第七章抗腫瘤藥

1、 2按作用靶點(diǎn)分：以dna為作用靶點(diǎn)：烷化劑，抗代謝物等 直接作用于dna 干擾dna和核酸合成以有絲分裂過程為靶點(diǎn)：天然活性成分等按作用機(jī)制和來源分（本書大綱）生物烷化劑 抗代謝物抗腫瘤抗生素抗腫瘤植物藥 來源抗腫瘤金屬化合物機(jī)制機(jī)制化療藥物分類化療藥物分類3第一第一節(jié)節(jié) 生物生物烷烷化化劑劑（bioalkylating agentsbioalkylating agents） 也也稱烷稱烷化化劑劑，抗，抗腫腫瘤瘤藥藥中使用最早的一中使用最早的一類類。作用機(jī)理：作用機(jī)理： 在體在體內(nèi)內(nèi)形成缺形成缺電電子活子活潑潑中中間間體，及其體，及其它它有活有活潑潑親電親電基基團(tuán)團(tuán)的化合物，的化合物，與與生

2、物大分子（生物大分子（dnadna，rnarna或酶）中含有豐富或酶）中含有豐富電電子的基子的基團(tuán)團(tuán)，親電親電共價共價結(jié)結(jié)合，使大分子失活，阻礙其正常生理功能。合，使大分子失活，阻礙其正常生理功能。缺點(diǎn)：缺點(diǎn)： 烷烷化化劑屬細(xì)劑屬細(xì)胞毒作用，故而胞毒作用，故而對對其其它它增生增生較較快的正?？斓恼＜?xì)細(xì)胞也胞也產(chǎn)產(chǎn)生抑生抑制，制，產(chǎn)產(chǎn)生生嚴(yán)嚴(yán)重的副反重的副反應(yīng)應(yīng)。 易易產(chǎn)產(chǎn)生耐生耐藥藥性性4烷烷化化劑劑的分的分類類目前目前該類藥該類藥物，按化物，按化學(xué)結(jié)構(gòu)學(xué)結(jié)構(gòu)分分 氮氮芥芥類類 乙撐乙撐亞胺類亞胺類 亞亞硝基硝基脲類脲類 甲磺酸甲磺酸酯酯及多元醇及多元醇類類 金金屬鉑類屬鉑類配合物配合物5作

3、用機(jī)制：作用機(jī)制：氮氮芥芥類類化合物分子由化合物分子由兩兩部分部分組組成成 烷烷基化部分是抗基化部分是抗腫腫瘤的功能基瘤的功能基 載載體部分的改體部分的改變變可改善可改善藥藥物在體物在體內(nèi)內(nèi)的的藥藥代代動動力力學(xué)學(xué)性性質(zhì)質(zhì) 根據(jù)根據(jù)載載體的不同可分體的不同可分為為脂肪脂肪氮氮芥和芳香芥和芳香氮氮芥芥鹽鹽酸酸氮氮芥是最芥是最簡單簡單的脂肪的脂肪氮氮芥芥一、氮芥類一、氮芥類nclclhcl6一、一、氮氮芥芥類類脂肪脂肪氮氮芥作用機(jī)制芥作用機(jī)制 氮氮原子原子堿堿性性較較強(qiáng)，強(qiáng)，-氯氯原子可離去，生成高度活原子可離去，生成高度活潑潑的的乙乙撐撐亞胺亞胺離子離子，成，成為親電為親電性的強(qiáng)性的強(qiáng)烷烷化化劑

4、劑，與細(xì)與細(xì)胞成分的胞成分的親親核核中心起中心起烷烷化作用。化作用。 在在dnadna鳥鳥嘌呤嘌呤間進(jìn)間進(jìn)行行 交交聯(lián)時聯(lián)時阻阻斷斷dnadna復(fù)復(fù)制制 烷烷基化基化過過程是程是snsn2 2 雙雙分子分子親親核取代反核取代反應(yīng)應(yīng)7一、氮芥類對對其其進(jìn)進(jìn)行行結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)改造：通改造：通過減過減少少氮氮原子上的原子上的電電子云密度以降子云密度以降低其反低其反應(yīng)應(yīng)性，性，達(dá)達(dá)到降低毒性的作用，但同到降低毒性的作用，但同時時也降低了抗也降低了抗腫腫瘤活性。瘤活性。8一、氮芥類芳香芳香氮氮芥芥 引入的芳引入的芳環(huán)與環(huán)與n n上孤上孤對電對電子子產(chǎn)產(chǎn)生共生共軛軛，減減弱了弱了n n的的堿堿性。性。作用機(jī)制：

5、失去作用機(jī)制：失去氯氯原子，形成原子，形成碳碳正離子正離子中中間間體，體，與親與親核中心作用，核中心作用，屬屬于于snsn1 1單單分子分子親親核取代反核取代反應(yīng)應(yīng)9一、氮芥類環(huán)環(huán)磷磷酰胺酰胺（癌得星）（癌得星）* *命名：命名：p-np-n，n-n-雙雙(-(-氯氯乙基乙基)-1-)-1-氧氧-3-3-氮氮-2-2-磷磷雜環(huán)雜環(huán)己己烷烷-p-p-氧氧化物一水合物化物一水合物物理性物理性質(zhì)質(zhì)：白色：白色結(jié)結(jié)晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不穩(wěn)穩(wěn)定，遇定，遇熱熱易分解易分解nhpoonclcl1 2 h2o10一、氮芥類設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)原理：引入原理：引入環(huán)狀環(huán)狀磷

6、磷酰胺內(nèi)酯酰胺內(nèi)酯，有，有兩個兩個考考慮慮1.1. 腫腫瘤瘤細(xì)細(xì)胞胞內(nèi)內(nèi)的磷的磷酰胺酰胺酶的活性高于正常酶的活性高于正常細(xì)細(xì)胞，利用胞，利用前前體體藥藥物物起到起到靶靶向作用。向作用。2.2. 磷磷酰?；婋娮幼饔茫档妥幼饔?，降低n n 上上電電子云密度，子云密度，從從而降低而降低烷烷基化能力?；芰?。體體內(nèi)內(nèi)代代謝謝：在肝：在肝內(nèi)內(nèi)活化（不是活化（不是腫腫瘤瘤組織組織）被）被細(xì)細(xì)胞色素胞色素p45p450 0酶酶氧氧化成化成4-oh4-oh環(huán)環(huán)磷磷酰胺酰胺，最，最終終生成丙稀生成丙稀醛醛、磷、磷酰氮酰氮芥、去甲芥、去甲氮氮芥，都是芥，都是較較強(qiáng)的強(qiáng)的烷烷化化劑劑。nhpoonclc

7、l1112二、乙撐亞胺類1.1.塞替派塞替派硫代磷硫代磷酰?；w基體積積大，脂溶性大（吸收差，分布快），大，脂溶性大（吸收差，分布快），對對酸不酸不穩(wěn)穩(wěn)，不能口服，不能口服，需需靜靜脈注射。脈注射。代代謝謝：在肝：在肝內(nèi)內(nèi)被被p450 p450 酶系代酶系代謝謝成替派，成替派，發(fā)揮發(fā)揮作用，可看作替派的作用，可看作替派的前前藥藥。與與dnadna作用作用時時，氮雜環(huán)氮雜環(huán)丙基分丙基分別別和核和核苷苷酸中的腺嘌呤、酸中的腺嘌呤、鳥鳥嘌呤的嘌呤的n n進(jìn)進(jìn)行行烷烷基基化?；?。是治是治療療膀胱癌的首膀胱癌的首選藥選藥，直接注入膀胱效果佳。，直接注入膀胱效果佳。opnnnspnnn13三、亞硝基脲類結(jié)

8、構(gòu)結(jié)構(gòu)特征：特征：1.1.具有具有-氯氯乙基乙基亞亞硝基硝基脲脲的的結(jié)構(gòu)單結(jié)構(gòu)單元元2.2.-氯氯乙基的乙基的較較強(qiáng)強(qiáng)親親脂性，使之易通脂性，使之易通過過血血腦屏腦屏障障進(jìn)進(jìn)入入腦腦脊液，脊液，適于適于腦腦瘤，中瘤，中樞樞神神經(jīng)經(jīng)系系統(tǒng)腫統(tǒng)腫瘤等瘤等3.3.具有最廣具有最廣譜譜的抗的抗腫腫瘤作用瘤作用4.4.n-n-亞亞硝基的存在，使得硝基的存在，使得n n與與相相鄰鄰c=oc=o之之間間的的鍵鍵不不穩(wěn)穩(wěn)定，生理定，生理?xiàng)l條件下就分解成件下就分解成親親核核試劑試劑，與與dnadna的的組組分分發(fā)發(fā)生生烷烷基化基化作用機(jī)制：作用機(jī)制：親親核核試劑與試劑與dnadna形成形成鏈間鏈間交交聯(lián)產(chǎn)聯(lián)產(chǎn)物

9、（物（發(fā)發(fā)生在一生在一條條dnadna鏈鏈的的鳥鳥嘌呤和另一嘌呤和另一條鏈條鏈的胞的胞嘧啶嘧啶之之間間）clnhnclono14三、亞硝基脲類1.卡莫司?。ǖ妫┟?,3-雙（-氯乙基）-1-亞硝基脲性質(zhì)：無色或微黃，結(jié)晶，無臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射劑為聚乙二醇的滅菌溶液clnhnclono3 2 115四、甲磺酸酯及多元醇類 非非氮氮芥芥類烷類烷化化劑劑 特點(diǎn)：甲磺酸特點(diǎn)：甲磺酸酯酯易離去，生成易離去，生成碳碳正離子正離子1.1.白消安（又名白消安（又名馬馬利利蘭蘭）* *代表代表藥藥命名：命名：1 1，4-4-丁二醇二甲磺酸丁二醇二甲磺酸酯酯性性質(zhì)質(zhì)：白色：白色結(jié)結(jié)晶性

10、粉末，幾乎無臭，溶于丙晶性粉末，幾乎無臭，溶于丙酮酮，微溶于水、乙醇，微溶于水、乙醇 在在堿堿性性條條件下水解，生成丁二醇，件下水解，生成丁二醇，脫脫水成四水成四氫呋氫呋喃（有喃（有特殊臭味）特殊臭味）h3csoooosch3oo16四、甲磺酸酯及多元醇類 作用機(jī)制作用機(jī)制 雙雙功能功能烷烷化化劑劑：1.1.與與dnadna分子中分子中鳥鳥嘌呤核嘌呤核苷苷酸的酸的n n烷烷基化交基化交聯(lián)聯(lián)2.2.與氨與氨基酸、蛋白基酸、蛋白質(zhì)質(zhì)中中-sh-sh反反應(yīng)應(yīng)，從從分子中去除分子中去除s s原子原子soosoooosooor-hn+rnh2osoo+h+soosoooor-hn+17四、甲磺酸酯及多元

11、醇類二溴甘露醇 二溴衛(wèi)矛醇 脫水衛(wèi)矛醇 r=-h dadag r=-ac體內(nèi)通過脫去溴化氫，形成 療效更強(qiáng)，能通過血雙環(huán)氧化物，產(chǎn)生烷化作用 腦屏障，dadag毒性 更低brbro hhho hho hho hbrbro hhho hho ho hhooho rhho r 18五、金屬鉑配合物1.1.順鉑順鉑（又（又稱順氯鉑氨稱順氯鉑氨）命名：命名：(z)-(z)-二二氨氨二二氯鉑氯鉑性性質(zhì)質(zhì)：亮：亮黃黃色或橙色或橙黃黃色色結(jié)結(jié)晶性粉末，無臭。易溶于二甲晶性粉末，無臭。易溶于二甲亞砜亞砜，略，略溶于二甲基甲溶于二甲基甲酰胺酰胺，微溶于水微溶于水，不溶于乙醇。，不溶于乙醇。本品加本品加熱熱至至1

12、70170時時即即轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化化為為反式，反式，反式無效反式無效，并并生成有毒的低生成有毒的低聚物，溶解度降低。聚物，溶解度降低。繼續(xù)繼續(xù)加加熱熱至至270270熔融，分解成金熔融，分解成金屬鉑屬鉑。對對光和空光和空氣氣不敏感。不敏感。本品水溶液不本品水溶液不穩(wěn)穩(wěn)定，能逐定，能逐漸漸水解和水解和轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化成反式?；煞词健?ptclh3nclh3n19五、金屬鉑配合物 作用機(jī)制：活作用機(jī)制：活潑潑離子離子與與 dnadna雙雙股螺旋上股螺旋上鏈內(nèi)鏈內(nèi)或或鏈間鏈間的的兩個鳥兩個鳥嘌呤嘌呤堿堿基基n7n7結(jié)結(jié)合，合，從從而破壞了而破壞了兩條兩條多核多核苷苷酸酸鏈鏈上嘌呤基和胞上嘌呤基和胞嘧啶嘧啶之之間間的的

13、氫鍵氫鍵，擾亂擾亂了了dnadna的正常的正常雙雙螺螺旋旋結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)，從從而使而使腫腫瘤瘤細(xì)細(xì)胞胞dnadna復(fù)復(fù)制停止，阻礙制停止，阻礙細(xì)細(xì)胞分裂。胞分裂。反式無此作用。反式無此作用。 合成，合成，側(cè)側(cè)重于無機(jī)反重于無機(jī)反應(yīng)應(yīng)。20五、金屬鉑配合物2.2.卡卡鉑鉑（碳鉑碳鉑） 3.3.奧奧沙利沙利鉑鉑 毒性小，解毒性小，解決決水溶性水溶性 第一第一個對個對膀胱癌有效膀胱癌有效第二代第二代鉑鉑配合物配合物 第一第一個個手性手性鉑類藥鉑類藥物物ptoh3noh3nooh2nnh2ptoooo 21第二第二節(jié)節(jié) 抗代抗代謝謝抗抗腫腫瘤瘤藥藥物物antimetabolic agents作用機(jī)制：通作用

14、機(jī)制：通過過抑制抑制dnadna合成所必需的葉酸、嘌呤、合成所必需的葉酸、嘌呤、嘧啶嘧啶及及嘧啶嘧啶核核苷苷途途徑徑，從從而抑制而抑制腫腫瘤瘤細(xì)細(xì)胞的生存和胞的生存和復(fù)復(fù)制所必需的代制所必需的代謝謝途途徑徑，導(dǎo)導(dǎo)致致腫腫瘤瘤細(xì)細(xì)胞死亡。胞死亡。 抗代抗代謝藥謝藥物仍以物仍以殺殺死死腫腫瘤瘤細(xì)細(xì)胞胞為為主。但其主。但其選擇選擇性也性也較較小，小，對對增增殖殖較較快的正?？斓恼＝M織組織如骨髓、消化道粘膜等也呈如骨髓、消化道粘膜等也呈現(xiàn)現(xiàn)毒性。毒性。特點(diǎn)：特點(diǎn)： 抗代抗代謝藥謝藥物的抗瘤物的抗瘤譜譜相相對烷對烷化化劑較劑較窄。窄。 由于抗代由于抗代謝藥謝藥物的作用點(diǎn)各物的作用點(diǎn)各異異，交叉耐，交叉

15、耐藥藥性性較較少。少。 抗代抗代謝藥謝藥物物結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)上上與與代代謝謝物很相似，大多物很相似，大多數(shù)數(shù)抗代抗代謝謝物正是物正是將將代代謝謝物的物的結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)作作細(xì)細(xì)微的改微的改變變而得的。而得的。22抗代謝藥物分類 嘧啶嘧啶拮抗拮抗劑劑 嘌呤拮抗嘌呤拮抗劑劑 葉酸拮抗葉酸拮抗劑劑生物生物電電子等排體：具有相似的物理和化子等排體：具有相似的物理和化學(xué)學(xué)性性質(zhì)質(zhì)，又能，又能產(chǎn)產(chǎn)生生相似的生物活性的相同價相似的生物活性的相同價鍵鍵的基的基團(tuán)團(tuán)。尿嘧啶衍生物尿嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物23一、嘧啶拮抗劑1. 1. 氟氟尿尿嘧啶嘧啶* * 5-fu5-fu命名：命名：5-5-氟氟-2,4-(1h,3

16、h)-2,4-(1h,3h)-嘧啶嘧啶二二酮酮性性質(zhì)質(zhì)：空：空氣氣及水溶液中非常及水溶液中非常穩(wěn)穩(wěn)定，定，亞亞硫酸硫酸鈉鈉水溶液、強(qiáng)水溶液、強(qiáng)堿堿中不中不穩(wěn)穩(wěn)。p270p270特點(diǎn)：尿特點(diǎn)：尿嘧啶摻嘧啶摻入入腫腫瘤瘤組織組織的速度的速度較較其其它嘧啶它嘧啶快快 改造物中以改造物中以5-fu5-fu抗抗腫腫瘤效果最好瘤效果最好 是胸腺是胸腺嘧啶嘧啶合成酶（合成酶（tsts）的抑制）的抑制劑劑 抗瘤抗瘤譜譜廣，是治廣，是治療實(shí)療實(shí)體瘤的首體瘤的首選藥選藥 hnnhofohnnhoohhnnhoof242. 2. 鹽鹽酸阿糖胞酸阿糖胞苷苷* * 化化學(xué)學(xué)名：名：1-d-1-d-呋呋喃型阿拉喃型阿拉

17、伯糖胞伯糖胞嘧啶鹽嘧啶鹽酸酸鹽鹽性性質(zhì)質(zhì)：極極易溶于水。易溶于水。 本品口服吸收本品口服吸收較較差，通常是通差，通常是通過靜過靜脈脈連續(xù)連續(xù)滴注滴注給藥給藥，才能得到才能得到較較好的效果好的效果作用機(jī)制：在體作用機(jī)制：在體內(nèi)轉(zhuǎn)內(nèi)轉(zhuǎn)化化為為活性的三磷酸阿糖胞活性的三磷酸阿糖胞苷發(fā)揮苷發(fā)揮抗癌抗癌作用。作用。ara-ctpara-ctp通通過過抑制抑制dnadna多聚酶及少量多聚酶及少量摻摻入入dnadna，阻止阻止dnadna的合成，抑制的合成，抑制細(xì)細(xì)胞的生胞的生長長。與與其其它它抗抗腫腫瘤瘤藥藥合用合用可提高可提高療療效。效。 nnh2nohhho ho hhoo hhcl25設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)思路：

18、阿糖思路：阿糖為為核糖的差向核糖的差向異構(gòu)異構(gòu)體，阿糖胞體，阿糖胞苷苷代替核糖代替核糖苷苷，做胞，做胞嘧啶嘧啶的拮抗物。的拮抗物。缺點(diǎn)：口服吸收缺點(diǎn)：口服吸收較較差，作用差，作用時間時間短，在肝被胞短，在肝被胞嘧啶脫氨嘧啶脫氨酶酶脫脫去去氨氨基，生成無活性的尿基，生成無活性的尿嘧啶嘧啶阿糖胞阿糖胞苷苷改造：改造：為為了阻止阿糖胞了阻止阿糖胞苷苷在體在體內(nèi)脫氨內(nèi)脫氨而失活，延而失活，延長長作用作用時時間間，將將其其氨氨基用基用鏈烴鏈烴基酸基酸酰酰化，做成前化，做成前藥藥，抗，抗腫腫瘤作用強(qiáng)瘤作用強(qiáng)而持久。而持久。依依諾諾他他賓賓，棕，棕櫚酰櫚酰阿糖胞阿糖胞苷苷，氮雜氮雜胞胞苷苷 26二、嘌呤拮抗

19、劑設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)思路：腺嘌呤和思路：腺嘌呤和鳥鳥嘌呤是的嘌呤是的組組成部分，次成部分，次黃黃嘌呤是二嘌呤是二者生物合成的重要中者生物合成的重要中間間體，嘌呤拮抗體，嘌呤拮抗劑劑主要是次主要是次黃黃嘌呤和嘌呤和鳥鳥嘌嘌呤的衍生物。呤的衍生物。nnnhnoh271. 1. 巰巰嘌呤嘌呤 6-mp6-mp化化學(xué)學(xué)名：名：6-6-嘌呤嘌呤巰巰醇一水合物醇一水合物性性質(zhì)質(zhì)：極極微溶于水和乙醇，遇光微溶于水和乙醇，遇光變變色色作用機(jī)制：體作用機(jī)制：體內(nèi)經(jīng)內(nèi)經(jīng)酶促酶促轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘挠谢钚缘?-6-硫代次硫代次黃黃嘌呤核嘌呤核苷苷酸（即硫代肌酸（即硫代肌苷苷酸），抑制腺酸），抑制腺酰酰琥珀酸合成酶，阻止次琥珀

20、酸合成酶，阻止次黃黃嘌呤核嘌呤核苷苷酸（肌酸（肌苷苷酸）酸）轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)變?yōu)橄傧佘哲账幔ㄋ幔╝mpamp）；）；還還可可抑制肌抑制肌苷苷酸酸脫氫脫氫酶，阻止肌酶，阻止肌苷苷酸酸氧氧化化為黃為黃嘌呤核嘌呤核苷苷酸，酸，從從而抑制而抑制dnadna和和rnarna的合成。的合成。nnnhnshh2ofree template from 28nnnnhoh51oohhohhhhopoohhonnnnoh次黃嘌呤核苷酸次黃嘌呤核苷酸(肌苷酸肌苷酸)imp（一）作用機(jī)理（一）作用機(jī)理free template from 29nnnnohr5pnnnnnh2r5pnnnnorh2n5phimpampgmp次黃

21、嘌呤核苷酸次黃嘌呤核苷酸(肌苷酸肌苷酸)腺嘌呤核苷酸腺嘌呤核苷酸鳥苷酸鳥苷酸free template from 306-巰基嘌呤核苷酸巰基嘌呤核苷酸nnnns hoohhohhhhopoohho15nnnnhs h6-巰基嘌呤巰基嘌呤巰嘌呤巰嘌呤free template from 31nnnnnh2r5pnnnnorh2n5phampgmpp5nnnns hr6-巰基嘌呤巰基嘌呤核苷酸核苷酸32三、葉酸拮抗劑 葉酸是核酸生物合成的代葉酸是核酸生物合成的代謝謝物物 葉酸缺乏葉酸缺乏時時，白，白細(xì)細(xì)胞胞減減少，因此葉酸的拮抗少，因此葉酸的拮抗劑劑可用于可用于緩緩解解急性白血病。急性白血病。nn

22、nnh2nohnhnhooohhoohfree template from 33nnnnh2nohonhc oohc oohnh2-氨基氨基-4-羥羥基基-6-甲基喋呤甲基喋呤對氨基對氨基苯甲酸苯甲酸谷氨酸谷氨酸蝶呤酸蝶呤酸葉酸葉酸free template from 34氨蝶呤氨蝶呤( (白血寧白血寧) )aminopterinaminopterinnnnnnnhcoohh2nnh2ocoohh葉酸中蝶啶基中葉酸中蝶啶基中- -ohoh被被- -nhnh2 2取代后取代后的葉酸衍生物的葉酸衍生物。nnnnh2nohonhc oohc oohnh葉酸葉酸free template from 3

23、5甲氨蝶呤甲氨蝶呤methotrexate(mtx)methotrexate(mtx)nnnnnnhc oohh2nnh2oc oohc h3 葉酸的拮抗劑葉酸的拮抗劑: :與二氫葉酸還原酶親和力比二氫葉與二氫葉酸還原酶親和力比二氫葉酸強(qiáng)酸強(qiáng)10001000倍，可阻斷二氫葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸。倍，可阻斷二氫葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸。free template from 36nnnnnhnhc oohh2nohoc oohnnnnrh2nohhhhnnnnrh2nohhhhhh二氫葉酸二氫葉酸還原酶還原酶甲氨蝶呤甲氨蝶呤（二氫葉酸（二氫葉酸還還原酶抑制劑）原酶抑制劑）葉酸葉酸free template

24、from 37 穩(wěn)定性穩(wěn)定性: :在強(qiáng)酸性水溶液中不穩(wěn)定，酰胺基水解，在強(qiáng)酸性水溶液中不穩(wěn)定，酰胺基水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失活。生成谷氨酸及蝶呤酸而失活。 應(yīng)用：急性白血病。應(yīng)用：急性白血病。 38 甲甲氨氨蝶呤蝶呤* * 化化學(xué)學(xué)名：名：n-4-(2n-4-(2，4-4-二二氨氨基基-6-6-蝶蝶啶啶基基) )甲基甲基) )甲甲氨氨基基 苯苯甲甲酰?；?l-l-谷谷氨氨酸酸 幾乎不溶于水，溶于稀幾乎不溶于水，溶于稀鹽鹽酸，在強(qiáng)酸性溶液中不酸，在強(qiáng)酸性溶液中不穩(wěn)穩(wěn)定，定，酰胺酰胺基基會會水解水解, ,因此因此, ,在強(qiáng)酸中生成谷在強(qiáng)酸中生成谷氨氨酸及蝶呤酸而失去活性。酸及蝶呤酸而失去活性

25、。 與還與還原酶的原酶的親親和力比二和力比二氫氫葉酸強(qiáng)葉酸強(qiáng)10001000倍。倍。 主要用于治主要用于治療療急性白血病，急性白血病，絨絨毛膜上皮癌和毛膜上皮癌和惡惡性葡萄胎。性葡萄胎。 甲甲氨氨蝶呤大蝶呤大劑劑量引起中毒量引起中毒時時，可用，可用亞亞葉酸葉酸鈣鈣解救。解救。亞亞葉酸葉酸鈣鈣可提可提供四供四氫氫葉酸。葉酸。nnnnh2nnh2nnhooo hhoo hch3free template from 39 抗代謝藥物：抗代謝藥物： 改變代謝底物改變代謝底物( (parametabolite)parametabolite)的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)得到抗代謝得到抗代謝物物( (antimetabol

26、ite)antimetabolite)。 競爭性地競爭性地抑制靶酶抑制靶酶的正常功能。的正常功能。 摻入摻入dnadna或或rnarna中：中： 形成偽生物大分子，導(dǎo)致形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成致死合成( (lethal lethal synthesis)synthesis)。40第三節(jié) 抗腫瘤抗生素 抗抗腫腫瘤抗生素是由微生物瘤抗生素是由微生物產(chǎn)產(chǎn)生的具有抗生的具有抗腫腫瘤活性的化瘤活性的化學(xué)學(xué)物物質(zhì)質(zhì)。 其作用機(jī)制大多是直接作用于其作用機(jī)制大多是直接作用于dnadna或嵌入或嵌入dnadna雙雙股螺旋股螺旋中干中干擾擾模板的功能。模板的功能。為細(xì)為細(xì)胞周期非特胞周期非特異異性性藥藥物。

27、物。 按按結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)特征可分特征可分為為多多肽類肽類和和蒽醌類蒽醌類。41一、多肽類抗生素1. 1. 放放線線菌素菌素d d，又，又稱稱更生霉素更生霉素性性質(zhì)質(zhì)：遇光：遇光極極不不穩(wěn)穩(wěn)定定 水中幾乎不溶水中幾乎不溶特點(diǎn)：放特點(diǎn)：放線線菌素菌素d d與與 dnadna結(jié)結(jié)合的能合的能 力力較較強(qiáng)，但強(qiáng)，但結(jié)結(jié) 合的方式是可合的方式是可 逆的，主要是通逆的，主要是通過過抑制以抑制以dnadna為為模板的模板的rnarna多多 聚酶，聚酶，從從而抑制而抑制rnarna的合成。的合成。onch3ch3nh2ool-thrl-throd-valod-valol-mevall- mevalsarl-prop

28、ro-lsar422. 2. 博博來來霉素霉素 又又稱爭稱爭光霉素。光霉素。 易溶于水易溶于水 水溶液呈弱水溶液呈弱堿堿性，性， 較穩(wěn)較穩(wěn)定。定。 直接作用于直接作用于腫腫瘤瘤細(xì)細(xì)胞的胞的dnadna，使，使dnadna鏈斷鏈斷裂和裂解，最裂和裂解，最終導(dǎo)終導(dǎo)致致腫腫瘤瘤細(xì)細(xì)胞死亡。胞死亡。 nnhnh2nonh2onh2hhch3h2nohnnhoh3choh3chnonhosnhhhhhho hch3nsroonnhoo ho hhoooo honh2oo hhbleom ycin a2 r =bleom ycin b2 r=bleom ycin a5 r=bleom ycin r=hns

29、+x-ch3hnnhnh2nhhnhnnh2hnhnch343二、蒽醌類1. 1. 鹽鹽酸多柔比星酸多柔比星( (阿霉素阿霉素) ) 易溶于水，且水溶液易溶于水，且水溶液穩(wěn)穩(wěn)定，在定，在堿堿性性條條件下不件下不穩(wěn)穩(wěn)定迅速分解。定迅速分解。 抗瘤抗瘤譜較譜較廣，用于治廣，用于治療療急、慢性白血病和急、慢性白血病和惡惡性淋巴瘤，乳腺癌性淋巴瘤，乳腺癌等等實(shí)實(shí)體瘤。但心體瘤。但心臟臟毒性大。毒性大。oooh3co ho hor1ohoh3cn h2r3r2o hd o x o ru b ic in （ 多 柔 比 星 ） r1= r3= -o h r2= -hd a u n o ru b ic in

30、 (柔 紅 霉 素 ) r1= r2= -h r3= -o he p itu b ic in （ 表 柔 比 星 ） r1= r2= -o h r3= -h44特點(diǎn)：作用于特點(diǎn)：作用于dnadna而而達(dá)達(dá)到抗到抗腫腫瘤目的。瘤目的。藥藥物物結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)中的中的蒽醌蒽醌環(huán)環(huán)因其平面因其平面剛剛性性結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)可嵌合到可嵌合到dnadna的的c-gc-g堿堿基基對層對層之之間間，每每6 6個堿個堿基基對對嵌入嵌入2 2個蒽醌環(huán)個蒽醌環(huán). .蒽醌環(huán)蒽醌環(huán)的的長軸長軸幾乎垂直于幾乎垂直于堿堿基基對對的的氫鍵氫鍵方向，方向，9 9位的位的氨氨基糖位于基糖位于dnadna的小的小溝處溝處，d d環(huán)環(huán)插插到大到大溝

31、溝部位。由于部位。由于這種這種嵌入作用使嵌入作用使堿堿基基對對之之間間的距離由的距離由原原來來的的0.34nm0.34nm增至增至0.68nm0.68nm，因而引起，因而引起dnadna的裂解的裂解 。有脂溶性有脂溶性蒽環(huán)蒽環(huán)配基和水溶性肉配基和水溶性肉紅紅糖糖氨氨 易通易通過細(xì)過細(xì)胞膜胞膜有酸性有酸性酚羥酚羥基和基和堿堿性性氨氨基基 藥藥理作用強(qiáng)理作用強(qiáng)45蒽醌類抗腫瘤藥物的構(gòu)效關(guān)系蒽醌類抗腫瘤藥物的構(gòu)效關(guān)系chengcheng氏提出氏提出n-o-on-o-o三角形環(huán)狀結(jié)構(gòu)為藥效三角形環(huán)狀結(jié)構(gòu)為藥效基團(tuán)的假說基團(tuán)的假說 具有孤對電子具有孤對電子1 1、與生物大分子的有關(guān)受體結(jié)合、與生物大分子

32、的有關(guān)受體結(jié)合2 2、抑制某些酶的活性中心、抑制某些酶的活性中心3 3、改變某些生物膜的通透性、改變某些生物膜的通透性4 4、共享一個共同的轉(zhuǎn)運(yùn)體系、共享一個共同的轉(zhuǎn)運(yùn)體系46n-o-o三角形三角形47蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的構(gòu)效關(guān)系a a環(huán)環(huán)的幾何的幾何結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)和取代基和取代基結(jié)構(gòu)對結(jié)構(gòu)對保持其活性至保持其活性至關(guān)關(guān)重要，重要，c13c13的的羰羰基和基和c9c9的的羥羥基基與與dnadna雙雙螺旋的螺旋的堿堿基基對產(chǎn)對產(chǎn)生生氫氫鍵鍵作用。作用。c9c9和和c7c7位的手性不能改位的手性不能改變變，否，否則將則將失去活性。若失去活性。若9 9，1 10 0位引入位引入雙鍵雙鍵，則則使使a a環(huán)結(jié)構(gòu)

33、環(huán)結(jié)構(gòu)改改變變而活性而活性喪喪失。失。若若將將c9c9位由位由羥羥基基換換成甲基，成甲基，則蒽酮與則蒽酮與dnadna親親和力下降，和力下降，而活性而活性喪喪失。失。n-o-on-o-o三角形三角形環(huán)狀結(jié)構(gòu)為藥環(huán)狀結(jié)構(gòu)為藥效基效基團(tuán)團(tuán) 。482.2.鹽鹽酸米托酸米托蒽醌蒽醌化化學(xué)學(xué)名：名：1 1，4-4-二二羥羥基基-5-5，8 8 - -雙雙2-(2-2-(2-羥羥乙基乙基) )氨氨乙基乙基 氨氨基基-9-9，10-10-蒽蒽二二酮酮二二鹽鹽 酸酸鹽鹽性性質(zhì)質(zhì)：有吸：有吸濕濕性，水中溶解，固體非常性，水中溶解，固體非常穩(wěn)穩(wěn)定，在定，在堿堿性水溶液中可能性水溶液中可能降解。降解。特點(diǎn)：特點(diǎn)：細(xì)

34、細(xì)胞周期非特胞周期非特異異性性藥藥物，能抑制物，能抑制dnadna和和rnarna合成?？购铣伞？鼓[腫瘤作瘤作用是阿霉素的用是阿霉素的5 5倍，心倍，心臟臟毒性小。用于治毒性小。用于治療晚療晚期乳腺癌，非何杰氏期乳腺癌，非何杰氏病、淋巴病、淋巴腫腫瘤和成人急性非淋巴瘤和成人急性非淋巴細(xì)細(xì)胞白血病胞白血病復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)。oohohnhnhohnohnhoh49第四節(jié) 抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物1. 1. 羥羥基喜基喜樹堿樹堿10-10-羥羥基喜基喜樹堿樹堿五五環(huán)環(huán)稠和稠和內(nèi)酯內(nèi)酯生物生物堿堿機(jī)制：以機(jī)制：以dnadna拓?fù)渫負(fù)洚悩?gòu)異構(gòu)酶酶i i作作為為作用作用靶靶點(diǎn)點(diǎn)缺點(diǎn)：毒性缺點(diǎn)：毒性較較大，

35、水溶性不好大，水溶性不好 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)改造：改造：伊立替康（前伊立替康（前藥藥，廣，廣譜譜，鹽鹽酸酸鹽鹽溶于水）溶于水）托撲替康（廣托撲替康（廣譜譜，鹽鹽酸酸鹽鹽有很好的水溶性）有很好的水溶性）nnoooo hh3cho50. . 硫酸硫酸長長春春堿堿 vlbvlb結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)：吲哚環(huán)極吲哚環(huán)極易被易被氧氧化，化，對熱對熱不不穩(wěn)穩(wěn)定。定。機(jī)制：機(jī)制：與與微管蛋白微管蛋白結(jié)結(jié)合，阻止合，阻止雙雙微體聚合微體聚合為為微管，又可微管，又可誘導(dǎo)誘導(dǎo)微管解微管解聚，使聚，使紡錘紡錘體不能形成，體不能形成，細(xì)細(xì)胞停止于分裂中期，阻止癌胞停止于分裂中期，阻止癌細(xì)細(xì)胞分裂胞分裂繁殖。繁殖。缺點(diǎn)：骨髓抑制，神缺點(diǎn)：骨髓

36、抑制，神經(jīng)經(jīng)毒性毒性長長春地辛：抗瘤春地辛：抗瘤譜較譜較廣，神廣，神經(jīng)經(jīng)毒性毒性為長為長春春堿堿的一半的一半長長春瑞春瑞濱濱：對對神神經(jīng)經(jīng)的毒性比的毒性比長長春春堿堿和和長長春新春新堿堿低低 hnno hch3ooh3coh3cnnr1oho hhor2ch3r3 r1 r2 r3長 春 堿 (vinblastine) -ch3 -o ch3 -co ch3長 春 新 堿 (vincristine) -cho -och3 -co ch3長 春 地 辛 （ vindesin） -ch3 -nh2 -hfree template from 51二、抗腫瘤生物堿二、抗腫瘤生物堿 二、長春花生物堿類二

37、、長春花生物堿類作用于細(xì)胞周期的有絲分裂，破壞紡錘體，使有絲分裂停止于中期，治療白血病、惡作用于細(xì)胞周期的有絲分裂，破壞紡錘體，使有絲分裂停止于中期，治療白血病、惡性淋巴瘤、上皮細(xì)胞癌；常用為粉針劑；性淋巴瘤、上皮細(xì)胞癌；常用為粉針劑；含有吲哚環(huán)易氧化含有吲哚環(huán)易氧化細(xì)胞的有絲分裂過程細(xì)胞的有絲分裂過程大腸桿菌的有絲分裂大腸桿菌的有絲分裂free template from 52三、紫杉醇類三、紫杉醇類 紫杉醇和紫杉特爾紫杉醇和紫杉特爾年年 代代進(jìn)進(jìn) 展展1958 nci開始大規(guī)模植物藥研發(fā)篩選開始大規(guī)模植物藥研發(fā)篩選1967 發(fā)現(xiàn)紫杉醇抗癌活性發(fā)現(xiàn)紫杉醇抗癌活性1968 從紅豆杉中分離出紫杉

38、醇從紅豆杉中分離出紫杉醇1971 完成結(jié)構(gòu)鑒定完成結(jié)構(gòu)鑒定1979 發(fā)表作用機(jī)制發(fā)表作用機(jī)制1983 臨床臨床試驗(yàn)試驗(yàn)1985 臨床臨床iiii期期1991 臨床臨床iiiiii期期1992 fda批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市531. 1. 紫杉醇紫杉醇* * taxoltaxol性性質(zhì)質(zhì)：最早：最早從紅從紅豆杉科植物短葉豆杉科植物短葉紅紅豆杉的豆杉的樹樹皮中提取得到。作用機(jī)皮中提取得到。作用機(jī)理理獨(dú)獨(dú)特，特，對對很多耐很多耐藥藥患者有效?；颊哂行АC(jī)制機(jī)制* *：誘導(dǎo)誘導(dǎo)和促使微管蛋白聚合成微管，同和促使微管蛋白聚合成微管，同時時抑制所形成的微管解抑制所形成的微管解聚，聚，從從而而導(dǎo)導(dǎo)致微管束的排列致微管束的排列異異常，形成星常，形成星狀狀體，使體，使細(xì)細(xì)胞在有胞在有絲絲分分裂是不能形成正常的裂是不能形成正常的憂憂思分裂思分裂紡錘紡錘體，抑制體，抑制細(xì)細(xì)胞分裂和增殖胞分裂和增殖, ,導(dǎo)導(dǎo)致致細(xì)細(xì)胞死亡胞死亡r1nhoooh3co hh3coch3o hch3r2ooo hoo achoch3