直徑小于10mm的GGO診斷與治療進(jìn)展

1、 綜述 直徑小于10mm的GGO診斷與治療進(jìn)展于冬怡 陳曉峰GGO發(fā)病情況與診療意義肺癌是最常見的惡性腫瘤，自2004年我國已經(jīng)成為世界第一肺癌大國1，自1988年至2005年，我國肺癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì),年平均增長1.63%,但年齡調(diào)整后每年降低0.55%2，研究表明今后20年內(nèi)我國肺癌發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)還將持續(xù)上升，發(fā)病數(shù)超過死亡數(shù)3。對(duì)于大多數(shù)肺癌患者由于缺乏早期癥狀以及健康意識(shí)，就診時(shí)已屬于中晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，術(shù)后總體五年生存率只有15%4。但隨著人們生活水平的提高，人們的健康意識(shí)也逐漸提高，同時(shí)胸部CT特別是胸部薄層高分辨率CT的廣泛應(yīng)用，使得越來越多早期肺癌被篩查出來，其中不乏

2、很多10mm以下的微小病灶或磨玻璃樣病灶（ground-glass opacity，GGO）。所謂磨玻璃病灶指計(jì)算機(jī)斷層掃描（computered tomography, CT）圖像上表現(xiàn)為密度輕度增加，呈局灶性云霧狀密度陰影，其內(nèi)的支氣管及血管紋理仍可顯示。臨床上我們將肺磨玻璃樣病灶分為兩類，一類為單純磨玻璃樣病灶（pure ground-glass opacity，pGGO），一類為混合性磨玻璃樣病灶（mixed ground-glass opacity，mGGO）。有報(bào)道稱，對(duì)于以GGO為表現(xiàn)的肺部結(jié)節(jié)，惡性率（34%）高于實(shí)性結(jié)節(jié)（7%），混合型GGO（部分實(shí)性結(jié)節(jié)）和單純GGO的（非

3、實(shí)性結(jié)節(jié)）惡性率分別為64%和18%5。同時(shí)，以GGO為表現(xiàn)的早期肺癌術(shù)后五年生存率達(dá)100%6。高惡變率和早期治療后的高生存率使得GGO的診治日益受到廣泛關(guān)注。GGO的診斷方法與發(fā)展方向GGO作為一種非特異表現(xiàn)，可以是彌漫性的如非典型肺炎、肺挫傷、肺間質(zhì)纖維化等，也可以是局限性的，如局灶性肺出血、肺曲菌病、非典型腺瘤樣增生(atypical adenomotous hyperplasia，AAH)和支氣管肺泡癌(bronchioto-alveolar carcinoma，BAC)。pGGO大多數(shù)無外侵性生長，其病理類型多為非典型腺瘤樣增生(atypical adenomotous hyper

4、plasia，AAH)和支氣管肺泡癌(bronchioto-alveolar carcinoma，BAC)，。AAH在2004年世界衛(wèi)生組織肺癌組織學(xué)分類中被認(rèn)為是肺腺癌的癌前病變，病理學(xué)表現(xiàn)為單層立方肺泡上皮的灶性輕至中度非典型增生，病灶通常不超過5mm，且無間質(zhì)性炎癥反應(yīng)和纖維化變，BAC的病理特點(diǎn)是Clara細(xì)胞和型肺泡細(xì)胞沿著肺泡壁生長，不侵犯肺泡間隔，故BAC是一種原位癌，而AAH是BAC的癌前病變7。mGGO病理類型多為腺癌或者BAC，mGGO直徑多大于pGGO，和pGGO相比，mGGO惡性程度高，生長速度快，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高。局灶行肺部磨玻璃影(focal ground-glass

5、 opacity，fGGO)是早期肺癌，尤其是肺泡細(xì)胞癌的表現(xiàn)已基本達(dá)成共識(shí)，是胸外科醫(yī)生研究的重點(diǎn)。對(duì)于fGGO的診斷，特別是直徑<10mm的GGO如何判斷其良惡性一直是胸外科的難題，盡管螺旋CT對(duì)于篩查fGGO的檢出率很高，但是目前尚無任何明確的術(shù)前診斷良惡性的方法。通常是結(jié)合患者的既往史和影像學(xué)特征進(jìn)行綜合分析。目前廣泛認(rèn)可的肺癌高危因素主要是年齡>60歲，吸煙>20支/天、>30年、戒煙<10年，既往惡性疾病史等8。對(duì)于非吸煙人群來說，二手煙、煤煙、非腫瘤肺部疾病（主要指結(jié)核、肺炎、COPD）及腫瘤家族史是主要的危險(xiǎn)因素9。根據(jù)一項(xiàng)長期的隨訪研究顯示，以G

6、GO為表現(xiàn)的危險(xiǎn)因素主要為：初始大小>10mm、男性、年齡大于65歲、GGO含有實(shí)性成分10。有趣的是，我們發(fā)現(xiàn)支氣管肺泡癌常見于不吸煙女性，且常表現(xiàn)為多發(fā)pGGO，日本一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)雌激素水平過高或過低都將增加BAC甚至腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)，初潮的年齡、絕經(jīng)過早和過晚都具有相關(guān)性11。而pGGO無毛刺和分葉等邊緣征象、支氣管充氣征、含氣腔隙等其他影像學(xué)特征診斷價(jià)值有限，具備一定經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師在進(jìn)行經(jīng)皮肺穿刺活檢中，效果還是令人滿意的，診斷的準(zhǔn)確率可達(dá)到87.1%(病灶直徑< = 10毫米)、90.0%(病灶直徑> 10毫米，< = 20毫米)和100.0%(病變> 20毫米

7、)12。目前研究提出CYFRA21-1對(duì)于表現(xiàn)為GGO的肺癌具有診斷意義13 。有人提出以GGO為表現(xiàn)的早期肺癌其CEA可能升高，其診斷價(jià)值有待進(jìn)一步驗(yàn)證14。另外，盡管PET已應(yīng)用于肺癌的診斷，但GGO是PET檢查的盲區(qū)，存在著明顯的假陽性，對(duì)于其良惡性的鑒別價(jià)值有限，定期動(dòng)態(tài)CT觀察有助于鑒別癌性GGO，對(duì)于急性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的GGO，經(jīng)過2-4周的隨訪后病灶可消散或明顯縮??；若隨訪觀察過程中GGO內(nèi)出現(xiàn)高密度實(shí)性成分，我們認(rèn)為此過程可能或?yàn)槟[瘤侵犯致腫瘤內(nèi)中心細(xì)胞支架結(jié)構(gòu)破壞、肺泡腔實(shí)變，或?yàn)榘┙Y(jié)節(jié)堆聚致軟組織成分增多，需首先疑診早期肺癌，并進(jìn)行肺癌相關(guān)的化驗(yàn)檢測(cè)。目前較為統(tǒng)一的意見是，m

8、GGO患者應(yīng)積極接受肺組織活檢，若病灶周圍出現(xiàn)血管聚攏集中，支氣管充氣征消失，含氣腔隙減少，則高度提示惡性可能，應(yīng)爭(zhēng)取利用各種手段獲得病理診斷，進(jìn)行有創(chuàng)診斷包括支氣管鏡組織活檢，經(jīng)胸壁細(xì)針穿刺活檢、胸腔鏡或開胸手術(shù)肺活檢。對(duì)pGGO，可定期隨診，隨診時(shí)間3個(gè)月以上，不能排除肺泡癌或AAH，考慮手術(shù)探查。GGO的治療及隨訪研究發(fā)現(xiàn)在MDCT(Multi-detector spiral computed tomography）上表現(xiàn)為GGO的結(jié)節(jié)的平均倍增時(shí)間為486.4 ± 368.6天 (89.0-1583.0天)，AAH、BAC和AC分別是859.2 ± 428.9，42

9、1.2 ± 228.4和202.1 ± 84.3天，pGGO和mGGO的倍增時(shí)間分別為628.5 ± 404.2和276.9 ± 155.9天15。根據(jù)最新的美國胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACCP）制定的肺部孤立性小結(jié)節(jié)的診療指南，對(duì)臨床上無明顯癥狀、無高危因素的患者，如無明確的良性指證，根據(jù)其結(jié)節(jié)大小，我們建議：對(duì)于小于5mm的pGGO，不進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估；對(duì)于大于5mm的pGGO，隨訪至少三年，每年進(jìn)行1次胸部薄層CT檢查。對(duì)于實(shí)性成分大于50%的GGN，如果直徑小于8mm，于前大約3、12、24個(gè)月時(shí)進(jìn)行CT檢查，之后CT隨訪1到3年；如果直徑大于8mm，建議

10、于3月后復(fù)查CT，之后進(jìn)一步行PET，非手術(shù)方法活檢或手術(shù)切除16。監(jiān)測(cè)中GGO中生長出實(shí)行成分的經(jīng)常是惡性的，需進(jìn)一步評(píng)估或考慮手術(shù)切除。雖然pGGO惡性程度低、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但因pGGO或?yàn)锽AC與AAH難以鑒別、存在高危因素、隨訪過程中實(shí)性成分增加增大或隨著人們健康意識(shí)的提高強(qiáng)烈要求等原因，基于防止其進(jìn)展為癌的可能的考慮，亦有手術(shù)。對(duì)于mGGO患者因其多為腺癌或者腺癌合并有肺泡癌成分宜早期手術(shù)，對(duì)于實(shí)性成分少于50%的mGGO，少見有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管侵犯，預(yù)后較好，對(duì)于實(shí)性成分超過50%，則可能已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管侵犯17。因此，對(duì)于表現(xiàn)為fGGO直徑<10mm高度懷疑惡性的患者，

11、我們主張?jiān)诒M量獲取病理及影像學(xué)證據(jù)的前提下特別是高齡患者，宜早期手術(shù)切除，對(duì)于長期隨訪無法獲得病理的mGGO，手術(shù)更是一種確證手段。通過積極有效的治療，減少進(jìn)入II期可能。隨著VATS的發(fā)展日益成熟，早期行胸腔鏡手術(shù)探查已成為處理fGGO的共識(shí)，輔助小切口或胸腔鏡輔助切口應(yīng)用手術(shù)觸摸病灶位置，文獻(xiàn)中報(bào)道的術(shù)中定位還包括CT引導(dǎo)穿刺留置Hook Wire定位針、亞甲藍(lán)注射、放射性示蹤劑注射、影像輔助導(dǎo)航定位、術(shù)中B超定位和胸內(nèi)超聲定位等。但目前還是以手指探查為主，依靠術(shù)者豐富的經(jīng)驗(yàn)定位。對(duì)于經(jīng)驗(yàn)不足者，術(shù)前CT引導(dǎo)下的鋼絲定位技術(shù)具有較高的準(zhǔn)確率，日本一項(xiàng)研究表明，對(duì)于VATS或開胸手術(shù)中因結(jié)節(jié)

12、太小術(shù)中很難發(fā)現(xiàn)的GGO患者，術(shù)前CT引導(dǎo)下定位+術(shù)中CT引導(dǎo)下注射美蘭或鋼絲引導(dǎo)輔助定位，術(shù)中找不到或遺漏病灶的可能性為0518。這尤其對(duì)于直徑小于10mm距臟層胸膜超過10mm的肺部小結(jié)節(jié)大有裨益。國內(nèi)有單位報(bào)道應(yīng)用鋼絲定位成功率達(dá)100%19。若能捫及病灶即行胸腔鏡下切除，若術(shù)前評(píng)估腔鏡切除困難，則選擇直接開胸手術(shù)。對(duì)于10mm以下、侵襲程度較低的pGGO，行楔形切除或肺段切除無需淋巴結(jié)清掃是可行的20，且因其術(shù)后5年存活率高，臨床上不采用化療和放療。術(shù)后隨訪以兩年以上21。對(duì)于10mm以下mGGO，手術(shù)方式存在較大爭(zhēng)議，盡管許多研究顯示局部切除擁有其可行性，但因其樣本含量因素以及病人復(fù)

13、發(fā)時(shí)間可以超過10年以上等因素，目前尚無統(tǒng)一治療方法。有研究發(fā)現(xiàn)曾患有BAC的復(fù)發(fā)患者，76%-95%復(fù)發(fā)于初始的肺葉，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其他種類的非小細(xì)胞肺癌20。存在的問題及展望如何第一時(shí)間明確診斷其良惡性，并給與科學(xué)的治療仍舊是未來最重要的課題。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)人群如長期吸煙者應(yīng)定期進(jìn)行低劑量螺旋CT檢查，有助于早期肺癌的發(fā)現(xiàn)，但吸煙者多發(fā)生鱗癌且常為中心型，篩查陽性率不高同時(shí)值得注意的是，對(duì)于以GGO為表現(xiàn)的周邊型肺癌以女性、不吸煙者和BAC占多數(shù)，同樣不可忽略22。對(duì)于較小GGO手術(shù)切除方式肺段切除能否代替標(biāo)準(zhǔn)肺葉切除的爭(zhēng)議,直徑小于10mmGGO的患者行肺段切除和肺葉切除可取得一樣的遠(yuǎn)期生存率且均

14、無復(fù)發(fā)20，但基于樣本含量等因素考慮此爭(zhēng)議一直存在，目前美國國立癌癥中心對(duì)于此項(xiàng)研究的結(jié)果還沒有報(bào)道。日本臨床腫瘤學(xué)組織也在計(jì)劃進(jìn)行一項(xiàng)對(duì)于2cm以下早期腺癌局部切除的研究。術(shù)中冰凍技術(shù)日益成熟，其對(duì)于1.11.5cm的結(jié)節(jié)靈敏度達(dá)94.1%，但報(bào)道稱其對(duì)于5mm以下的結(jié)節(jié)的準(zhǔn)確率并不十分令人滿意23。對(duì)于GGO表現(xiàn)的早期肺癌患者，淋巴結(jié)的清掃術(shù)后是否輔助治療尚無定論，需要大量樣本及前瞻性研究作為客觀證據(jù)。盡管目前GGO的認(rèn)識(shí)及診斷有了很大提高，并取得了很大的臨床效果，但因各地技術(shù)水平、醫(yī)療條件和國民健康意識(shí)的參差，我們與國際先進(jìn)水平還有一定差距。因此我們需要深化醫(yī)療體制改革，提升醫(yī)療人員及國

15、民素質(zhì)，普及醫(yī)學(xué)知識(shí)，落實(shí)詢證醫(yī)學(xué)及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)。相信未來我們對(duì)于GGO的認(rèn)識(shí)將進(jìn)一步提高，早期肺癌患者的生存率將進(jìn)一步提高。參考文獻(xiàn)1.周脈耕, 王曉風(fēng), 胡建平, 李光琳, 陳萬青, 張思維, et al. 2004-2005年中國主要惡性腫瘤死亡的地理分布特點(diǎn)J. 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志. 2010,44(4):303-8.2.陳萬青, 張思維, 鄒小農(nóng). 中國肺癌發(fā)病死亡的估計(jì)和流行趨勢(shì)研究J. 中國肺癌雜志. 2010,13(5):488-93.3.昌盛, 代敏, 任建松, 陳玉恒, 郭蘭偉. 中國2008年肺癌發(fā)病、死亡和患病情況的估計(jì)及預(yù)測(cè)J. 中華流行病學(xué)雜志. 2012,33(4):3

16、91-4.4.Hocking WG, Hu P, Oken MM, Winslow SD, Kvale PA, Prorok PC, et al. Lung Cancer Screening in the Randomized Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening TrialJ. J Natl Cancer Inst. 2010,102(10):722-31.5.Goo JM, Park CM, Lee HJ. Ground-glass nodules on chest CT as imaging bio

17、markers in the management of lung adenocarcinomaJ. AJR American journal of roentgenology. 2011,196(3):533-43.6.Duann CW, Hung JJ, Hsu PK, Huang CS, Hsieh CC, Hsu HS, et al. Surgical outcomes in lung cancer presenting as ground-glass opacities of 3 cm or less: A review of 5 years' experienceJ. Jo

18、urnal of the Chinese Medical Association : JCMA. 2013.7.Kitamura H, Okudela K. Bronchioloalveolar neoplasiaJ. International journal of clinical and experimental pathology. 2010,4(1):97-9.8.王濤, 陳?？? 肺部1.0cm亞厘米結(jié)節(jié)的臨床診療策略J. 中華胸心血管外科雜志. 2012,28(7):387-9.9.Sisti J, Boffetta P. What proportion of lung canc

19、er in never-smokers can be attributed to known risk factors?J. International journal of cancer Journal international du cancer. 2012,131(2):265-75.10.Lee SW, Leem CS, Kim TJ, Lee KW, Chung JH, Jheon S, et al. The long-term course of ground-glass opacities detected on thin-section computed tomography

20、J. Respiratory medicine. 2013,107(6):904-10.11.Kohno T, Kakinuma R, Iwasaki M, Yamaji T, Kunitoh H, Suzuki K, et al. Association of CYP19A1 polymorphisms with risks for atypical adenomatous hyperplasia and bronchioloalveolar carcinoma in the lungsJ. Carcinogenesis. 2010,31(10):1794-9.12.Yamagami T,

21、Yoshimatsu R, Miura H, Yamada K, Takahata A, Matsumoto T, et al. Diagnostic performance of percutaneous lung biopsy using automated biopsy needles under CT-fluoroscopic guidance for ground-glass opacity lesionsJ. The British journal of radiology. 2013,86(1022):20120447.13.Kim GR, Hur J, Lee HJ, Nam

22、JE, Kim YJ, Hong YJ, et al. Analysis of tumor markers in cytological fluid obtained from computed tomography-guided needle aspiration biopsies for the diagnosis of ground-glass opacity pulmonary lesionsJ. Cancer cytopathology. 2013,121(4):214-22.14.Zou Y, Wang L, Zhao C, Hu Y, Xu S, Ying K, et al. C

23、EA, SCC and NSE levels in exhaled breath condensate-possible markers for early detection of lung cancerJ. Journal of breath research. 2013,7(4):047101.15.Oda S, Awai K, Murao K, Ozawa A, Utsunomiya D, Yanaga Y, et al. Volume-doubling time of pulmonary nodules with ground glass opacity at multidetect

24、or CT: Assessment with computer-aided three-dimensional volumetryJ. Academic radiology. 2011,18(1):63-9.16.Gould MK, Donington J, Lynch WR, Mazzone PJ, Midthun DE, Naidich DP, et al. Evaluation of individuals with pulmonary nodules: when is it lung cancer? Diagnosis and management of lung cancer, 3r

25、d ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelinesJ. Chest. 2013,143(5 Suppl):e93S-120S.17.H M, R N, M A, T K, Y T, Y K, et al. Objective definition and measurement method of ground-glass opacity for planning limited resection in patients with clinical stage IA ad

26、enocarcinoma of the lungJ. European journal of cardio-thoracic surgery. 2004,25(6):1102-6.18.Kodama K, Higashiyama M, Takami K, Oda K, Okami J, Maeda J, et al. Treatment strategy for patients with small peripheral lung lesion(s): intermediate-term results of prospective studyJ. European journal of card