食品毒理學(xué)重點

1、食品毒理學(xué)（一）1、 毒性：內(nèi)劑量、外劑量、生物學(xué)標(biāo)志物有哪些？分別的意義 （1）接觸劑量，外劑量：是指外源化學(xué)物與機(jī)體(如人、指示生物、生態(tài)系統(tǒng))的接觸劑量，可以是單次接觸或某濃度下一定時間的持續(xù)接觸。 （2）吸收劑量，內(nèi)劑量：是指外源化學(xué)物穿過一種或多種生物屏障，吸收進(jìn)入體內(nèi)的劑量。（3）生物學(xué)標(biāo)志：指針對通過生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液的化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物、以及它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測指標(biāo)，可分為接觸生物學(xué)標(biāo)志、效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志和易感性生物學(xué)標(biāo)志三類。 （1）接觸標(biāo)記：可檢查在細(xì)胞、組織或體液內(nèi)某些致癌物的含量，用以衡量接觸的水平。這類標(biāo)記測定結(jié)果只說明機(jī)體接觸情況，不說明所接觸物

2、質(zhì)對機(jī)體，特別是靶細(xì)胞是否已起作用。 （2）生物效應(yīng)標(biāo)記：反應(yīng)致癌物對于靶子或相類似部位所造成的損害，這些損害可能與腫瘤有關(guān)。（3）敏感性標(biāo)記：是一類衡量致癌物反應(yīng)性個體差異的標(biāo)記?？捎糜跈z查出腫瘤高危個體。 以上三類生物標(biāo)記在化學(xué)致癌研究中常用于三個方面： （1）病因?qū)W研究 確立某種因素與某種腫瘤之間的因果關(guān)系。（2）用于危險度評價 使用生物有效劑量衡量PAH的危險度比其他接觸參數(shù)更為直接。比利用腫瘤發(fā)生率作為觀察指標(biāo)更為敏感，更有利于是危險度評價應(yīng)用于預(yù)防。（3）用于干預(yù)試驗中臨床流行病學(xué)觀察。2、 靶器官 外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。 （許多化學(xué)物質(zhì)有特定的靶

3、器官，另有一些則作用于同一個或同幾個靶器官。在同一靶器官產(chǎn)生相同毒效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，其作用機(jī)制可能不同。某個特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因。） 3、 劑量-反應(yīng)關(guān)系 劑量-量反應(yīng)關(guān)系：化學(xué)物質(zhì)的劑量與個體發(fā)生量反應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。 劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系：化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。 （在毒理學(xué)研究中，劑量-反應(yīng)關(guān)系的存在被視為受試物與機(jī)體損傷之間存在因果關(guān)系的證據(jù)。）4、 LD50 LD50：指引起一組受試動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。5、 首過效應(yīng) 首過效應(yīng)：除口腔和直腸外，從胃和腸吸收到局部血管的物質(zhì)都要匯入肝門靜脈到達(dá)肝臟之后再進(jìn)入體循環(huán)。由于肝臟具有代謝外源化學(xué)物的功

4、能，這種未到體循環(huán)就被肝臟代謝和排泄的現(xiàn)象稱 (first-pass effect)。（現(xiàn)在，將在吸收部位發(fā)生代謝后再進(jìn)入體循環(huán)的現(xiàn)象都理解為首過效應(yīng)。）6、 生殖毒性 生殖毒性：外源化學(xué)物對雄性和雌性生殖功能或能力，以及對后代產(chǎn)生的不良效應(yīng)。 （發(fā)生于生殖細(xì)胞、受精卵、胚胎形成期，也可發(fā)生于妊娠、分娩和哺乳期）7、 代謝活化 代謝活化：外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化其毒性被增強(qiáng)的現(xiàn)象，甚至產(chǎn)生致突變、致癌和致畸作用。 （化學(xué)物(無毒性)活性中間產(chǎn)物(毒性)產(chǎn)物(無毒) ；生成親電子劑；生成自由基；生成親核劑；生成氧化還原劑。）8、 畸形畸形：發(fā)育生物體解剖學(xué)上形態(tài)結(jié)構(gòu)的缺陷。（ 嚴(yán)重；輕微）9、 相加

5、、協(xié)同、拮抗、抑制、獨立作用相加作用：相加作用：各化學(xué)物低于無作用水平時也可發(fā)生聯(lián)合毒作用協(xié)同作用：多種化學(xué)物同時存在時的毒效應(yīng)超過各單個化學(xué)物分別作用時毒物效應(yīng)的總和，即毒性增強(qiáng)拮抗作用：多種化學(xué)物同時存在時的毒效應(yīng)低于各化合物分別作用時毒效應(yīng)的總和（功能性拮抗、化學(xué)性拮抗、配置性拮抗、受體性拮抗）加強(qiáng)、抑制作用：若一種化學(xué)物對某器官或系統(tǒng)并無毒性或毒性很強(qiáng)，而與另一種化學(xué)物同時或先后暴露時可增強(qiáng)或降低另一種化學(xué)物的毒效應(yīng)。獨立作用：各化學(xué)物低于無作用水平時聯(lián)合作用為零 （二）1、急性毒性實驗的目的；處理時間；慢性毒性試驗的目的、評價參數(shù) （一） 急性毒性試驗 定義、處理時間： 24小時內(nèi)一

6、次或多次染毒；急性毒性是指機(jī)體（人或試驗動物）一次接觸或24小時內(nèi)多次接觸化學(xué)物后在短期(最長到14天)內(nèi)所發(fā)生的毒性效應(yīng)，包括一般行為、外觀改變、大體形態(tài)變化以及死亡效應(yīng)。 目的： 測試和求出化學(xué)毒物對一種或幾種試驗動物的致死量(以LD50表示)以及其它的急性毒性參數(shù),了解急性毒作用強(qiáng)度。 通過觀察動物中毒表現(xiàn)和死亡情況，了解急性毒作用性質(zhì)、可能的靶器官和致死原因,提供化學(xué)毒物的急性中毒資料、初步評價對人體產(chǎn)生損害的危險性。 探求化學(xué)物急性毒性的劑量-反應(yīng)關(guān)系與中毒特征。 為亞慢性、慢性毒性作用試驗的染毒劑量設(shè)計提供參考依據(jù)。 研究化學(xué)毒物急性中毒的預(yù)防和急救治療措施。 為毒理學(xué)機(jī)制研究提供

7、線索 。 （二） 慢性毒性試驗定義：在3個月以上的重復(fù)染毒；是指人或?qū)嶒瀯游镩L期(甚至終生)反復(fù)接觸低劑量的化學(xué)毒物所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)。目的：確定受試物亞慢性和慢性毒性的效應(yīng)譜，對在急性及亞 急性毒性試驗中發(fā)現(xiàn)的毒作用提供新的信息，并發(fā)現(xiàn)在急性及亞急性毒性試驗中未發(fā)現(xiàn)的毒作用； 研究受試物亞慢性和慢性毒作用的靶器官； 研究受試物亞慢性和慢性毒性劑量-反應(yīng)(效應(yīng))關(guān)系，確定其觀察到有害作用的最低劑量(LOAEL)和未觀察到有害作用的劑量（NOAEL），提出此受試物的安全限量參考值。 研究受試物亞慢性和慢性毒性損害的可逆性；亞慢性毒性試驗為慢性毒性試驗的劑量設(shè)計及觀察指標(biāo)選擇提供依據(jù)； 確定不同動物

8、物種對受試物亞慢性和慢性毒效應(yīng)的差異，為將毒性研究結(jié)果外推到人提供依據(jù)。觀察指標(biāo)：1.一般綜合性觀察指標(biāo)：外觀體征、行為活動、體重、食物利用率 2. 一般化驗指標(biāo)： 3. 系統(tǒng)尸解和病理學(xué)檢查： （1）臟器濕重、臟器系數(shù)（臟/體比值 ） （如肝/體比，即(全肝濕重/體重)´100 ） （2）病理學(xué)檢查 4.特異性指標(biāo) 2、 食品毒理學(xué)有哪些研究方法 （1）生物試驗：采用各種哺乳動物、水生動物、植物、昆蟲、微生物等，但常用的仍是哺乳動物，可采用整體動物、離體的動物臟器、組織、細(xì)胞、亞細(xì)胞甚至DNA進(jìn)行（根據(jù)所采用方法的不同可以分為體內(nèi)實驗和體外實驗） （2）人群和現(xiàn)場調(diào)查：根據(jù)已有的動

9、物試驗結(jié)果和食物的化學(xué)特性，采用流行病學(xué)的方法，選擇適當(dāng)?shù)闹笜?biāo)，觀察試食人群的反應(yīng)及量-效關(guān)系。 3、 食品添加劑的有益、有害作用 食品添加劑是指為了改善食品品質(zhì)、外觀、風(fēng)味和防腐等性質(zhì)而加入食品中的化學(xué)合成物質(zhì)或天然物質(zhì)。 有益作用：(一)有利于食品的保藏，防止食品敗壞變質(zhì) 防腐劑：防止由微生物引起的食品變質(zhì)，延長食品保存期 抗氧化劑：阻止或推遲食品氧化變質(zhì)，提高其穩(wěn)定性和耐藏性(二)改善食品的感官性狀(三)保持或提高食品的營養(yǎng)價值(四)增加食品的品種和方便性(五)有利食品加工操作，適應(yīng)生產(chǎn)的機(jī)械化和自動化(六)滿足其它特殊需要 有害作用：(1) 食品添加劑本身的危害(2) 摻雜作假(3)

10、食品添加劑的毒性：急性和慢性中毒(4) 引起變態(tài)反應(yīng)(5) 體內(nèi)蓄積(6) 混合反應(yīng)毒性4、 影響外源性化學(xué)毒性的因素有哪些？ 化學(xué)物因素 1、化學(xué)結(jié)構(gòu):取代基的影響、異構(gòu)體和立體構(gòu)型 、同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響 、分子飽和度 、與營養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)的相似性 2、理化性質(zhì):溶解性、分散度（分子量，顆粒，比重）、揮發(fā)性和穩(wěn)定性、血/氣分配系數(shù)、電離度和荷電性 3、不純物或雜質(zhì)5、 化學(xué)致癌物的代謝特點：1、 代謝以氧化過程為主2、 所形成的終致癌物具有親電子性3、 能與DNA結(jié)合造成DNA的損傷4、 引起突變，誘發(fā)腫瘤6、 外源化學(xué)物致突變的類型（1） 基因突變：堿基置換、移碼突變（2） 染

11、色體畸變：缺失、重復(fù)、倒位、易位（3） 染色體數(shù)目異常：整數(shù)倍、非整數(shù)倍（三）1、 、相反應(yīng)在生物轉(zhuǎn)運或轉(zhuǎn)化中的意義： （一）相反應(yīng)：指經(jīng)過氧化、還原和水解等反應(yīng)使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性基團(tuán)，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于相反應(yīng)的底物。 （促使外源化學(xué)物極性增高，脂溶性降低，水溶性增大；反應(yīng)產(chǎn)物多數(shù)失去毒物活性（滅活），也有少數(shù)化學(xué)物經(jīng)轉(zhuǎn)化后形成有毒理活性的代謝物，個別無毒理活性化學(xué)物，經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后形成活性代謝物，產(chǎn)生作用（活化）。 （二)相反應(yīng):又稱為結(jié)合作用(conjugation)。相反應(yīng)中，毒物原有的功能基因或由I相反應(yīng)引入(暴露)的功能基因與內(nèi)源

12、性輔因子反應(yīng)。除了甲基化和乙?；Y(jié)合反應(yīng)外，其他相反應(yīng)顯著增加毒物的水溶性，促進(jìn)其排泄。 2、外源化合物對機(jī)體毒性的性質(zhì)和強(qiáng)度受哪些方面的影響？ 5個方面的影響：化學(xué)物因素、 機(jī)體因素、 暴露因素、環(huán)境因素、 化學(xué)物的聯(lián)合作用（1）化學(xué)物因素 化學(xué)結(jié)構(gòu):取代基的影響、異構(gòu)體和立體構(gòu)型 、同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響 、分子飽和度 、與營養(yǎng)物和內(nèi)源性物質(zhì)的相似性 理化性質(zhì):溶解性、分散度（分子量，顆粒，比重）、揮發(fā)性和穩(wěn)定性、血/氣分配系數(shù)、電離度和荷電性不純物或雜質(zhì) （2）機(jī)體因素：物種、品系遺傳學(xué)差異 個體遺傳學(xué)差異 其它因素（免疫、年齡、性別、營養(yǎng)） （3）暴露因素：暴露劑量與內(nèi)劑量、暴露

13、途徑（吸收速度和毒性大?。?、暴露持續(xù)時間、暴露頻率、溶劑和助溶劑 （4）環(huán)境因素：氣象因素、噪聲、振動與紫外線、 晝夜與季節(jié)節(jié)律、動物飼養(yǎng)條件 （5）化學(xué)物的聯(lián)合作用：非交互作用：相加作用、獨立作用 交互作用 ：協(xié)同作用、拮抗作用 2、 化學(xué)致癌物判定需要哪些證據(jù)？1. 人群流行病學(xué)調(diào)查：必須具備兩項以上由不同研究者在不同地點、不同對象中以不同調(diào)查方法獲得的結(jié)論相符的證據(jù)。 2. 動物實驗證據(jù)：至少有兩項按現(xiàn)行常規(guī)設(shè)計進(jìn)行，符合GLP（good laboratory practice），在不同物種動物所得結(jié)果一致的動物致癌物鑒定資料。定性判別：該化學(xué)物能否致癌。定量判別：進(jìn)行劑量反應(yīng)關(guān)系分析，

14、推算可接受的危險度的劑量或人體實際可能接觸劑的危 險度 常用的致癌物判斷方法：1、短期試驗 ：（一）致突變試驗（二) 惡性轉(zhuǎn)化試驗（細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗）（三) 哺乳動物短期致癌試驗 2、 動物致癌試驗 3、人類流行病學(xué)調(diào)查確定人類致癌物主要根據(jù)： 流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果能夠重復(fù)； 有劑量-反應(yīng)關(guān)系； 有動物致癌陽性結(jié)果支持。3、評價化學(xué)毒物致突變作用的遺傳學(xué)實驗、觀察目的、試驗入選原則、如何選擇？（1） 試驗?zāi)康模?) 檢測外源化學(xué)物的致突變性，預(yù)測其對哺乳動物及人的致癌性2) 檢測外源化學(xué)物對哺乳動物生殖細(xì)胞的遺傳毒性，預(yù)測其對人類的遺傳危險性（2） 觀察目的：遺傳學(xué)終點分為4類：1) 基因突變2) 染色體畸變3) 染色體組畸變4) DNA原始損傷（3） 入選原則：關(guān)于遺傳毒理學(xué)成套觀察項目中，試驗可入選的原則有：選擇的遺傳毒性試驗應(yīng)包括4種類型的遺傳學(xué)終點。通常的實驗材料有病毒、細(xì)菌、真菌、培養(yǎng)的哺乳細(xì)胞、植物、昆蟲及哺乳動物等。體內(nèi)試驗與體外試驗配合。