小細(xì)胞肺癌分子標(biāo)志物PARP1探究進(jìn)展

1、小細(xì)胞肺癌分子標(biāo)志物parp1探究進(jìn)展摘要小細(xì)胞肺癌是一個(gè)侵襲性強(qiáng)的惡性腫瘤，其轉(zhuǎn)移 性和治療效果均與非小細(xì)胞肺癌不同。肺癌的臨床預(yù)后的改 善，越來(lái)越多的與建立在致病機(jī)制基礎(chǔ)上的分子標(biāo)志物的靶 向治療有關(guān)。雖然已知小細(xì)胞肺癌有很多基因變異，但尚未 明確某些分子靶向治療能夠延長(zhǎng)小細(xì)胞肺癌的生存期。近年 來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)parp1可以作為治療小細(xì)胞肺癌患者的潛在靶 點(diǎn)，小細(xì)胞肺癌對(duì)parp抑制劑有顯著的敏感性。本文主要 就parp1作為分子靶向治療基因在小細(xì)胞肺癌中的研究進(jìn)展 進(jìn)行詳細(xì)總結(jié)。關(guān)鍵詞parp1；小細(xì)胞肺癌；分子靶向治療中圖分類號(hào)r734. 2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼a 文章編號(hào) 1673-7210

2、(2012) 12 (b) -0066-03小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, sclc)的 發(fā)病率和死亡率一直居高不下，其發(fā)生的主要因素與吸煙相 關(guān)。在美國(guó)，小細(xì)胞性肺癌(sclc)在肺癌中占13%1。 與比較常見(jiàn)的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, nsclc)相比,sclc的特點(diǎn)是侵襲性更強(qiáng)，倍增時(shí) 間更快，生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)更高，轉(zhuǎn)移更快。臨床表現(xiàn)的不同也反映 其治療緩解效果的不同。相對(duì)于nsclc, sclc初始化療和放 療的效果更好，但易發(fā)生繼發(fā)性耐藥，易復(fù)發(fā)。因此，sclc的治療效果仍然令人失望，5年生存率小于10%lo盡管nscl

3、c患者的標(biāo)準(zhǔn)化療總緩解率低，但攜帶表皮生 長(zhǎng)因子受體(egfr)突變或者eml4-alk融合基因的亞群針 對(duì)靶向治療有很高的總緩解率2-6 o已知sclcs中基因變 異，包括rb基因缺失7、c-kit基因過(guò)表達(dá)8、端粒酶活 化、c-myc基因擴(kuò)增10與p53基因突變11-12 o然而, 至今臨床上并未成功針對(duì)這些基因進(jìn)行靶向治療。所以，尋 找類似nsclc的egfr和eml4-alk有效的靶向治療基因?qū)?sclc非常重要。近期，byers等13研究發(fā)現(xiàn)parp1可以作為治療sclc 患者的潛在靶點(diǎn)，已有研究顯不在乳腺癌和卵巢癌治療中有 很多臨床藥物是parp的抑制劑，parp抑制劑藥物的使用可

4、 以明顯降低sclc的進(jìn)展。1 parp1的基本特征parp (poly adp-ribose polymerase)是參與 dna 修 復(fù)的多聚酶家族。parp 1和parp2是parp家族中研究最多的兩種酶。環(huán)境暴露(如離子輻射)及dna復(fù)制會(huì)導(dǎo)致dna損傷。dna損傷則可以通過(guò)以下機(jī)制進(jìn)行修復(fù)：堿基切除修復(fù)(base excision repair, ber), 錯(cuò)配修復(fù) (mismatch repair, mmr),核昔酸切除修復(fù)(nucleotide excision repair, ner), 單鏈退火 (single strand armealing,ssa),同源重組(homo

5、logous recombination, hr)和非 同源末端連接（nonhomologous end joining, nhej） 14 o parp是利用ber途徑進(jìn)行dna修復(fù)15。parp1有3個(gè)結(jié)構(gòu) 域，其功能分別是：dna結(jié)合、自調(diào)和催化功能。dna斷裂 會(huì)導(dǎo)致parp1的募集并與dna損傷位點(diǎn)結(jié)合，parp1的催化 活性增強(qiáng)，并形成長(zhǎng)的分枝狀的聚（adp-核糖）（par）鏈。 par的凈負(fù)電荷可以啟動(dòng)ber途徑中的dna修復(fù)蛋白募集至 dna損傷位點(diǎn)，parp1接著從損傷位點(diǎn)移除。除了在ber途 徑中的作用，parp1在hr和nhe途徑中也有一定作用16。2 parp1及其抑制

6、劑的臨床應(yīng)用研究parp1在很多種癌癥中都過(guò)表達(dá)，尤其在乳腺癌中17, 其表達(dá)與癌癥的總預(yù)后相關(guān)。1980年，首次研究發(fā)現(xiàn)parp 抑制劑可通過(guò)增強(qiáng)dna損傷而提高細(xì)胞毒性化療的療效 18。parp抑制劑處于臨床開(kāi)發(fā)階段，其機(jī)制主要通過(guò)模擬 煙酰胺腺嚓吟二核昔酸結(jié)構(gòu)，結(jié)合酶催化結(jié)構(gòu)域，抑制其自 身調(diào)節(jié)，繼而使酶從dna損傷位點(diǎn)釋放。同時(shí)，parp抑制劑 也可以組織其他修復(fù)蛋白移至dna損傷部位16 o臨床上有一些parp抑制劑正在臨床試驗(yàn)，包括 rucaparib （co-338、ag014699. pf-0367338, 口服或靜脈 注射），iniparib （bsi-201）, olapa

7、rib （azd-2281, oral）, veliparib （abt-888, 口 服），mk-4827, bmn-673, cep-9722 （口服）和e7016 （gpi 21016, 口服）。與正常組織（例如 胃腸黏膜或者骨髓）相比，當(dāng)dna損傷只選擇性地發(fā)生在腫 瘤組織時(shí)，parp抑制劑可以增強(qiáng)細(xì)胞毒性化療的療效16 o 臨床試驗(yàn)中，parp抑制劑作為單一用藥，與brca突變或者 dna損傷治療相關(guān)。已有研究證實(shí)olaparib單一用藥在 brca1/2胚系突變的乳腺癌或者卵巢癌患者中有效19-21, 在brca突變,尤其是在對(duì)鉗類敏感的卵巢癌患者中用藥緩 解率大于40%。亦有研究

8、提示parp抑制劑通過(guò)hr途徑損害 dna修復(fù)作用使散發(fā)性卵巢癌患者獲益。其他dna修復(fù)途徑 有缺陷的腫瘤的類型，如微衛(wèi)星不穩(wěn)定，也可能對(duì)ber途徑 的抑制劑敏感22。3小細(xì)胞肺癌與parp1及其抑制劑sclc約占肺癌的20%,惡性程度高，倍增時(shí)間短，轉(zhuǎn)移 早而廣泛，對(duì)化療、放療敏感，初治緩解率高，但極易發(fā)生 繼發(fā)性耐藥，容易復(fù)發(fā)，其治療以全身化療為主。sclc發(fā)生 的分子機(jī)制的研究較多，提示sclc的發(fā)生可能包含多種基 因的參與。迄今為止，已明確sclc有多種基因變異，包括 rb基因缺失7, c-kit基因過(guò)表達(dá)8、端粒酶活化9、 c-myc基因擴(kuò)增10與p53基因突變11-12 o目前sc

9、lc的 治療以化療為主，可以聯(lián)合或序貫放療，對(duì)于不到5%的僅限 于肺實(shí)質(zhì)內(nèi)的早期患者考慮手術(shù)治療。局限期sclc以同步 放化療或化療、放療序貫治療為主，同步放化療優(yōu)于序貫治 療，同步放化療應(yīng)盡早，并應(yīng)給予預(yù)防性全腦放療，預(yù)防性 全腦放療對(duì)生存的益處顯著。廣泛期sclc以化療為主，擇 期行局部或轉(zhuǎn)移灶治療23。針對(duì)上述的小細(xì)胞肺癌的各種 基因變異，人們嘗試尋找出類似nsclc的egfr及eml4-alk 的分子靶向治療，但至今尚未找出明確的基因靶向治療基 因。 近期，byers等13綜合應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組 基因分析，檢測(cè)sclc和nsclc的導(dǎo)致其臨床行為不同的分 子水平的差異。研究發(fā)現(xiàn)，s

10、clc的一些受體酪氨酸激酶表達(dá) 水平較低，磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase , pi3k ) 和 ras/絲裂原活化蛋白 (mitogen-activated protein, map) /細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激 酶(extracellular signal-regulated kinase, erk)激 酶(mek)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑下調(diào)，但是，e2f1調(diào)節(jié)因子，包 括組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶(ezh2),胸昔酸合成酶，凋亡介導(dǎo) 體及dna修復(fù)蛋白都明顯表達(dá)上調(diào)。特別是作為dna修復(fù)蛋 白及e2f1共激活因子的parp1,在sclc中，其mrna和蛋白 水平表達(dá)都很高。

11、parp1和ezh2敲除后，sclc的生長(zhǎng)受到 抑制。研究者隨即選擇了 parp1作為分子靶向治療，并選擇 parp抑制劑對(duì)sclc療效進(jìn)行評(píng)估。研究者選擇parp1作為 靶向治療，主要基于兩個(gè)原因。首先，parp抑制劑已經(jīng)在其 他種類的腫瘤中進(jìn)行相對(duì)成熟的臨床應(yīng)用研究。例如，在乳 腺癌和卵巢癌的臨床試驗(yàn)中，parp抑制劑在鉗類敏感的腫瘤 中活性增強(qiáng)，而sclc對(duì)鉗類也高度敏感，所以parp成為sclc 的潛力很強(qiáng)的候選靶向治療基因22 o其次，parp1是e2f1 的共激活因子，因此parp抑制劑可以通過(guò)直接阻斷雙鏈dna 損害修復(fù)或者抑制e2f1調(diào)節(jié)的dna修復(fù)蛋白表達(dá)起作用， 繼而進(jìn)一步

12、削弱dna的修復(fù)作用，間接增強(qiáng)其他通過(guò)誘導(dǎo)雙 鏈dna斷裂治療方案的療效13 o以往的研究表明parp抑制劑與放療或者dna損傷藥物(例如拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑)協(xié)同作用24-25 o byers等13 測(cè)試了單獨(dú)使用parp抑制劑和聯(lián)合使用順鉗和依托泊昔或 者伊利替康的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)parp抑制劑azd2281及 ag014699在sclc中有單劑活性。parp1水平與sclc對(duì)parp 抑制劑的敏感性相關(guān)，較高的parp1水平使sclc對(duì)azd2281 敏感性增高(p = 0. 006)o此外，研究者還發(fā)現(xiàn)sclc對(duì) parp抑制劑的敏感性比nsclc顯著增高，parp抑制劑還可 以增強(qiáng)化療療效

13、。更令人矚目的是，與帶有brca1或者pten 突變的乳腺癌細(xì)胞相比，小細(xì)胞肺癌細(xì)胞對(duì)parp抑制劑的 敏感性相當(dāng)或更強(qiáng)。azd2281與化療相結(jié)合治療sclc療效相 對(duì)好些。研究者還發(fā)現(xiàn)在使用olaparib或者放療之后sclc 細(xì)胞出現(xiàn)rad151富集現(xiàn)象增強(qiáng)，提示同源重組的缺陷可能 是parp抑制劑敏感的原因之一13, 26 o4結(jié)語(yǔ)sclc的發(fā)生、發(fā)展與多種基因變異有關(guān)，而parp1對(duì)其 尤其重要。在sclc中，parp1的mrna和蛋白水平表達(dá)都很 高。已有的前臨床研究證實(shí)sclc對(duì)parp1抑制劑有很強(qiáng)的 敏感性。sclc對(duì)parp1抑制劑的敏感性與parp1水平呈正相 關(guān)。scl

14、c對(duì)parp1抑制劑的敏感性比nsclc髙。綜上所述，parp1可以成為sclc的潛在靶向治療基因， 但是parp1抑制劑與其他化療藥物或其他治療方式的聯(lián)合應(yīng)用還需要進(jìn)一步的臨床研究。參考文獻(xiàn)1 govindan r, pagen, morgensztern d, etal.changingepidemiologyofsmall-celllungcancer in the unitedstatesover thelast30years : analysisofthesurveillance ,epidemiologic, and endresuitsdatabasej.jclin oncol,

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