不同劑量達(dá)沙替尼對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病療效的META分析

1、不同劑量達(dá)沙替尼對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病療效的Meta分析慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是骨髓造血干細(xì)胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，占成人白血病的15，全球年發(fā)病率為1.6-2.0/10萬1。我國(guó)1986至1988年在22個(gè)省(市、自治區(qū))46個(gè)調(diào)查點(diǎn)進(jìn)行白血病發(fā)病情況調(diào)查顯示CML的年發(fā)病率為0.36/10萬。CML特征是帶有9號(hào)和22號(hào)染色體易位的造血干細(xì)胞克隆性擴(kuò)增，這種染色體易位稱為費(fèi)城染色體(Ph)。t(9；22)導(dǎo)致BCR-ABL融合基因的產(chǎn)生，該融合基因產(chǎn)生融合蛋白p210BCR-ABL。P210蛋白具有極強(qiáng)的酪氨酸激酶活性，使一系列信號(hào)蛋白

2、發(fā)生持續(xù)性磷酸化，影響細(xì)胞的增殖分化、凋亡及黏附，從而導(dǎo)致CML發(fā)生1。酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)為治療CML的靶向藥物，可阻斷ATP位點(diǎn)，選擇性抑制p120蛋白的酪氨酸激酶活性，抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡2。作為二代酪氨酸激酶抑制劑，達(dá)沙替尼于2006年正式應(yīng)用于一代酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼抵抗或不耐受的CML患者。與伊馬替尼相比，二代酪氨酸激酶抑制劑優(yōu)點(diǎn)有：靶向作用于Ph+CML的病因及關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素；減少因非靶向位點(diǎn)而引起的不良反應(yīng)；克服可能影響藥物結(jié)合的基因突變3。理論上，達(dá)沙替尼半衰期為4-5小時(shí)，最大血藥濃度出現(xiàn)在口服后0.56小時(shí)，

3、每日2次的用藥方式可維持穩(wěn)定有效的血藥濃度。但是，關(guān)于達(dá)沙替尼的單次用藥和雙次用藥各研究觀點(diǎn)不一，現(xiàn)今推薦的治療方案有140 mg，qd及70 mg，bid。本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法比較達(dá)沙替尼單次用藥與雙次用藥對(duì)CML患者的臨床療效，以為臨床用藥提供指導(dǎo)。1 資料與方法1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)1.1.1研究設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。1.1.2研究對(duì)象包括對(duì)伊馬替尼抵抗或不耐受的慢性期(CML in chronic phase，CP-CML)、加速期(CML in accelerated phase，AP-CML)及急變期(CML in blast phase，BP-CML)慢性髓細(xì)胞白血病患者?；颊吣?/p>

4、齡及性別等不限。排除費(fèi)城染色體陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病(Ph+ALL)。1.1.3干預(yù)措施治療組采用達(dá)沙替尼140 mg，qd口服方案，對(duì)照組采用達(dá)沙替尼70mg，bid口服方案。1.1.4觀察指標(biāo)完全血液學(xué)反應(yīng)(complete hematologic response，CHR)，指血小板計(jì)數(shù)<450×109/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)<10x109/L，外周血中無髓系不成熟細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞<5，骨髓中原始細(xì)胞<5，無疾病癥狀、體征，可觸及的脾腫大已消失；主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(major cytogenetic response，MCyR)包括完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(CCyR

5、)和部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(PCyR)，部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)指Ph染色體被抑制至分裂相135；完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(complete cytogenetic response，CCyR)指Ph染色體細(xì)胞消失(Ph+=0)。1.2 檢索策略以“dasatinib、sprycel、dasatinib tablets、chronic myeloid leukemia、CML/BCR-ABL negative”為英文檢索詞，以“達(dá)沙替尼、施達(dá)賽、慢性髓細(xì)胞性白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、慢性髓系細(xì)胞白血病”為中文檢索詞，采用自由與主題相結(jié)合的方法，計(jì)算機(jī)檢索EMbase(19742014.12)

6、、OVID(1966-2014.12)、Cochrane Library(2014年第11期)、CBM(1979-2014.12)、CNKI(19942014.12)等數(shù)據(jù)庫(kù)，全面收集達(dá)沙替尼治療CML的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并手工檢索相關(guān)領(lǐng)域的雜志及追查納入研究的參考文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取由兩位研究者獨(dú)立完成并交叉核對(duì)，如遇分歧，由第三位研究者解決。1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)指導(dǎo)手冊(cè)5.0.1的RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，由兩位研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量，而后交叉核對(duì)，如有分歧，由第三位研究者協(xié)助解決。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)分組方法；分配隱藏；盲法；不完整結(jié)果數(shù)據(jù)；選擇性報(bào)告結(jié)果；

7、其他偏倚；以上各條目按“是”(低偏倚風(fēng)險(xiǎn))、“不清楚”及“否”(高偏倚風(fēng)險(xiǎn))為評(píng)價(jià)結(jié)果。1.4 統(tǒng)計(jì)分析采用國(guó)際Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1.6軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)，各效應(yīng)量均以95CI表示，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)水準(zhǔn)為=0.05。研究間異質(zhì)性以=0.05及I2=50為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。當(dāng)I2<50時(shí)，采用固定效應(yīng)模型，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。按照疾病分期進(jìn)行亞組分析。2 結(jié)果2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。最初檢索到相關(guān)文獻(xiàn)586篇，閱讀全文后獲得8篇文獻(xiàn)，最終納入4個(gè)研究4-7（2個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，不同隨訪時(shí)間）

8、，862例患者。2個(gè)RCT在上的試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)分別為NCT00123487及NCT00123474，均為英文。Shah 20086及Shah 20107為同一RCT，研究對(duì)象為CP-CML患者，觀察時(shí)間為6和24個(gè)月；其他2篇文獻(xiàn)Kantarjian 20094及Saglio 20105為同一RCT的分中心結(jié)果報(bào)道，研究對(duì)象為不同進(jìn)展期的CML患者，包括AP-CML和BP-CML，觀察時(shí)間為15和24個(gè)月。納入研究的基本特征見表1。圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果表1 納入研究的基本特征2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)指導(dǎo)手冊(cè)評(píng)價(jià)條目及方法

9、，Shah 20086及Shah 20107根據(jù)伊馬替尼抵抗或不耐受情況使用置換區(qū)組法進(jìn)行隨機(jī)分組，Saglio 20105根據(jù)慢性髓細(xì)胞白血病急性淋巴細(xì)胞變(1ymphoid blast phase-CML，LBP-CML)及慢性髓細(xì)胞白血病急性髓細(xì)胞變(myeloid blast phase-CML，MBP-CML)情況使用置換區(qū)組法進(jìn)行隨機(jī)分組，Kantarjian 20094僅提及使用隨機(jī)分組，但未介紹隨機(jī)方法；納入研究均為開放試驗(yàn)，未報(bào)告分配隱藏方法，且均為達(dá)沙替尼生產(chǎn)公司(Bristol-Myers Squibb)提供資金資助。納入研究的具體質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。表2納入研究的方法學(xué)

10、質(zhì)量評(píng)價(jià)2.3 療效評(píng)價(jià)2.3.1完全血液學(xué)反應(yīng)(CHR)1篇文獻(xiàn)6報(bào)告了達(dá)沙替尼140mg，qd和70mg，bid短期治療CP-CML的CHR結(jié)果，共335例。研究結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義RR=0.99，95CI(0.90，1.07)，P=0.733篇文獻(xiàn)4, 5, 7報(bào)告了達(dá)沙替尼140mg，qd和70mg，bid長(zhǎng)期治療CML的CHR結(jié)果，共862例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間無異質(zhì)性(P=0.77，I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義RR=0.97，95CI(0.88，1.07)，P=0.58(見圖2)。按照慢性期及進(jìn)展期進(jìn)行亞組分析，M

11、eta分析結(jié)果顯示，達(dá)沙替尼140mg，qd和70mg，bid長(zhǎng)期治療慢性髓細(xì)胞白血病慢性期RR=0.99，95CI(0.91,1.07)，P=0.73及進(jìn)展期RR=0.95，95CI(0.77，1.18)，P=0.66患者，其CHR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圖2 沙替尼140mg，qd和70mg，bid長(zhǎng)期治療CML的CHR的Meta分析2.3.2完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(CCyR) 1篇文獻(xiàn)6報(bào)告了達(dá)沙替尼140mg，qd和70mg，bid短期治療CP-CML的CCyR結(jié)果，共335例。研究結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義RR=0.99，95CI(0.78，1.26)，P=0.95。3篇文獻(xiàn)4, 5, 7

12、報(bào)告了達(dá)沙替尼140mg，qd和70mg，bid長(zhǎng)期治療CML的CCyR結(jié)果，共852例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間無異質(zhì)性(P=0.88，I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義RR=0.94，95CI(0.80，1.11)，P=0.47(見圖3)。按照慢性期及進(jìn)展期進(jìn)行亞組分析，Meta分析結(jié)果顯示，達(dá)沙替尼140mg，qd和70mg，bid長(zhǎng)期治療慢性髓細(xì)胞白血病慢性期RR=0.94，95CI(0.76，1.15)，P=0.55及進(jìn)展期RR=0.94，95CI(0.72，1.23)，P=0.66患者，其CCyR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圖3沙替尼140mg，

13、qd和70mg，bid長(zhǎng)期治療CML的CCyR的Meta分析2.3.3主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(MCyR)l篇文獻(xiàn)6報(bào)告了達(dá)沙替尼140mg，qd和70mg，bid短期治療CP-CML的MCyR結(jié)果，共335例。研究結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義RR=1.01，95CI(0.83，1.22)，P=0.95，達(dá)沙替尼單次用藥和雙次用藥短期治療CP-CML的MCyR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3篇文獻(xiàn)4, 5, 7報(bào)告了達(dá)沙替尼140mg，qd和70mg，bid長(zhǎng)期治療CML的MCyR結(jié)果，共852例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間無異質(zhì)性(P=0.70，I2=0)，故采用同定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示，兩組

14、差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義RR=0.99，95CI(0.86，1.13)，P=0.86(見圖4)。按照慢性期及進(jìn)展期進(jìn)行亞組分析，Meta分析結(jié)果顯示，達(dá)沙替尼140mg，qd和70mg，bid對(duì)長(zhǎng)期治療慢性髓細(xì)胞白血病慢性期RR=1.03，95CI(0.87，1.21)，P=0.77及進(jìn)展期RR=0.95，95CI(0.76，1.18)，P=0.64的MCyR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圖4沙替尼140mg，qd和70mg，bid長(zhǎng)期治療CML的MCyR的Meta分析3 討論 本Meta分析結(jié)果顯示，與70mg，bid相比，達(dá)沙替尼140mg，qd對(duì)短期治療CP-CML患者的CHR、CCyR及MCyR療效相似；

15、兩種治療方案對(duì)長(zhǎng)期治療慢性期及進(jìn)展期CML的患者效果也相似。另外，單次用藥可簡(jiǎn)化用藥程序，有更高的依從性，故臨床可根據(jù)患者服藥依從性及對(duì)伊馬替尼的治療反應(yīng)采取個(gè)體化用藥。臨床上BP-CML可分為MBP-CML和LBP-CML，BP-CML與AP-CML合稱為疾病進(jìn)展期。對(duì)于伊馬替尼抵抗或不耐受的AP-CML和BP-CML患者，F(xiàn)DA于2006年推薦達(dá)沙替尼的劑量為70mg，bid，后來根據(jù)Stone等研究的結(jié)果于2010年將其修改為140mg，qd。故本研究重點(diǎn)比較了達(dá)沙替尼140mg，qd和70mg，bid的臨床療效及兩種治療方案對(duì)進(jìn)展期與慢性期CML的療效有無差異。本Meta分析納入研究分

16、別觀察了達(dá)沙替尼對(duì)CP-CML、BP-CML和AP-CML的效果，我們將Saglio 2010觀察結(jié)果中的MBP-CML及LBP-CML整合為BP-CML，并將其與Kantarjian 2009中的AP-CML均視為CML進(jìn)展期，按照疾病進(jìn)展期和慢性期進(jìn)行亞組分析。兩個(gè)RCT的觀察時(shí)間為6、15及24個(gè)月不等，Meta分析將6個(gè)月的觀察結(jié)果作為短期療效，將15和24個(gè)月的作為長(zhǎng)期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。Shah 2008及Shah 2010根據(jù)伊馬替尼抵抗或不耐受情況使用置換區(qū)組法進(jìn)行隨機(jī)分組；Saglio 2010以MBP-CML及LBP-CML為分層因素，使用置換區(qū)組法隨機(jī)分為達(dá)沙替尼140mg，q

17、d和70mg，bid兩組，Meta分析將兩者的觀察結(jié)果合并處理。Kantarjian 2009僅提及使用隨機(jī)分組，但未介紹隨機(jī)方法；納入研究為或期開放試驗(yàn)，因觀察指標(biāo)為客觀指標(biāo)，故無需對(duì)結(jié)局測(cè)量人員施盲，但未介紹對(duì)研究人員及試驗(yàn)對(duì)象實(shí)施盲法；經(jīng)與試驗(yàn)報(bào)告比較，納入研究注冊(cè)計(jì)劃書的試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)均予報(bào)告，不存在選擇性報(bào)告結(jié)局指標(biāo)；納入研究均為達(dá)沙替尼生產(chǎn)公司(Bristol-Myers Squibb)提供資金資助，降低了Meta分析結(jié)果的可信度。本Meta分析存在以下不足之處：本研究旨在探討達(dá)沙替尼140mg，qd和70mg，bid療效有無差異，未分析藥物不良反應(yīng)；2個(gè)研究6, 7報(bào)告了100mg

18、，qd與50mg，bid的療效，但本研究未納入分析；納入研究均為或期臨床試驗(yàn)，分析結(jié)果仍需科學(xué)設(shè)計(jì)的期試驗(yàn)驗(yàn)證；達(dá)沙替尼為二線治療用藥，價(jià)格昂貴，但本研究未收集到經(jīng)濟(jì)學(xué)數(shù)據(jù)。綜上所述，達(dá)沙替尼140mg，qd和70mg，bid對(duì)CML患者療效相同，但由于本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量及研究設(shè)計(jì)的局限性，上述結(jié)論有待在今后的臨床研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。參考文獻(xiàn)：1.O'Brien S, Berman E, Borghaei H, et al. NCCN clinical practice guidelines in oncology: chronic myelogenous leukemia. Journ

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