治療急性缺血性腦卒中藥物臨床試驗的試驗設(shè)計和觀察指標(biāo)

1、發(fā)布日期 20070211 欄目 化藥藥物評價>>臨床安全性和有效性評價 標(biāo)題 治療急性缺血性腦卒中藥物臨床試驗的試驗設(shè)計和觀察指標(biāo) 作者 王水強 部門 正文內(nèi)容 審評四部審評八室  王水強    摘要：在治療急性缺血性腦卒中藥物的臨床試驗中，試驗設(shè)計與觀察指標(biāo)的設(shè)置非常重要。本文對試驗設(shè)計和觀察指標(biāo)進行了簡要介紹。    關(guān)鍵詞：急性缺血性腦卒中，藥物臨床試驗，試驗設(shè)計，觀察指標(biāo)。 缺血性腦卒中為嚴(yán)重腦血管疾病之一，常?？蓪?dǎo)致患者遺留語言、感覺或運動功能障礙，嚴(yán)重者則可危及生命。其病程分為急性期（12

2、周）；恢復(fù)期（26個月）；后遺癥期（6個月以后）。 對于急性缺血性腦卒中患者，其診治重點是根據(jù)發(fā)病時間、臨床表現(xiàn)、病因等進行綜合考慮，結(jié)合患者全身狀態(tài)實施個體化治療，在超急性期和急性期采取積極、合理的治療措施尤為重要，主要治療措施包括以下幾個方面：改善卒中灶腦組織的血液循環(huán)、腦保護以減輕腦損傷的速度和程度、脫水降顱壓減輕腦水腫等。 改善腦組織血液循環(huán)，恢復(fù)或改善缺血腦組織的灌注是急性缺血性腦卒中的治療核心，主要包括以下治療措施：（1）血壓管理；（2）溶栓（ rtPA、尿激酶）；（3）降纖（巴曲酶、降纖酶）；（4）抗凝： 抗凝目的主要是防止腦梗死的早期復(fù)發(fā)、血栓的延長 及防止

3、阻塞遠端的小血管繼發(fā)血栓形成，促進側(cè)枝循環(huán)，常用藥物為口服抗凝藥、低分子肝素；（5）抗血小板：阿司匹林等；（6）擴容升壓，改善局部血液供應(yīng)；（7）其他：擴血管。 FDA已批準(zhǔn)tPA用于急性缺血性腦卒中的溶栓治療。依達拉奉（自由基清除劑，神經(jīng)保護藥物）、阿加曲班（選擇性凝血酶抑制劑）已在日本獲準(zhǔn)生產(chǎn)，用于治療急性腦梗塞。胞磷膽堿是一種安全的藥物，有些國家已批準(zhǔn)用于治療急性缺血性腦卒中，基于在美國進行的4項口服citicoline 的臨床試驗，薈萃分析顯示有一定療效。 目前，尚沒有任何一種藥物單獨應(yīng)用即可完全解決腦卒中的所有問題，治療缺血性腦卒中必須采用綜合治療，既要努力改善腦

4、組織血液供應(yīng)，又要根據(jù)需要予以脫水降顱壓等對癥治療。藥物治療僅僅是卒中治療的一部分，臨床試驗僅在適當(dāng)基礎(chǔ)治療的情況下才能進行。由于該適應(yīng)癥現(xiàn)有治療的特點，對擬用于急性缺血性腦卒中的新藥，在進行臨床試驗時，需要特別注意試驗設(shè)計、觀察指標(biāo)等。一、試驗設(shè)計：根據(jù)試驗?zāi)康?，如治療、預(yù)防、療效和/或安全性評價，進行相應(yīng)的試驗設(shè)計。原則上，對于治療性臨床試驗，為客觀評價新藥療效、安全性，減少偏倚，最好采用隨機、盲法（雙盲或單盲）、平行組對照設(shè)計。如：（1）在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，以安慰劑為對照，觀察新藥的臨床療效、安全性；（2）以急性缺血性腦卒中患者為受試人群，以阿司匹林為對照藥，觀察西洛他唑（Cilosta

5、zol）治療3個月時的功能結(jié)局、預(yù)防卒中再發(fā)的療效及出血并發(fā)癥的安全性；（3）以急性缺血性腦卒中患者為受試人群，比較經(jīng)典t-PA溶栓治療（0.9mg/Kg，60分鐘內(nèi)靜脈滴入） 與一種低劑量較長時間給藥方法（0.8mg/Kg，90分鐘內(nèi)靜脈滴入）的療效、安全性。 急性缺血性腦卒中的治療為綜合治療。在臨床試驗中，應(yīng)本著科學(xué)、合理、倫理的原則，盡可能保證患者不會因參加試驗而延誤治療，影響預(yù)后。根據(jù)擬研究藥物的特征，應(yīng)選擇合適的人群作為受試者，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上給予受試藥物/對照藥物/安慰劑，觀察藥物療效、安全性。在以急性期患者進行試驗時，對于無溶栓禁忌癥者，標(biāo)準(zhǔn)治療應(yīng)包括現(xiàn)有的靜脈或動脈

6、內(nèi)溶栓治療。 在治療急性缺血性腦卒中的、期臨床試驗中，應(yīng)根據(jù)試驗藥物的具體情況確定用藥療程，如溶栓藥物Rt-PA、神經(jīng)保護劑依達拉奉的給藥療程不可能相同。治療急性腦卒中的目的是減輕神經(jīng)損害，改善認(rèn)知、運動等功能。由于神經(jīng)功能的恢復(fù)、穩(wěn)定需要較長時間，為觀察藥物療效、安全性，了解藥物對神經(jīng)功能恢復(fù)的影響，觀察隨訪的時間較長，一般以開始治療后第90天作為療效評價的關(guān)鍵時間點。 為避免偏差，對于兩個治療組的所有病人，應(yīng)保證早期（非藥理的）醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)和康復(fù)治療措施的標(biāo)準(zhǔn)化和具有可比性。在臨床研究中，可能會影響治療結(jié)果的所有特殊治療，應(yīng)記錄至90天（或最后一次評價點）。應(yīng)進行與該人群常

7、規(guī)應(yīng)用的藥品（如抗高血壓藥物，ASA，肝素，香豆素）的相互作用研究。 二、療效觀察指標(biāo) 為評價治療急性缺血性腦卒中的藥物，在制訂臨床試驗方案、確定哪些指標(biāo)可用作主要終點時必須特別慎重。雖然最常用的終點指標(biāo)為卒中3個月后患者的功能狀態(tài)、殘疾程度，但在不同的臨床試驗中也有使用其他終點指標(biāo)者。 臨床試驗的終點指標(biāo)，應(yīng)根據(jù)試驗類型、試驗?zāi)康倪M行合理選擇。經(jīng)查詢C，目前，國際上有多項治療急性缺血性腦卒中的臨床試驗正在進行，不同試驗的觀察指標(biāo)也并不相同，現(xiàn)匯總分列如下： 主要指標(biāo)：（一）療效指標(biāo)1、改良Rankin量表評分（Modi

8、fied Rankin Scale，mRS，殘障評分）：90天時mRS評分；mRS 0-1（favourable outcome）的患者百分?jǐn)?shù)；mRS 0分、1分、2分的患者百分?jǐn)?shù)比較。6個月時，mRS分?jǐn)?shù)為0、1或2的患者情況比較。隨機后3個月時，mRS分值02者與大于2者比較。2、臨床評分：NIHSS、Barthel指數(shù)、Rankin評分；MRI改善情況。3、治療期間和第30天、第90天的NIHSS評分；治療后MRI。4、依據(jù)以下三方面的標(biāo)準(zhǔn)，對每個病人于90天時的臨床改善情況進行判斷：與基線比較，NIHSS的改善8分（或NIHSS分值1）；MRS分值0-2；Barthel 指數(shù)分值751

9、00。5、24小時時的NIHSS分值，30天時的MRS和NIHSS評分, 30天時CT顯示的卒中體積。6、Barthel指數(shù)（功能恢復(fù)）。綜上可見，目前采用的療效指標(biāo)主要為：改良Rankin評分、NIHSS評分和Barthel指數(shù)。在具體臨床試驗中，可增加CT或MRI指標(biāo)。（二）安全性指標(biāo)1、癥狀性顱內(nèi)出血、嚴(yán)重系統(tǒng)性出血或其他與研究藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良事件的發(fā)生情況。2、開始治療3周內(nèi)癥狀性顱內(nèi)出血。3、癥狀性出血和放射線照片發(fā)現(xiàn)的出血。CT掃描顯示的出血量和出血發(fā)生率。4、嚴(yán)重不良事件：（1）3個月內(nèi)由于任何原因引起的死亡；（2）第一個24小時（6小時）內(nèi)有癥狀的顱內(nèi)出血。5、治療90天時的死亡率、出血率和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生例數(shù)。綜上可見，治療急性缺血性腦卒中的主要措施為溶栓、抗血小板、抗凝、改善腦細胞代謝等，臨床試驗中的主要安全性指標(biāo)多為顱內(nèi)出血、大出血等出血性不良事件，以及死亡等嚴(yán)重不良事件。次要指標(biāo): 在確定主要指標(biāo)后，可根據(jù)具體試驗選擇適當(dāng)?shù)拇我^察指標(biāo)，以便較全面地記錄臨床試驗中的一些情況，獲得較為充分的臨床信息。一般情況下，選擇最后一次評價點（90天）的結(jié)果作為評價指標(biāo)。常用指標(biāo)如下：（1）總體