shù)越少、則布越少、則布朗運(yùn)動(dòng)越強(qiáng)烈，體系朗運(yùn)動(dòng)越強(qiáng)烈，體系動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性越高動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性越高grv)(92212stokes公式公式沉降速度沉降速度分散介質(zhì)粘度分散介質(zhì)粘度微粒密度微粒密度分散介質(zhì)密度分散介質(zhì)密度（二）（二）toketokes s定律定律二、微粒分散體系的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)二、微粒分散體系的動(dòng)力學(xué)性質(zhì) v

10、v越小體系越穩(wěn)定，減小越小體系越穩(wěn)定，減小粒徑粒徑、增加介質(zhì)、增加介質(zhì)粘度粘度、減、減小小密度差密度差、控制、控制溫度溫度變化、提高微粒變化、提高微粒粒徑均勻性粒徑均勻性、防止晶型轉(zhuǎn)變防止晶型轉(zhuǎn)變 tyndall 現(xiàn)象現(xiàn)象表面活性劑對(duì)油水界面性質(zhì)及油水分離的影響表面活性劑對(duì)油水界面性質(zhì)及油水分離的影響五五、微粒的電學(xué)性質(zhì)微粒的電學(xué)性質(zhì)electrophresis 現(xiàn)象現(xiàn)象v=s se / 6r微粒在電場微粒在電場作用下的移作用下的移動(dòng)速度與其動(dòng)速度與其粒徑大小成粒徑大小成反比反比（一）電泳（一）電泳微粒的雙電層結(jié)構(gòu)微粒的雙電層結(jié)構(gòu)z z = se se / r（二）微粒的雙電層結(jié)構(gòu)（二）微粒的

11、雙電層結(jié)構(gòu)第三節(jié)與微粒分散體系物理穩(wěn)定性有關(guān)的理論第三節(jié)與微粒分散體系物理穩(wěn)定性有關(guān)的理論z z 電勢降至電勢降至20-25mv絮凝絮凝 (flocculation)： 加入電加入電介質(zhì)介質(zhì) z z 電勢電勢反絮凝反絮凝 deflocculating ）：）：加入電加入電介質(zhì)介質(zhì) z z 電勢電勢一、絮凝與反絮凝一、絮凝與反絮凝l 混懸劑混懸劑絮凝劑絮凝劑微粒微粒 微粒絮凝，微粒絮凝，網(wǎng)狀疏松的聚集體網(wǎng)狀疏松的聚集體絮凝混懸劑絮凝混懸劑特點(diǎn)特點(diǎn)：沉降速度快，沉降物體積大，沉降物易再分：沉降速度快，沉降物體積大，沉降物易再分散，其物理穩(wěn)定性好散，其物理穩(wěn)定性好 l混懸劑混懸劑反反絮凝劑絮凝劑微粒

12、微粒 減少微粒聚集減少微粒聚集反絮凝混懸劑反絮凝混懸劑特點(diǎn)特點(diǎn)：沉降速度慢，沉降物體積小，沉降物結(jié)塊，：沉降速度慢，沉降物體積小，沉降物結(jié)塊，不宜再分散，物理穩(wěn)定性差。不宜再分散，物理穩(wěn)定性差。但這種混懸劑由于微粒小，混懸液流動(dòng)性好，易于但這種混懸劑由于微粒小，混懸液流動(dòng)性好，易于傾倒，是適于在短時(shí)間內(nèi)應(yīng)用的混懸劑。傾倒，是適于在短時(shí)間內(nèi)應(yīng)用的混懸劑。v混懸微粒的荷電與水化混懸微粒的荷電與水化v混懸微粒的潤濕混懸微粒的潤濕v 絮凝與反絮凝絮凝與反絮凝 v結(jié)晶增大與轉(zhuǎn)型結(jié)晶增大與轉(zhuǎn)型 v分散相的濃度和溫度分散相的濃度和溫度 影響混懸劑穩(wěn)定性因素影響混懸劑穩(wěn)定性因素11.3.4 dlvo 11.3

13、.4 dlvo 理論理論f ft = f fa + f fr溶液中粒子穩(wěn)定性溶液中粒子穩(wěn)定性取決于粒子總勢能取決于粒子總勢能f fa = -a / (12 h2)兩板之間距離兩板之間距離f fa = -a a/ 12 h兩球間最短距離兩球間最短距離兩球半徑兩球半徑hamaker常數(shù)常數(shù)適用于微粒大小比微粒間距離大得多的情形，適用于微粒大小比微粒間距離大得多的情形，若微粒非常小，須考慮對(duì)板厚與球半徑的校正若微粒非常小，須考慮對(duì)板厚與球半徑的校正a131微粒在介質(zhì)中有效微粒在介質(zhì)中有效hamaker常數(shù)常數(shù)a11微粒微粒hamaker常數(shù)常數(shù)a33介質(zhì)本身介質(zhì)本身hamaker常數(shù)常數(shù)a131=

14、(a111/2-a331/2)11.3.4 dlvo 理論理論（二）（二） 雙電層排斥能雙電層排斥能f fr=64 a 0 0ktg g02e-c ch / / c c微粒半徑微粒半徑兩球間最近距離兩球間最近距離波茲曼常數(shù)波茲曼常數(shù)1/c1/c雙電層厚度雙電層厚度分散介質(zhì)粘度分散介質(zhì)粘度與表面電荷量有關(guān)與表面電荷量有關(guān)的參數(shù)的參數(shù) 粒子能量小于能壘粒子能量小于能壘總勢能曲線一般形狀總勢能曲線一般形狀frfaftk 0k=109 m-1電解質(zhì)濃度對(duì)兩球形微粒相互作電解質(zhì)濃度對(duì)兩球形微粒相互作用能的影響用能的影響處于臨界聚沉狀態(tài)的勢能曲線在最高處滿足兩個(gè)條件：處于臨界聚沉狀態(tài)的勢能曲線在最高處滿足

15、兩個(gè)條件：f f f fr + f fa= 01.1.聚沉值與反離子價(jià)數(shù)的關(guān)系在聚沉值與反離子價(jià)數(shù)的關(guān)系在z z-2 -2 z z-6-62.2.聚沉值與介質(zhì)的介電常數(shù)聚沉值與介質(zhì)的介電常數(shù)3 3次方成正比次方成正比3.3.規(guī)定零勢壘為臨界聚沉條件時(shí)，聚沉值與微粒規(guī)定零勢壘為臨界聚沉條件時(shí)，聚沉值與微粒大小無關(guān)大小無關(guān)三、三、 空間穩(wěn)定理論空間穩(wěn)定理論（一）（一） 實(shí)驗(yàn)規(guī)律實(shí)驗(yàn)規(guī)律相對(duì)分子質(zhì)量大小高分子對(duì)微粒保護(hù)作用的影響相對(duì)分子質(zhì)量大小高分子對(duì)微粒保護(hù)作用的影響(a)較小相對(duì)分子量高分子；較小相對(duì)分子量高分子；(b)中等相對(duì)分子量高分子；中等相對(duì)分子量高分子；(c)較高相對(duì)分子量高分子較高相

16、對(duì)分子量高分子敏化作用敏化作用(sensitization) ：高分子在粒子表面覆：高分子在粒子表面覆蓋度蓋度q q 0.5時(shí)絮凝效果最好，微粒聚集下沉?xí)r絮凝效果最好，微粒聚集下沉（二）（二） 理論基礎(chǔ)理論基礎(chǔ)1、兩種穩(wěn)定、兩種穩(wěn)定理論理論1）體積限制效應(yīng)理論：體積限制效應(yīng)理論：兩微粒接近時(shí)，彼此的吸附層不能互相穿透兩微粒接近時(shí)，彼此的吸附層不能互相穿透2）混合效應(yīng)理論：混合效應(yīng)理論：微粒表面上的高分子吸附層可以互相穿透。微粒表面上的高分子吸附層可以互相穿透。gr = hr - tsr ; gr 0 膠粒穩(wěn)定膠粒穩(wěn)定(1) hr 0 sr 0; hr sr 加熱易聚沉加熱易聚沉(2) hr 0

17、 sr 0; hr 0 sr 2(r2)1/2(b) (r2)1/2h2(r2)1/2(c) h2(r2)1/2 空缺吸附層不發(fā)生重疊；無自由能變化空缺吸附層不發(fā)生重疊；無自由能變化(2) (r2)1/2h2(r2)1/2 空缺層發(fā)生重疊；自由能增加空缺層發(fā)生重疊；自由能增加(3) h (r2)1/2 鏈節(jié)密度為零；自由能減少，產(chǎn)生吸力位能鏈節(jié)密度為零；自由能減少，產(chǎn)生吸力位能大分子量聚合物既是良好聚沉劑，又是良好大分子量聚合物既是良好聚沉劑，又是良好穩(wěn)定劑穩(wěn)定劑同一聚合物高濃度下發(fā)生穩(wěn)定作用，低濃度同一聚合物高濃度下發(fā)生穩(wěn)定作用，低濃度下聚沉作用下聚沉作用臨界聚沉及臨界穩(wěn)定濃度均與臨界聚沉及臨界穩(wěn)定濃度均與m1/2成正比成正比（三）影響空缺穩(wěn)定的因素（三）影響空缺穩(wěn)定的因素1.聚合物分子量的影響聚合物分子量的影響（三）影響空缺穩(wěn)定的因素（三）影響空缺穩(wěn)定的因素2. 微粒大小影響微粒大小影響較大微粒于高濃度聚合物中較大微粒于高濃度聚合物中 呈較大穩(wěn)呈較大穩(wěn)定性，低濃度聚合物中呈較大聚沉性定性，低濃度聚合物中呈較大聚沉性3. 溶劑影響溶劑影響良溶劑：良溶劑： v2* v2*都較小都較小不良溶劑：不良溶劑： v2* v2*都較大都較大五、微粒聚結(jié)動(dòng)力學(xué)五、微