藥物研發(fā)的整體流程講座-黃從海博士

1、人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉！黃從海博士與大家共勉！人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉 新藥研究與開發(fā)的歷程新藥研究與開發(fā)的歷程 新藥的分類新藥的分類(SFDA) 新藥開發(fā)的一般程序新藥開發(fā)的一般程序 新藥研發(fā)的六個主要步驟新藥研發(fā)的六個主要步驟 一、研發(fā)靶標(biāo)的確立、新藥物實體的發(fā)現(xiàn)和確立 二、臨床前研究 三、研究新藥申請（IND，即申請臨床試驗） 四、臨床試驗+臨床前研究（繼續(xù)）補(bǔ)充 五、新藥申請（NDA） 六、上市及監(jiān)測 人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉藥物研發(fā)流程大綱藥物研發(fā)

2、流程大綱藥物研發(fā)藥物研發(fā)戰(zhàn)略戰(zhàn)略（發(fā)展、產(chǎn)品、風(fēng)險） 研發(fā)評估篇 產(chǎn)品戰(zhàn)略、研發(fā)戰(zhàn)略、風(fēng)險戰(zhàn)略處方前研究處方前研究階段階段（研發(fā)籌備階段） 項目準(zhǔn)備篇 文獻(xiàn)檢索、工藝設(shè)計、物料和人員籌備等處方研發(fā)階段處方研發(fā)階段（臨床前等研發(fā)） 處方研發(fā)篇 原料藥及制劑等臨床前研發(fā)產(chǎn)品臨床階段產(chǎn)品臨床階段（臨床試驗等開發(fā)） ） 產(chǎn)品試驗篇 項目臨床試驗（及機(jī)理研究）申報、申報、注冊注冊（獲得受理號） 項目注冊篇 申報材料匯總和評估、申報注冊審批審批 研發(fā)總結(jié)篇 審批過程（提交、現(xiàn)場考核、動態(tài)考核、意見等）人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉 新藥研究與開發(fā)的歷程新藥研究

3、與開發(fā)的歷程確定候選藥物確定候選藥物研究階段開發(fā)階段人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉00.10.20.30.40.50.60.70.80.91 51015價價值值貢貢獻(xiàn)獻(xiàn)度度時間：年時間：年新藥研究與開發(fā)各個階段的價值貢獻(xiàn)新藥研究與開發(fā)各個階段的價值貢獻(xiàn)假定結(jié)構(gòu)優(yōu)化修飾200個化合物，每個用于制備、確證、和活性評價費用5萬元，共1000萬元假定用于臨床前和臨床試驗費用共3000萬元人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉新藥的分類新藥的分類(SFDA)u 中藥、天然藥物注冊分類中藥、天然藥物注冊分類國粹的精髓國粹的

4、精髓機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存1.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。2.新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。3.新的中藥材代用品。4.藥材新的藥用部位及其制劑。5.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。6.未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。7.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。8.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。9.仿制藥。人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉新藥的分類新藥的分類(SFDA)u 化學(xué)藥品注冊分類化學(xué)藥品注冊分類1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：(1) 通過合

5、成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；(2) 天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；(3) 用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；(4) 由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；(5) 新的復(fù)方制劑；(6) 已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。 2. 改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。3. 已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：(1) 已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；(2) 已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；(3) 改變給藥途徑并

6、已在國外上市銷售的制劑；(4) 國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。 4. 改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基(或者金屬元素)，但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5. 改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6. 已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。藥物市場的實用主體系當(dāng)今任重未來道遠(yuǎn)人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉新藥的分類新藥的分類(SFDA)u 生物制品注冊分類生物制品注冊分類1.未在國內(nèi)外上市銷售的生物制品。2.單克隆抗體。3.基因治療、體細(xì)胞治療及其制品。4.變態(tài)反應(yīng)原制品。5.由人的、動物的組織或者體液提取的，或者

7、通過發(fā)酵制備的具有生物活性的多組份制品。6.由已上市銷售生物制品組成新的復(fù)方制品。7.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的生物制品。8.含未經(jīng)批準(zhǔn)菌種制備的微生態(tài)制品。9.與已上市銷售制品結(jié)構(gòu)不完全相同且國內(nèi)外均未上市銷售的制品（包括氨基酸位點突變、缺失，因表達(dá)系統(tǒng)不同而產(chǎn)生、消除或者改變翻譯后修飾，對產(chǎn)物進(jìn)行化學(xué)修飾等）。10.與已上市銷售制品制備方法不同的制品（例如采用不同表達(dá)體系、宿主細(xì)胞等）。11.首次采用DNA重組技術(shù)制備的制品（例如以重組技術(shù)替代合成技術(shù)、生物組織提取或者發(fā)酵技術(shù)等）。12.國內(nèi)外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身給藥的制品。13.

8、改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品。14.改變給藥途徑的生物制品（不包括上述12項）。15.已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品。迅猛發(fā)展迅猛發(fā)展王國的可能主導(dǎo)者王國的可能主導(dǎo)者人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉新藥開發(fā)的一般程序新藥開發(fā)的一般程序待測樣品（天然、合成或生物工程產(chǎn)物） 生物模型（體外、體內(nèi)）初篩有活性無活性化學(xué)部分臨床前藥理制劑部分工藝路線質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)藥效學(xué) 一般藥理學(xué) 毒理學(xué) 藥動學(xué)劑型、含量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性、溶出度生物利用度臨床試驗評價 期 期 期 期人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉發(fā)現(xiàn)新藥

9、的途徑發(fā)現(xiàn)新藥的途徑定向篩選：定向篩選：設(shè)計某一特定的疾病模型或觀察指標(biāo)；設(shè)計、合成一定結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行篩選；廣泛篩選：廣泛篩選：有目的、有針對性的對大量樣品進(jìn)行廣泛的活性篩選，以供進(jìn)一步研究，如化學(xué)藥物所用的高通量篩選、生物菌株等的廣泛篩選等；一藥多篩：一藥多篩：建立模擬人類疾病的動物實驗?zāi)Ｐ?，即篩選系統(tǒng)，對每樣品進(jìn)行系統(tǒng)篩選；藥效關(guān)系研究：藥效關(guān)系研究：化學(xué)結(jié)構(gòu)相似或立體結(jié)構(gòu)相似的化合物，可能具有相似或相反的生物活性。 （圖1-1，1-2）；新方法、新技術(shù)：新方法、新技術(shù)：評價生物活性的新方法、新技術(shù)，對于發(fā)現(xiàn)新的活性物質(zhì)致關(guān)重要；如對高通量篩選的反思、對現(xiàn)有評價思路的反思和發(fā)展（藥效、藥

10、代效果甚至制劑方法等的綜合考量）；偶然發(fā)現(xiàn)。偶然發(fā)現(xiàn)。建立在大量的研發(fā)工作和細(xì)心全面的總結(jié)的基礎(chǔ)上，如“偉哥”的發(fā)現(xiàn)。人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉新藥研發(fā)的六個主要步驟新藥研發(fā)的六個主要步驟 一、研發(fā)靶標(biāo)的確立、新藥物實體的發(fā)現(xiàn)和確立一、研發(fā)靶標(biāo)的確立、新藥物實體的發(fā)現(xiàn)和確立 二、臨床前研究二、臨床前研究 三、研究新藥申請（三、研究新藥申請（IND，即申請臨床試驗），即申請臨床試驗） 四、臨床試驗四、臨床試驗+臨床前研究（繼續(xù)）補(bǔ)充臨床前研究（繼續(xù)）補(bǔ)充 五、新藥申請（五、新藥申請（NDA） 六、上市及監(jiān)測六、上市及監(jiān)測人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷

11、、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉一、研發(fā)靶標(biāo)的確立、新藥物實體的發(fā)現(xiàn)和確立一、研發(fā)靶標(biāo)的確立、新藥物實體的發(fā)現(xiàn)和確立u 根據(jù)化學(xué)或生物學(xué)藥物設(shè)計、天然藥物、生物藥物既有的經(jīng)驗理論、偶然的發(fā)現(xiàn)或根據(jù)化學(xué)或生物學(xué)藥物設(shè)計、天然藥物、生物藥物既有的經(jīng)驗理論、偶然的發(fā)現(xiàn)或 現(xiàn)有臨床的經(jīng)驗啟發(fā)等等確立研發(fā)靶標(biāo)及新藥物實體（化學(xué)或生物實體）的來源方案現(xiàn)有臨床的經(jīng)驗啟發(fā)等等確立研發(fā)靶標(biāo)及新藥物實體（化學(xué)或生物實體）的來源方案u 天然物的提取和篩選天然物的提取和篩選植物：長春花長春堿、長春新堿太平洋紅豆杉樹紫杉醇動物：胰島素、激素、天花疫苗u 有機(jī)合成和篩選有機(jī)合成和篩選分子設(shè)計 合成 體外

12、、體內(nèi)的活性篩選 特異性疾病動物模型篩選 （藥效、藥代等） 化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化 再評價 新化合物實體（NCE）u 既有藥物的分子改造（藥物的升級換代）既有藥物的分子改造（藥物的升級換代） 頭孢菌素：從第一代發(fā)展到第四代，其抗菌范圍和抗菌活性也不斷擴(kuò)大和增強(qiáng)。u 生物制品實體的設(shè)計、發(fā)現(xiàn)和篩選生物制品實體的設(shè)計、發(fā)現(xiàn)和篩選u 其他途徑：其他途徑：如既有藥物的適應(yīng)癥的拓展和轉(zhuǎn)變、復(fù)方的研發(fā)等人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉二、臨床前研究二、臨床前研究u 化學(xué)或生物實體的工藝研發(fā)及產(chǎn)品制備化學(xué)或生物實體的工藝研發(fā)及產(chǎn)品制備 開發(fā)出符合新藥申報要求的化合物實體制

13、備工藝研發(fā)，并按照該工藝制備足夠量的化合物實體(藥物)用以臨床前試驗、臨床研究、小規(guī)模和大規(guī)模制劑制備等等，每一步必須進(jìn)行質(zhì)量控制和驗證。u 生物學(xué)特性研發(fā)及方案確立生物學(xué)特性研發(fā)及方案確立藥理學(xué)藥代動力學(xué)毒理學(xué)u 處方研究處方研究物化性質(zhì)最初的處方設(shè)計人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉化學(xué)或生物實體的工藝研發(fā)及產(chǎn)品制備化學(xué)或生物實體的工藝研發(fā)及產(chǎn)品制備l 該部分為確立（化學(xué)、生物）藥物實體后臨床前研發(fā)的主體工作；l 該部分研發(fā)是系統(tǒng)的體系，需要嚴(yán)格依據(jù)相應(yīng)指導(dǎo)原則等的要求，過程和結(jié)果必須符合指導(dǎo)原則、結(jié)果必須考慮放大和生產(chǎn)的可能性、藥品的有效性和安全

14、性（兩方面都必須與既有的類似品種對照）、原料藥/制劑/藥理藥代的過程系統(tǒng)配合和效果融合等等；l 研發(fā)過程中不斷的判斷宏微觀效果、并作方案的調(diào)整、優(yōu)化和再評價，并在不同的階段作出相應(yīng)的決策。人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉二、藥物研發(fā)流程大綱二、藥物研發(fā)流程大綱藥物研發(fā)藥物研發(fā)戰(zhàn)略戰(zhàn)略（發(fā)展、產(chǎn)品、風(fēng)險） 研發(fā)評估篇 產(chǎn)品戰(zhàn)略、研發(fā)戰(zhàn)略、風(fēng)險戰(zhàn)略處方前研究處方前研究階段階段（研發(fā)籌備階段） 項目準(zhǔn)備篇 文獻(xiàn)檢索、工藝設(shè)計、物料和人員籌備等處方研發(fā)階段處方研發(fā)階段（臨床前等研發(fā)） 處方研發(fā)篇 原料藥及制劑等臨床前研發(fā)產(chǎn)品臨床階段產(chǎn)品臨床階段（臨床試驗等開

15、發(fā)） ） 產(chǎn)品試驗篇 項目臨床試驗（及機(jī)理研究）申報、申報、注冊注冊（獲得受理號） 項目注冊篇 申報材料匯總和評估、申報注冊審批審批 研發(fā)總結(jié)篇 審批過程（提交、現(xiàn)場考核、動態(tài)考核、意見等）人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉藥物研發(fā)藥物研發(fā)戰(zhàn)略戰(zhàn)略產(chǎn)品戰(zhàn)略產(chǎn)品戰(zhàn)略 行業(yè)發(fā)展領(lǐng)域？ 大健康市場比例、藥物類別市場比例、適應(yīng)癥主流和細(xì)分市場、地域的比例 分布、技術(shù)主導(dǎo)及可行性行業(yè)整合狀況、主流企業(yè)及競爭對手分析等。 國內(nèi)外未來的趨勢 上述情況若干個五年中的變化趨勢，如大健康產(chǎn)品趨漲、研發(fā)技術(shù)及標(biāo)準(zhǔn)的 與歐美一體化、生物藥份額和技術(shù)趨漲、國內(nèi)行業(yè)企業(yè)快速整合、

16、企業(yè)產(chǎn)品 線的平衡等。 企業(yè)自身戰(zhàn)略定位 大健康產(chǎn)業(yè)兼營還是專注特定領(lǐng)域；國內(nèi)外市場戰(zhàn)略定位；藥物類別技術(shù) 導(dǎo)向還是適應(yīng)癥導(dǎo)向；適應(yīng)癥等搶奪主流、主導(dǎo)細(xì)分還是多重發(fā)展等。 其他戰(zhàn)略： 如服務(wù)于并購和被并購等。人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉藥物研發(fā)藥物研發(fā)戰(zhàn)略戰(zhàn)略項目評估篇（續(xù)） 研發(fā)戰(zhàn)略 據(jù)產(chǎn)品戰(zhàn)略產(chǎn)品戰(zhàn)略的要求，結(jié)合研發(fā)市場的需求（資金、技術(shù)等）制定相應(yīng)戰(zhàn)略； 合理把控自主研發(fā)自主研發(fā)及外聯(lián)（虛擬）外聯(lián)（虛擬）研發(fā)的比例和內(nèi)容； 據(jù)公司發(fā)展及產(chǎn)品戰(zhàn)略制定短中長期產(chǎn)品線布局中長期產(chǎn)品線布局和研發(fā)階段產(chǎn)出預(yù)期研發(fā)階段產(chǎn)出預(yù)期 要求要求并保持合理的投入

17、產(chǎn)出比； 合理布局創(chuàng)新藥、搶仿藥、普仿藥的布局安排，充分運用國家等各方資金和技術(shù)與企業(yè)相關(guān)的結(jié)合； 據(jù)公司的產(chǎn)品戰(zhàn)略及相應(yīng)研發(fā)規(guī)劃制定短中長期研發(fā)團(tuán)隊的建設(shè)和維護(hù)； 研發(fā)戰(zhàn)略整個過程中密切結(jié)合國家政策及國際技術(shù)導(dǎo)向，與監(jiān)管部分、國際產(chǎn)品和研發(fā)技術(shù)的主流密切聯(lián)系和互動； 及時把控研發(fā)風(fēng)險及時把控研發(fā)風(fēng)險：研發(fā)戰(zhàn)略整個過程中據(jù)宏微觀的變動調(diào)整研發(fā)戰(zhàn)略、產(chǎn)品（線）的布局等等； 請耐心的看，此乃肺腑之言也！請耐心的看，此乃肺腑之言也！人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉藥物研發(fā)藥物研發(fā)戰(zhàn)略戰(zhàn)略項目評估篇（續(xù)） 研發(fā)風(fēng)險及應(yīng)對策略研發(fā)風(fēng)險及應(yīng)對策略研發(fā)風(fēng)險研發(fā)風(fēng)險

18、應(yīng)對策略應(yīng)對策略備注備注立項規(guī)劃與（動態(tài)中的）市場、技術(shù)變化及對應(yīng)變化的公司戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)；策略調(diào)整立項規(guī)劃，一方面適應(yīng)新的需求，同時不動搖研發(fā)基本面，應(yīng)對風(fēng)險的同時結(jié)合市場靈活控制研發(fā)成本等。如政策性調(diào)整（如中西結(jié)合）、技術(shù)革新等。研發(fā)產(chǎn)品（線）的市場和審批政策、技術(shù)指導(dǎo)原則和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等的變化；及時評估和調(diào)整研發(fā)方案、調(diào)整研發(fā)模式，甚至重新評估和立項；方案設(shè)計時充分考慮發(fā)展趨勢，盡早作預(yù)備方案（如化藥三技點、中藥質(zhì)控等）不同類別及不同研發(fā)產(chǎn)品的實際成功率及技術(shù)難度。產(chǎn)品線規(guī)劃時考慮客觀成功率；同產(chǎn)品采用多重開發(fā)渠道（自研、外聯(lián)、虛擬研發(fā)等）及替代產(chǎn)品。在規(guī)劃及預(yù)算上預(yù)留空間；并據(jù)實際靈活控制研發(fā)成

19、本等國內(nèi)外競爭對手的動態(tài)及產(chǎn)品注冊性質(zhì)的變化規(guī)劃時預(yù)判可能性；研發(fā)時據(jù)可能及實際變化控制研發(fā)效率、調(diào)整研發(fā)計劃；如化藥3類變6類；新專利信息等等。公司預(yù)算、構(gòu)架等的變化結(jié)合研發(fā)產(chǎn)品和現(xiàn)狀調(diào)整，“有所謂有所不為”。 當(dāng)今和未來時代當(dāng)今和未來時代研發(fā)恒穩(wěn)，企業(yè)研發(fā)恒穩(wěn)，企業(yè)才能才能長青！長青！人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉臨床臨床前研究前研究階段階段- -項目準(zhǔn)備篇知己知彼，百戰(zhàn)百勝！知己知彼，百戰(zhàn)百勝！人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉 階段階段2 2：研發(fā)方案的規(guī)劃和確立研發(fā)方案的規(guī)劃和確立 研發(fā)策略的選擇

20、（自研、外聯(lián)等）及風(fēng)險把控措施和方案（包括備選方案）的確定； 據(jù)前期的調(diào)研和項目論證，選擇、確定相應(yīng)的合成工藝方案、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的方案、制劑相關(guān)的方案、（藥理相關(guān)方案）、臨床相關(guān)方案、申報注冊方案等； 確立項目研發(fā)計劃進(jìn)度安排及統(tǒng)一的進(jìn)度時間表； 需要外聯(lián)及協(xié)作的單位（如所需的GMP,GLP,GCP相關(guān)單位） 確定項目研發(fā)總體及各執(zhí)行環(huán)節(jié)（知識產(chǎn)權(quán)策略、合成、分析、制劑、注冊）的執(zhí)行預(yù)算； Note: Note: 所有的規(guī)劃和方案均需考慮備選方案及動態(tài)變化的應(yīng)對所有的規(guī)劃和方案均需考慮備選方案及動態(tài)變化的應(yīng)對人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉 階段階段

21、3 3：團(tuán)隊人員配備、培訓(xùn)團(tuán)隊人員配備、培訓(xùn) 據(jù)項目的研發(fā)和注冊要求，安排合成、分析、制劑、藥理相關(guān)等 研發(fā)組及知識產(chǎn)權(quán)、臨床、注冊等跟進(jìn)人員； 落實GMP,GLP,GCP等相關(guān)執(zhí)行和聯(lián)系人員等； 項目進(jìn)程和動態(tài)風(fēng)險監(jiān)管人員 階段階段4 4：物料、設(shè)備籌備物料、設(shè)備籌備 原料、試劑、中間體、輔料； 對照品（API及中間體等、制劑相關(guān)、雜質(zhì)）； 研發(fā)各環(huán)節(jié)需要的設(shè)備等； 原輔料等供應(yīng)商的遴選和評估（注冊要求）；兵馬需到，兵馬需到，糧草需先行糧草需先行人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉臨床前臨床前研發(fā)階段研發(fā)階段 原料藥相關(guān)的研發(fā)（合成、分析、GMP工廠等

22、）; 制劑相關(guān)的研發(fā)（制劑、分析、 GMP工廠等）； 藥效、PK/PD等相關(guān)的研發(fā)（藥理、GLP實驗室等）； 臨床研究的申報與審批分步邁向共產(chǎn)主義分步邁向共產(chǎn)主義人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉API R&D MILESTONESProject evaluationProject initationAPI scale-up&Speciifications AvailableT & MTransferInitialresearchProcess& Analytical Development CompleteConclu

23、sion of total CTD and Application to SFDA (& FDA,EMA?)APIs R&DAvaliable Synthetic Routes r&d and Selection Product Form Definition Confirm Strategy (S&T doable; IP availble Better if monopolized ) The designed route run-through and comfirmed etc.-S &A Unit Operations Optimization

24、 (reaction,Crystallization, filtration, drying etc.-S &A) Yield/Purity Efficiency Optimization, cost estimation etc.-S &A Impurities Idetification, control, limit , obtaining (S or P) etc.-S &A Hazard Studies And Waste Handing/Recovery etc.-S &A Analytical R&D , optimization, ver

25、ificafion etc.-S &A Specifications related (Including the stability). etc.-S &A Compilation of Technology Information (工藝驗證流程及報告工藝驗證流程及報告) scale-up & manufacture Venfication （檢測報告）（檢測報告） Enough API product to be transfer (制劑、分析、制劑、分析、公司、監(jiān)管公司、監(jiān)管) Materials(API,impurities etc.) to formulat

26、ion etc. Analytical methods and Specifications to formulation etc. All related CTD files preparation (including Manu.)走最佳的路！走最佳的路！讓別人無路可走！讓別人無路可走！ Production of lab batches (at least 3 batches) API and Intermediates fit the Specifications APIs Process & Analyticals are doable and repeatable人文關(guān)懷、

27、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉制劑處方研究制劑處方研究物化性質(zhì)物化性質(zhì)溶解度分配系數(shù)溶解速率物理形態(tài)穩(wěn)定性擬定、研發(fā)最初處方擬定、研發(fā)最初處方 I期臨床試驗期間，對于口服給藥，直接應(yīng)用僅含活性藥物無其他藥用輔料的膠囊劑。II期臨床試驗的處方通常含少量有藥用輔料。在II期臨床試驗期間，最終的劑型被選擇和開發(fā)作III期臨床使用并代表了提交FDA上市申請的處方。人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉FORMULATION R&D MILESTONESProject evaluationProject initation

28、F-P Manufacture&Speciifications AvailableT & MTransferInitialresearchProcess& Analytical Development CompleteConclusion of total CTD and Application to SFD (& FDA,EMA?)Formulations R&D Avaliable prescriptions & processs r&d and Selection Formulation product Form Definitio

29、n Confirm Strategy (S&T doable; IP availble, Better if monopolized ) The designed prescriptions run-through and comfirmed etc.-F &A Prescriptions Optimization (process,filtration, drying etc.-F &A) Yield Efficiency Optimization, cost estimation etc.-F&A Impurities Idetification,contr

30、ol, limit. etc.-F &A &S Hazard Studies etc.-F&A Analytical R&D , optimization, verificafion etc.-F&A Specifications related.(Including the stability). etc.-F &A Compilation of Technology Information (工藝驗證流程、批記錄及報告工藝驗證流程、批記錄及報告) Scale-up & manufacture Venfication （檢測報告）（檢測

31、報告） Enough Formulation sample to be transfer (分析、分析、公司、監(jiān)管機(jī)構(gòu)公司、監(jiān)管機(jī)構(gòu)) Materials(Products) to transfer .etc. All related CTD files preparation (including Manu.)工藝之美，工藝之美，技術(shù)之道，技術(shù)之道，盡在其中！盡在其中！ Production of lab batches (at least 3 batches) Formulation product & accessories fit the Specifications Proc

32、ess & Analyticals are doable and repeatable人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉藥效、藥效、PK/PDPK/PD等相關(guān)的研發(fā)等相關(guān)的研發(fā)（臨床前及臨床藥理系統(tǒng)研發(fā)、（臨床前及臨床藥理系統(tǒng)研發(fā)、生物學(xué)特性研發(fā)生物學(xué)特性研發(fā)）包涵但不限于以下部分：包涵但不限于以下部分： 新藥申報資料之第三部分 藥理毒理資料 引自SFDA藥品注冊管理辦法之附件二16. 藥理毒理研究資料綜述。17. 主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。18.一般藥理學(xué)的試驗資料及文獻(xiàn)資料。19.急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。20.長期毒性試驗資料及文獻(xiàn)

33、資料。21.過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等） 刺激性等特殊安全性試驗資料和文獻(xiàn)資料。22.復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試驗資料及文獻(xiàn)資料。23.致突變試驗資料及文獻(xiàn)資料。24.生殖毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。25.致癌試驗資料及文獻(xiàn)資料。26.依賴性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 27.非臨床藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。注：紅色黑體字部分工作需要在注：紅色黑體字部分工作需要在GLP實驗室進(jìn)行實驗室進(jìn)行人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉生物學(xué)特性研發(fā)及方案確立生物學(xué)特性研發(fā)及方案確立u 目的目的 判斷一個

34、化合物是否具有足夠的安全性和有效性，使之繼續(xù)成為一個有前景的新藥，必須經(jīng)過全面研究以獲得有關(guān)藥效；如何吸收、在體內(nèi)的整個分布/積蓄/代謝/排泄的情況；以及如何作用于機(jī)體的細(xì)胞、組織和器官。u 參入范圍參入范圍 需要應(yīng)用于新藥開發(fā)的生物學(xué)家、微生物學(xué)家、分子生物學(xué)家、生物化學(xué)家、遺傳學(xué)家、藥理學(xué)家、生理學(xué)家、藥物動力學(xué)家、病理學(xué)家、毒理學(xué)家、統(tǒng)計學(xué)家等參與共同完成。人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉生物學(xué)特性之藥理學(xué)生物學(xué)特性之藥理學(xué)u 與治療作用有關(guān)的主要藥效學(xué)研究與治療作用有關(guān)的主要藥效學(xué)研究u 一般藥理學(xué)研究一般藥理學(xué)研究u 毒理學(xué)研究毒理學(xué)研究

35、-急性毒性試驗 -大鼠長期毒性試驗 -犬長期毒性試驗 -皮膚刺激性試驗 -皮膚過敏試驗 -致突變試驗 -生殖毒性試驗 -致癌試驗u 藥物依賴性試驗藥物依賴性試驗人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉u 受試樣品：受試樣品：API相關(guān)事宜；u 實驗動物：實驗動物：離體動物組織、整體動物試驗（嚙齒動物和非嚙齒動物）u 實驗方法：實驗方法： - -體外實驗：體外實驗：分子水平-酶系統(tǒng)工作 -細(xì)胞水平：細(xì)胞水平：體外細(xì)胞培養(yǎng)和樣品測試 - -組織、器官水平組織、器官水平 - -整體動物實驗整體動物實驗u 實驗分組：實驗分組： 空白（模型）對照空白（模型）對照 陽性

36、藥對照陽性藥對照 樣品：低劑量、中劑量、高劑量樣品：低劑量、中劑量、高劑量u 給藥方式：給藥方式：靜脈注射(iv)、腹腔注射(ip)、口服(po)、皮下注射(sc)、灌胃(ig)； u 生物統(tǒng)計處理生物統(tǒng)計處理與治療作用有關(guān)的主要藥效學(xué)研究與治療作用有關(guān)的主要藥效學(xué)研究人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉目的：目的：了解新藥主要藥效作用以外的廣泛藥理作用。了解新藥主要藥效作用以外的廣泛藥理作用。指導(dǎo)原則：指導(dǎo)原則：“當(dāng)發(fā)現(xiàn)一種化合物具有某種藥理活性時，應(yīng)進(jìn)行廣泛的動物藥理學(xué)試驗，以測當(dāng)發(fā)現(xiàn)一種化合物具有某種藥理活性時，應(yīng)進(jìn)行廣泛的動物藥理學(xué)試驗，以測定其

37、是否具有任何可供治療應(yīng)用的作用定其是否具有任何可供治療應(yīng)用的作用”?！皯?yīng)在機(jī)體的主要器官系統(tǒng)上進(jìn)行綜應(yīng)在機(jī)體的主要器官系統(tǒng)上進(jìn)行綜述，以揭示藥物的其它作用，不論這種作用是希望的，還是不希望的述，以揭示藥物的其它作用，不論這種作用是希望的，還是不希望的”。主要觀察指標(biāo)：主要觀察指標(biāo)：1 1、精神神經(jīng)系統(tǒng)、精神神經(jīng)系統(tǒng)2 2、心血管系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)3 3、呼吸系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)4 4、其它、其它一般藥理學(xué)研究一般藥理學(xué)研究人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉目的：目的：觀察受試樣品一次給予動物后所引起的毒性 反應(yīng)和死亡情況。動物：動物：樣品：樣品：方法：方法：劑

38、量選擇 給藥途徑、體積 觀察指標(biāo)結(jié)果：結(jié)果：LD50或最大給藥量Note:Note: LD50是半數(shù)致死劑量，指在預(yù)定時間之內(nèi)，如96h，導(dǎo)致50%被暴露個體死亡的劑量。常與ED50【半最大效應(yīng)濃度】配合計算治療指數(shù)LD50/ED50，用以評價藥物的安全性，治療指數(shù)大的藥物相對安全。 急性毒性試驗急性毒性試驗人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉目的：目的：觀察受試樣品連續(xù)給予動物后所引起的毒性反應(yīng)和嚴(yán)重程度， 提供毒性反應(yīng)的靶器官及損害的可逆性，確定無毒反應(yīng)劑量。動物：動物：樣品：樣品：方法：試驗分組：方法：試驗分組：對照組、低、中、高劑量 動物數(shù)：動物

39、數(shù)： 給藥方法：給藥方法： 檢測指標(biāo)：檢測指標(biāo)： 一般觀察、血液學(xué)、血液生化、尿液、系統(tǒng)尸解、組織病理學(xué)、心電圖（只對犬）、其它； 恢復(fù)性觀察恢復(fù)性觀察資料整理資料整理大鼠、犬長期毒性試驗大鼠、犬長期毒性試驗人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉目目 的：的：觀察動物皮膚接觸受試物后所產(chǎn)生的刺激 反應(yīng)情況。試驗材料：試驗材料：動物 受試物試驗方法：試驗方法：用藥后不同時間，觀察用藥部位紅斑，水腫情況。結(jié)果判斷：結(jié)果判斷：表1、2皮膚刺激試驗皮膚刺激試驗人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉表1 皮 膚 刺 激 反 應(yīng)

40、評 分刺 激 反 應(yīng)分 值 紅 斑 ： 無 紅 斑 勉 強(qiáng) 可 見 中 度 紅 斑 嚴(yán) 重 紅 斑 紫 紅 色 紅 斑 并 有 焦 痂 形 成 水 腫 ： 無 水 腫 勉 強(qiáng) 可 見 皮 膚 隆 起 輪 廓 清 楚 水 腫 隆 起 約1 m m并 范 圍 擴(kuò) 大012340124總 分8表2 皮膚刺激強(qiáng)度評價強(qiáng) 度分 值無刺激性0 . 5輕度刺激性 2 . 0 9中度刺激性 6 . 0強(qiáng)刺激性6 . 0 人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉根據(jù)受試物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及對遺傳物質(zhì)作用終點的不同，進(jìn)行微生物回復(fù)突變試驗、哺乳動物細(xì)胞染色體畸變試驗、動物微

41、核試驗1 1、微生物回復(fù)突變試驗、微生物回復(fù)突變試驗 組胺酸缺陷型鼠傷寒沙門氏菌 樣品（溶媒，陽性藥） 回變菌落數(shù) 哺乳動物肝微粒體酸（S9）結(jié)果判定：結(jié)果判定：（1）受試物誘發(fā)的回變菌落數(shù)增加，超過對照2倍，有 量效關(guān)系。（2）某測試點超過對照2倍以上，可重復(fù)并有統(tǒng)計學(xué)意義。致突變試驗致突變試驗48-72h人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉2 2、哺乳動物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變試驗、哺乳動物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變試驗 中國倉鼠肺細(xì)胞 樣品（溶媒，陽性藥） 染色體畸變率 S9 結(jié)果判定：（1）受試物誘發(fā)的染色體畸變數(shù)的增加劑量相關(guān)。（2）某一側(cè)試點呈現(xiàn)可重復(fù)的

42、，并有統(tǒng)計學(xué)意義的增加。3 3、嚙齒動物微核試驗、嚙齒動物微核試驗 NIH小鼠給樣品(溶媒、陽性藥) 取骨髓、涂片、染色 微核出現(xiàn)頻度 結(jié)果判定：（1）受試物誘發(fā)微核頻率的增加與劑量相關(guān)。（2）某一測試點微核增加可呈重復(fù)，并有統(tǒng)計學(xué)意義的增加12-72h12-72h選合適選樣時間計數(shù)1000個多染紅細(xì)胞觀察100個中期分裂相人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉1 1、一般生殖毒性試驗、一般生殖毒性試驗 設(shè)計：合籠前給藥，60-80d，14d。孕后雌鼠繼續(xù)給藥至多數(shù)器官形成期。 觀察指標(biāo)：一般狀況，體重、受孕率、死胎數(shù)、活胎數(shù)及重量。外觀及內(nèi)臟和骨骼變化。

43、2 2、致畸敏感期毒性試驗、致畸敏感期毒性試驗 設(shè)計：于胚胎器官形成期給藥，大鼠孕后6-15d，小鼠 6-15d，兔6-18d，20d處死動物。 計錄指標(biāo)：孕鼠重、黃體數(shù)、死胎數(shù)、活胎數(shù)、活胎重、性別、外觀、1/2胎仔作內(nèi)臟檢查，1/2胎仔作骨骼檢查。3 3、圍產(chǎn)期毒性試驗、圍產(chǎn)期毒性試驗 設(shè)計：孕中后期開始給藥，至產(chǎn)后孕中后期開始給藥，至產(chǎn)后21d21d（小鼠），（小鼠），28d28d（大鼠），（大鼠），31d31d（兔）。（兔）。 計錄指標(biāo)：母體及胎仔情況，包括子代生長發(fā)育情況。母體及胎仔情況，包括子代生長發(fā)育情況。生殖毒性試驗生殖毒性試驗人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大

44、家共勉黃從海博士與大家共勉1 1、短期致癌試驗：、短期致癌試驗： 哺乳動物培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗、小鼠肺腫瘤誘發(fā)短期試驗2 2、動物長期致癌試驗、動物長期致癌試驗？致癌試驗致癌試驗人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉1 1、身體依賴性試驗：、身體依賴性試驗： 自然戒斷試驗自然戒斷試驗 替代試驗替代試驗 催促試驗催促試驗 誘導(dǎo)試驗誘導(dǎo)試驗2 2、精神依賴性試驗、精神依賴性試驗 ?藥物依賴性試驗藥物依賴性試驗人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉生物學(xué)特性生物學(xué)特性藥動學(xué)研究藥動學(xué)研究ADME（吸收：absorption、分布：distribution、代謝：metabolism 及排泄excretion ）方法：及時收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對動物解剖后的組織和器官。目的：藥物從各種途徑給藥后的吸收程度和速度，包括一種推薦為人體給出藥的途徑藥物在體內(nèi)的分布速度和藥物滯留部位及持續(xù)的時間藥物在體內(nèi)的代謝的速度、初級和次組位點及機(jī)理，以及代謝物化學(xué)性質(zhì)和藥理學(xué)。藥物從體內(nèi)消除的比例及消除的速率和途徑人文關(guān)懷、專注藥研人文關(guān)懷、專注藥研黃從海博士與大家共勉黃從海博士與大家共勉u 藥物在生物樣品中的分離和測定藥物在生物樣品中的分離和測定 1 1、靈敏度、靈敏度 2 2、特異性、特異性 3 3、重現(xiàn)性