副腫瘤綜合征

1、副腫瘤綜合征概述副腫瘤綜合征（ paraneoplastic syndrome）是發(fā)生在某些惡性腫瘤患者體內(nèi)，在未出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的情況下即已產(chǎn)生能影響遠(yuǎn)隔自身器官功能障礙而引起的疾病。它并不是由腫瘤直接侵犯該組織或器官而產(chǎn)生的一組癥狀。 副腫瘤綜合征可影響到體內(nèi)的許多組織和器官，造成相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，如關(guān)節(jié)炎、皮疹、內(nèi)分泌功能紊亂等。 影響的遠(yuǎn)隔自身器官如在神經(jīng)系統(tǒng)則稱之為神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征 (neurologic paraneoplastic syndrome) ，如肌病、神經(jīng)肌肉接頭病、神經(jīng)根病變、周圍神經(jīng)病變、 脊髓以及大腦的病變等。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的發(fā)生率比較低，較轉(zhuǎn)移瘤少見（

2、 1-2% ）。但由此綜合征所造成的損害，而出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)要較腫瘤本身更早， 并更為嚴(yán)重，因而，在臨床上需要對(duì)此有高度的重視，這對(duì)惡性腫瘤的早期診斷也具有重要的意義。早在 1888 年，Oppenheim 描述了 1 例惡性腫瘤合并周圍神經(jīng)病的病例。此年他又描述了1 例淋巴肉瘤合并球麻痹，認(rèn)為是第一例中樞神經(jīng)系統(tǒng)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)。Auche（1890 年）報(bào)道了胃、胰腺、子宮的惡性腫瘤合并周圍神經(jīng)病。 Guichara（ 1956 年）提出了副腫瘤綜合征這一名詞。 從此后在國內(nèi)、外陸續(xù)有許多文獻(xiàn)報(bào)道副腫瘤的各種不同的臨床類型。神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征可累及神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位， 因此，在臨床上會(huì)有許多種神

3、經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的臨床表現(xiàn)。 它可以累及 中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生 彌漫性灰質(zhì)腦病、小腦變性、癌性脊髓病及邊緣系統(tǒng)腦炎 等，可以累及 周圍神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生多發(fā)性神經(jīng)病、復(fù)合性單神經(jīng)炎 以及累及 神經(jīng)肌肉接頭 而產(chǎn)生 重癥肌無力、 Lambert-Eaton 肌無力綜合征、神經(jīng)性肌強(qiáng)直及皮肌炎 /多發(fā)性肌炎 等。副腫瘤綜合征可以僅累及單一神經(jīng)或肌肉中的某一結(jié)構(gòu) （如小腦的蒲肯野氏細(xì)胞， 肌肉的膽堿能突觸） 出現(xiàn)單一的臨床表現(xiàn)， 前者表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)， 后者為肌無力綜合癥。有時(shí)臨床表現(xiàn)為一單獨(dú)的神經(jīng)系統(tǒng)損害， 但是其病理改變卻比較廣泛，不過仍以其中一個(gè)結(jié)構(gòu)損害的癥狀為主要突出的表現(xiàn)。病因和發(fā)病機(jī)制副腫瘤

4、綜合征的病因和發(fā)病機(jī)制目前并不十分清楚。以前普遍認(rèn)為可能由于癌腫分泌某些直接損害神經(jīng)系統(tǒng)的物質(zhì) ，如分泌激素樣物質(zhì)（ hormone-like substances）和細(xì)胞因子（ cytokines）。腫瘤產(chǎn)生的激素樣物質(zhì)可引起高鈣血癥、無力以及行為異常。腫瘤產(chǎn)生的異位 ACTH 造成的 CushingsSyndrome和行為異常。白細(xì)胞介素 -1 和腫瘤壞死因子可造成肌肉萎縮和無力。目前認(rèn)為免疫因素肯定是十分重要的發(fā)病因素之一。 腫瘤抗原引起對(duì)腫瘤本身的抗原抗體反應(yīng)， 產(chǎn)生大量的抗體。 這種抗體可以與神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的某些類似抗原性的成分發(fā)生交叉性免疫反應(yīng)， 這種交叉性免疫反應(yīng)既抑制腫瘤的生長，

5、使腫瘤變小或生長緩慢， 但也損害了神經(jīng)系統(tǒng)， 造成神經(jīng)功能障礙。 如 Lambert-Eaton 肌無力綜合征的患者中大約有 2/3 的患者同時(shí)合并有小細(xì)胞性肺癌， 因腫瘤產(chǎn)生的特異性免疫球蛋白 IgG 與小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的鈣通道，以及與膽堿能突觸處的鈣通道均能產(chǎn)生免疫反應(yīng)。 故在膽堿能突觸處的 IgG 與鈣通道的反應(yīng)， 阻止了動(dòng)作電位到達(dá)突觸時(shí)的鈣內(nèi)流， 使乙酰膽堿釋放減少， 產(chǎn)生肌無力癥狀群。 血漿置換后 Lambert-Eaton 肌無力綜合征患者血清中的 IgG 被去除，患者癥狀得以恢復(fù)。此血漿直接接種于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物也可造成肌無力。副腫瘤綜合征患者血清和腦脊液中可發(fā)現(xiàn)某些抗體，這些抗體與癌腫

6、或損精選文庫害的神經(jīng)有關(guān)。 實(shí)驗(yàn)室檢查到這種抗體可提示某種腫瘤的存在。如抗 Yo 抗體（ anti-Yo-antibody ）與副癌性小腦變性和某些婦科癌腫有關(guān)。抗 Hu抗體（ anti-Hu-antibody ）與副癌性感覺性神經(jīng)元病、 腦脊髓炎和小細(xì)胞性肺癌有關(guān)。另外，在某些神經(jīng)生化的研究中發(fā)現(xiàn)， 神經(jīng)組織中的某些蛋白質(zhì)與腫瘤組織的抗原具有同源性。 如感覺神經(jīng)元病或腦脊髓炎抗原與果蠅生長抗原同源， 重癥肌無力相關(guān)基因與鈣通道的亞基同源。 然而，許多發(fā)生副腫瘤綜合癥的癌腫并不都產(chǎn)生抗體，故許多癌腫的免疫反應(yīng)是如何發(fā)生的等問題目前尚不十分清楚。第一節(jié)副腫瘤綜合征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害副腫瘤綜合征的

7、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害臨床表現(xiàn)主要取決于中樞神經(jīng)系統(tǒng)所受累的部位。受累的部位有大腦半球、邊緣葉、小腦、腦干以及脊髓等，其臨床表現(xiàn)各有特點(diǎn)。一、彌漫性灰質(zhì)腦病 (diffused polio-encephalopathy)常見于支氣管肺癌、何杰金氏病等 ，據(jù)統(tǒng)計(jì)有大約 40%的癌癥晚期患者出現(xiàn)精神癥狀，其中一部分可能是由癌腫轉(zhuǎn)移至腦部所致，但絕大部分屬于此類。臨床表現(xiàn)：患者以 癡呆為表現(xiàn)形式。開始時(shí)，患者出現(xiàn)近記憶力減退、情緒不穩(wěn)、抑郁、焦慮、易激動(dòng)，癥狀呈進(jìn)行性加重，逐漸發(fā)展成癡呆。 病程為 520 個(gè)月，一般不超過 2 年。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)患者腦脊液中細(xì)胞及蛋白的含量可輕度增高。 細(xì)胞學(xué)檢查沒有轉(zhuǎn)移

8、的癌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)。 病理檢查發(fā)現(xiàn)患者病變主要在大腦皮質(zhì)， 特別是在灰質(zhì)存在有廣泛的神經(jīng)元脫失。 此外，在大腦皮質(zhì)的血管周圍可見淋巴細(xì)胞浸潤。二、副腫瘤性邊緣系統(tǒng)腦炎（paraneoplastic limbic encephalitis ）在一些腫瘤如 肺癌、卵巢癌 等可以出現(xiàn)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)， 表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的灰質(zhì)區(qū)域出現(xiàn)炎性和神經(jīng)退行性變。 當(dāng)邊緣系統(tǒng)主要受累時(shí)， 臨床上表現(xiàn)為 遺忘綜合征。其病因目前尚不清楚， 但在其他的副腫瘤神經(jīng)綜合征中發(fā)現(xiàn)有抗神經(jīng)元自身抗體參與。副腫瘤性邊緣系統(tǒng)腦炎所致的遺忘綜合征的臨床表現(xiàn)可以是靜止的， 進(jìn)展的或反復(fù)發(fā)作的表現(xiàn)形式。 患者的臨床表現(xiàn)以 近事記憶力損害嚴(yán)重，

9、學(xué)習(xí)新事物能力的明顯下降為特點(diǎn) 。遠(yuǎn)事記憶力損害一般較輕， 記錄能力不受影響。 虛構(gòu)在某些病例中可有出現(xiàn)， 焦慮和抑郁通常出現(xiàn)在綜合征出現(xiàn)的早期， 幻覺以及部分性或全身性癲癇發(fā)作可以出現(xiàn)。 在許多的病例中， 遺忘綜合征呈進(jìn)行性進(jìn)展， 直至發(fā)展為癡呆。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)在腦脊液中少量的單核細(xì)胞增多， 中等程度的蛋白升高。 血清學(xué)檢查有時(shí)可發(fā)現(xiàn)一種針對(duì) 神經(jīng)元 Ma2 蛋白抗體 。腦電圖有時(shí)表現(xiàn)為彌漫性慢波或雙顳葉慢波或棘波存在。 MRI 在中顳葉、海馬、扣帶回、島葉、以及杏仁核等結(jié)構(gòu)可見到異常的信號(hào)影像。副腫瘤性邊緣系統(tǒng)腦炎最常伴有小細(xì)胞性肺癌的發(fā)生， 其綜合征的出現(xiàn)一般在肺部癌腫發(fā)現(xiàn)之前。 組織學(xué)

10、檢查發(fā)現(xiàn)在 大腦皮層出現(xiàn)神經(jīng)元脫失、 反應(yīng)性神經(jīng)膠質(zhì)增生、小膠質(zhì)細(xì)胞增生以及周圍血管淋巴細(xì)胞呈套狀聚集浸潤。在海馬、扣帶回、梨狀皮層、額下葉、島葉以及杏仁核的灰質(zhì)是最常見的受損部位。副腫瘤性邊緣系統(tǒng)腦炎所致的遺忘綜合征常常伴有其它部位的損害的癥狀， 這取決于所影響的邊緣系統(tǒng)以外神經(jīng)系統(tǒng)部位， 如小腦、延髓、錐體束以及周圍神經(jīng)等的損害。目前還沒有特效的治療，所以對(duì)原發(fā)病的治療就尤為重要。由于維生素 B1 缺乏所致的Korsakoff綜合征應(yīng)當(dāng)特別重視，因?yàn)榘┌Y患者-2精選文庫常常伴有嚴(yán)重的營養(yǎng)缺乏，應(yīng)用大量的維生素 B1 治療可能改善遺忘綜合征不斷惡化的進(jìn)程。三、副腫瘤性小腦變性（paraneo

11、plastic cerebellar degeneration ）一些腫瘤的遠(yuǎn)隔癥狀常常出現(xiàn)小腦變性， 特別是在患有 小細(xì)胞性肺癌、 卵巢癌、何杰金氏病以及乳腺癌 的患者中常見。副腫瘤性變性彌漫性的影響小腦的蚓部和半球。 其發(fā)病機(jī)制為患者體內(nèi)出現(xiàn)對(duì)其腫瘤細(xì)胞以及小腦 蒲肯野氏細(xì)胞 起交叉反應(yīng)的抗體。有報(bào)道某些 婦科腫瘤合并小腦變性的患者血清和 CSF 中存在自身抗體，稱為抗 -Yo 抗體?？?Yo 抗體為多克隆 IgG 抗體，在補(bǔ)體的參與下特異性的與小腦皮質(zhì)中蒲肯野氏細(xì)胞漿內(nèi)的小腦變性相關(guān)抗原 （ CDR）發(fā)生免疫反應(yīng)， 同時(shí)也和腫瘤細(xì)胞內(nèi)的（ CDR）其反應(yīng)。其 CDR 有兩種，一種的分子量

12、為 34kDa, 另一種的分子量為 62kDa。其他腫瘤合并小腦變性的患者體內(nèi)一般無抗 -Yo 抗體存在，但僅有一報(bào)道在非何杰金氏淋巴瘤合并小腦變性視出現(xiàn)抗-Yo 抗體陽性。 在乳腺癌、卵巢癌等無小腦變性存在時(shí)，不出現(xiàn)這種抗體。無腫瘤存在的小腦變性也不存在這種抗體。 因此，如亞急性小腦變性的患者體內(nèi)檢測(cè)到抗-Yo 抗體提示有婦科癌腫的存在。在小細(xì)胞肺癌合并副腫瘤綜合癥的患者體內(nèi)可以檢測(cè)到抗 -Hu 抗體。因?yàn)榭?-Hu 抗體是在腦內(nèi)合成的， 此種抗體在 CSF 中的滴度要較血清中的滴度更高 。抗 -Hu 抗體特異性較抗 -Yo 抗體低，因?yàn)榭?-Hu 抗體除小細(xì)胞肺癌外，尚有神經(jīng)母細(xì)胞瘤、乳腺

13、癌、前列腺癌中也可發(fā)現(xiàn)抗 -Hu 抗體的存在。 另外，在副癌綜合癥的其他臨床類型中，如腦脊髓炎、邊緣性腦炎、腦干腦炎、脊髓炎、亞急性感覺性神經(jīng)元病、前角細(xì)胞變性、Lambert-Eaton 綜合征等均可出現(xiàn)抗 -Hu 抗體陽性。因此，出現(xiàn)抗 -Hu 抗體時(shí)，尚需對(duì)其臨床意義進(jìn)行具體分析。小腦受損的癥狀可以出現(xiàn)在腫瘤癥狀之前或之后， 并且在數(shù)月內(nèi)呈進(jìn)行性進(jìn)展。雖然在通常的情況下， 小腦受損的癥狀呈進(jìn)行性加重的趨勢(shì)， 但是病程也可呈穩(wěn)定狀態(tài)，有報(bào)道稱在對(duì)原發(fā)腫瘤進(jìn)行治療的情況下， 小腦受損的癥狀呈現(xiàn)緩解。步態(tài)及肢體的共濟(jì)失調(diào)是小腦受損的特征性表現(xiàn)，構(gòu)音障礙在許多病例中存在。肢體的共濟(jì)失調(diào)可以是不對(duì)

14、稱性的，眼球震顫較為少見。 副腫瘤損害如累及其他部位的神經(jīng)系統(tǒng)還會(huì)產(chǎn)生語言困難、 癡呆、記憶力障礙、 錐體束癥或其他神經(jīng)病變。 抗 -浦肯野氏細(xì)胞抗體如抗 Yo 抗體（卵巢和乳腺腫瘤） ，或抗 Tr 抗體（何杰金氏病），抗核抗體如抗 Hu （小細(xì)胞肺癌）和抗 Ri （乳腺癌）有時(shí)在血液中可以被檢測(cè)到。 CSF 中可有中等程度的淋巴細(xì)胞增多以及蛋白的升高。通常情況下，對(duì)副腫瘤性小腦變性的診斷在僅有神經(jīng)系統(tǒng)受損的表現(xiàn)而無原發(fā)腫瘤的臨床表現(xiàn)情況下非常困難。 構(gòu)音障礙和語言困難的反復(fù)出現(xiàn)幫助明確有酒精中毒或甲狀腺機(jī)能低下所致的小腦損害。 單純的上肢共濟(jì)失調(diào)提示不可能為酒精損害， Wernicke 腦病

15、的提示患者可能是由于癌腫導(dǎo)致的營養(yǎng)不良所致。四、副腫瘤性斜視性眼陣攣（paraneoplastic opsoclonus ）此病的發(fā)病機(jī)制目前并不清楚， 自身免疫機(jī)制起了一定的作用。 在部分合并有乳腺癌的患者血清和腦脊液中存在抗 -Ri 抗體，雖然此抗體在病中所起的作用尚不十分清楚，但當(dāng)患者存在副腫瘤性斜視性眼陣攣及小腦性共濟(jì)失調(diào)時(shí)， 抗-Ri抗體的存在提示有乳腺癌的潛在可能。有人認(rèn)為 本病的損害部位位于腦橋的中央網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)。 由于本病對(duì)皮質(zhì)激素的反應(yīng)良好，推測(cè)皮質(zhì)激素可能抑制了抗體介導(dǎo)的對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)起破壞作用的-3精選文庫自身免疫反應(yīng)。或修正、調(diào)節(jié)某些神經(jīng)傳遞功能。本病的病理改變與癥狀表現(xiàn)

16、并不一致， 有些患者的病理表現(xiàn)并不明顯， 但大多數(shù)患者的病理改變?yōu)?小腦的蒲肯野氏細(xì)胞彌漫性脫失，下橄欖核神經(jīng)元脫失，有的病理資料顯示腦內(nèi)小血管周圍炎性細(xì)胞浸潤， 單核細(xì)胞浸潤為主， 多發(fā)生在小腦、腦干、軟腦膜等處。本病為一罕見的副腫瘤綜合癥， 兒童及成人均可發(fā)病 。兒童常伴發(fā)有神經(jīng)母細(xì)胞瘤；成年人可伴發(fā)多種腫瘤。 臨床癥狀 眼球不自主、無節(jié)律、無固定方向的高波幅集合性掃視運(yùn)動(dòng)為主，同時(shí)伴有眨眼動(dòng)作。當(dāng)閉眼或睡眠時(shí)上述運(yùn)動(dòng)仍然存在；當(dāng)試圖作眼球跟蹤動(dòng)作或固定眼球時(shí)， 上述不自主運(yùn)動(dòng)反而加重 。斜視性眼陣攣 可以為單一的癥狀出現(xiàn)， 也可以作為一特殊癥狀與其他的癥狀如 共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、走路不穩(wěn)

17、等一同伴發(fā)出現(xiàn) 。兒童的發(fā)病年齡平均為 18 個(gè)月，女性略多于男性，急性起病多見?；忌窠?jīng)母細(xì)胞瘤的患者大約 2% 發(fā)生斜視性眼陣攣；而在患斜視性眼陣攣的兒童中有5% 患有神經(jīng)母細(xì)胞瘤。因此， 早期確定斜視性眼陣攣是提示神經(jīng)母細(xì)胞瘤存在的非常重要的線索。 成年患者發(fā)病年齡各異，其病多呈亞急性的，進(jìn)展數(shù)周，也有病例呈急性起病或緩慢進(jìn)展者。 大約 20%的成年患者可能患有惡性腫瘤， 最常見為肺癌，其次為乳腺癌、子宮頸癌、卵巢癌、淋巴瘤、甲狀腺癌或膀胱癌等。成人患者中其癥狀常與小腦性共濟(jì)失調(diào)、 構(gòu)音障礙、肌陣攣、眩暈和腦實(shí)質(zhì)病變合并發(fā)生。CT 掃描常無異常發(fā)現(xiàn)， MRI 檢查有時(shí)可見腦干部位異常信號(hào)。

18、 CSF 檢查發(fā)現(xiàn)輕度的白細(xì)胞增高和輕度的蛋白含量增高?；颊咴?血清和腦脊液中可有抗 -Yo 抗體存在，同時(shí)也有抗 -Ri 抗體的存在。 這種抗體可以對(duì)所有的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的核蛋白起反應(yīng)，對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)中的蛋白不起反應(yīng)?？?Ri 抗體對(duì)人神經(jīng)元和神經(jīng)核中分離出來的相對(duì)分子量為 53kDa61kDa 和 79kDa84kDa 的蛋白發(fā)生特異性反應(yīng)。此點(diǎn)與抗 -Hu 抗體不同。 抗 -Ri 抗體具有一定的特異性，非副癌性斜視性眼陣攣患者中不能測(cè)出抗 -Ri 抗體。有時(shí)在少數(shù)腫瘤中也不能測(cè)出抗 -Ri 抗體，而出現(xiàn)假陰性結(jié)果。 抗 -Ri 抗體的存在可以作為斜視性眼陣攣并發(fā)癌腫的指征，以及指導(dǎo)預(yù)

19、后的指征。 因?yàn)榛颊咴谶M(jìn)行腫瘤治療或皮質(zhì)激素治療之后， 其臨床癥狀以及血液和 CSF 中的抗體滴度均能同時(shí)好轉(zhuǎn)。切除原發(fā)腫瘤以及應(yīng)用促皮質(zhì)激素 （ ACTH ）或皮質(zhì)激素 可以使臨床癥狀好轉(zhuǎn)，大約半數(shù)以上的患者眼陣攣癥狀或其他癥狀均可消失。有報(bào)道自然緩解者，但十分罕見。對(duì)癥治療可用 氯硝安定 。五、副腫瘤性脊髓病由于腫瘤的遠(yuǎn)隔效應(yīng)可以出現(xiàn)脊髓的損害。脊髓損害由于其不同的臨床類型，表現(xiàn)形式也不盡相同。 壞死性脊髓病、 脊髓炎以及亞急性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病 均可是副腫瘤綜合癥脊髓損害的臨床表現(xiàn)形式。 發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚， 但是普遍的認(rèn)為仍與自身免疫有關(guān)。(一 )壞死性脊髓病此病的原發(fā)腫瘤病無特定的類型，

20、但易發(fā)生在肺癌， 其次為淋巴瘤、 前列腺癌、甲狀腺癌、乳腺癌、小腿巨細(xì)胞肉瘤、皮膚麟狀上皮癌以及腎細(xì)胞癌。 雖然癌變的種類較多， 但在臨床表現(xiàn)上極為相似。 病程為亞急性起病，逐漸的發(fā)展為完全性橫貫性脊髓損傷 ?；颊呤装l(fā)的臨床癥狀為 不對(duì)稱的雙下肢無力 ，隨后臨床癥狀可有截癱、大小便失禁，感覺障礙、 但無疼痛發(fā)生 。在病程中受損的平面可不斷的上升， 且在數(shù)日或數(shù)周內(nèi) 因影響呼吸肌 而死亡。神經(jīng)系統(tǒng)檢查可見有受-4精選文庫損的感覺平面， 胸段損傷較為常見， 可見有四肢軟癱。 臨床癥狀的出現(xiàn)與腫瘤的病程并不一致， 可在腫瘤被發(fā)現(xiàn)前或在腫瘤緩解期出現(xiàn)。 CSF 檢查可發(fā)現(xiàn)有單核細(xì)胞和蛋白增高。 脊髓造

21、影或 MRI 檢查可見病變節(jié)段脊髓腫脹 。病理檢查可見受損階段呈現(xiàn)橫貫性大片壞死， 有人認(rèn)為主要累及脊髓的灰質(zhì)， 髓鞘及軸突也受損害，炎性反應(yīng)極少出現(xiàn)。 也有人認(rèn)為病變累及的脊髓白質(zhì)要較灰質(zhì)和血管更明顯。本病通常不出現(xiàn)背痛或脊柱的叩擊痛， 可與較常見的惡性腫瘤硬膜外轉(zhuǎn)移所造成的脊髓壓迫癥相鑒別； 又因?yàn)楸静“Y狀為對(duì)稱性的， 而且迅速上升， 無放射治療歷史，因此可與放射性脊髓病相鑒別。（二）亞急性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病此病的發(fā)病機(jī)制不明， 有人認(rèn)為可能是腫瘤患者長期應(yīng)用免疫抑制劑， 致使機(jī)體的免疫功能低下而發(fā)生病毒的繼發(fā)感染，病變酷似“脊髓灰質(zhì)炎” ，但不能分離出脊灰病毒。 由于本病與淋巴瘤關(guān)系密切， 故

22、認(rèn)為是副腫瘤綜合癥的一種類型。本病起病較晚，多在 40 歲50 歲以后發(fā)病，病程較長，進(jìn)展緩慢，其病情進(jìn)展與自身的腫瘤進(jìn)展并不一致。 多伴發(fā)有何杰金氏病或其他惡性淋巴瘤。 發(fā)病多在惡性腫瘤診斷之后， 而且常常在腫瘤緩解期出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受損的癥狀。 其主要的臨床表現(xiàn)為 亞急性進(jìn)行性雙下肢無力，并不伴有疼痛，上肢受累一般較輕。本病的癥狀僅限于下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損的范圍之內(nèi)， 無腦神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核受累的表現(xiàn)。肌電圖表現(xiàn)為失神經(jīng)電位， 運(yùn)動(dòng)、感覺傳導(dǎo)速度基本正常。有患者可出現(xiàn)輕微的感覺異常。 CSF 檢查可有輕度的蛋白 -細(xì)胞分離，細(xì)胞數(shù)基本正常。對(duì)本病目前尚無特效治療。本病的病理變化為 脊髓前角細(xì)胞的脫失、

23、 退行性變，脊髓白質(zhì)也可見到成片狀的脫髓鞘改變， 脊髓的后索病變更加明顯。 脊髓內(nèi)一般無炎性反應(yīng)。 脊髓的側(cè)索也無病變。第二節(jié)腦膜癌病腦膜癌?。?meningeal carcinomatosis, MC）是指惡性腫瘤彌漫性或多灶性軟腦膜播散或浸潤， 臨床表現(xiàn)為腦、 腦神經(jīng)和脊髓受損的癥狀， 為中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤的一種特殊分布類型， 是惡性腫瘤致死的重要原因之一。 由于腦脊液細(xì)胞學(xué)的廣泛開展，現(xiàn)已基本實(shí)現(xiàn)生前診斷。一、病因和發(fā)病機(jī)制1870 年 Eberth 從肺癌的尸檢病例中發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞選擇性地侵犯軟腦膜，其早期臨床表現(xiàn)類似腦膜炎， 但病理解剖并無炎癥， 而是癌細(xì)胞浸潤， 稱之為癌性腦膜炎。 1

24、912 年 Bearman 稱之為腦膜癌病。 MC 的原發(fā)灶多為實(shí)體瘤，文獻(xiàn)報(bào)道（劉梅仕等 1993）以腺癌居多 。一般認(rèn)為 MC 的原發(fā)灶按發(fā)生率的高低依次為：胃癌或肺癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、胰腺癌等，也有不少白血病引起的 MC 。MC 可發(fā)生于原發(fā)灶確診以前，有些病例死后尸檢才找到其原發(fā)灶或根本不知道原發(fā)灶在何處。本病常發(fā)生于原發(fā)灶確診后數(shù)月、數(shù)年，也有10 余年者。關(guān)于癌瘤彌漫性轉(zhuǎn)移至腦及脊部蛛網(wǎng)膜下腔的途徑， 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道有 5 種：（1）血源轉(zhuǎn)移到脈絡(luò)膜血管 而達(dá)蛛網(wǎng)膜下腔；（2）血源轉(zhuǎn)移到 軟腦膜 血管而達(dá)蛛網(wǎng)膜下腔；（3）沿神經(jīng)周圍淋巴管及鞘逆行播散 ；（4）轉(zhuǎn)移到

25、Batson's 靜脈而達(dá)腦-5精選文庫脊膜下腔；（ 5）沿血管周圍淋巴管 向心性擴(kuò)展。二、病理腦部腫脹， 軟腦膜彌漫性增厚、混濁，蛛網(wǎng)膜下腔可以看到黃色滲出物，以大腦外側(cè)裂、腦底池、腦橋小腦腳、脊髓和脊神經(jīng)根的背側(cè)以及馬尾處為著。在腦底部可呈肉芽腫樣外觀， 在橋小腦腳和馬尾部通常形成結(jié)節(jié)狀的瘤體使神經(jīng)纖維互相粘連。鏡下可見到軟腦膜被大量的腫瘤細(xì)胞浸潤并沿著腦膜血管向腦實(shí)質(zhì)伸展。腫瘤細(xì)胞多呈單層的排列或腺管樣結(jié)構(gòu)，并有沿皮層表面生長的趨勢(shì)。腦和脊神經(jīng)周圍往往包繞著大量腫瘤細(xì)胞，但很少沿周圍神經(jīng)侵犯到腦實(shí)質(zhì)內(nèi)。還可見到由腫瘤細(xì)胞刺激引起不同程度的纖維母細(xì)胞增生和血管反應(yīng)， 并可見血管周圍

26、和腫瘤周圍散在淋巴細(xì)胞、 漿細(xì)胞浸潤， 很少見到急性炎癥反應(yīng)。 國內(nèi)報(bào)道（張淑芹等 1995），在鏡下可見腦膜增厚， 在腦膜處有呈腺管樣排列或聚集成團(tuán)的腫瘤細(xì)胞。 癌細(xì)胞大小形態(tài)不規(guī)則，并可見瘤巨細(xì)胞。 有的瘤細(xì)胞沿 V-R 氏腔侵入腦實(shí)質(zhì)內(nèi)或血管周圍， 以大腦外側(cè)裂及腦底部癌細(xì)胞浸潤為重， 小腦、腦干等處的腦膜也可見轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞。三、臨床表現(xiàn)好發(fā)于中老年，性別差異不明顯。 多呈亞急性起病， 臨床進(jìn)展快。主要表現(xiàn)為腦、腦神經(jīng)、脊神經(jīng)根受損 3 組癥狀 。50% 患者的首發(fā)癥狀為腦部病變，如頭痛、嘔吐、眼底水腫、腦膜刺激征、精神癥狀、癲癇發(fā)作等 ； 12 對(duì)腦神 經(jīng)均可受損，但以第 對(duì)腦神經(jīng)受損

27、最為常見，如視力喪失、眼肌癱瘓、聽力和前庭功能障礙等； 脊神經(jīng)癥狀常見的有腰骶部疼痛向雙下肢放射、四肢無力伴感覺異常、癱瘓、腱反射減弱或消失、大小便失禁等。有的患者表現(xiàn)為Fisher 綜合征（王翠蘭等1998）。實(shí)驗(yàn)室檢查： EEG 呈廣泛彌漫性慢波改變。CSF 細(xì)胞學(xué)檢查 對(duì)確診本病至關(guān)重要。 CSF 壓力升高，程度不等。常規(guī)生化少數(shù)正常，多數(shù)異常。細(xì)胞數(shù)多在100× 106/L 以內(nèi)，蛋白含量輕、中度升高，氯化物及葡萄糖多降低。腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查單核細(xì)胞比例增高占 60% ，淋巴細(xì)胞比例增高和嗜中性粒細(xì)胞比例增高為主的混合性細(xì)胞反應(yīng)各占 20% ?？刹橐姁盒阅[瘤細(xì)胞， 光鏡下腫瘤細(xì)

28、胞多數(shù)呈散在分布，小部分呈簇排列，大小形態(tài)各異，小如淋巴細(xì)胞，大者約為淋巴細(xì)胞的 25 倍；核圓形或卵圓形，多偏位，核分裂活躍，有的出現(xiàn)雙核或三核，核仁大而明顯，多為 2 個(gè)，核染色質(zhì)粗，核漿比例大于正常，胞漿嗜堿性。腺癌細(xì)胞胞漿內(nèi)含有大量粘液空泡或形成 印戒樣細(xì)胞 。影像學(xué)檢查：腦 CT 及 MRI 平掃多正?；蜉p度交通性腦積水，增強(qiáng)可見腦溝、腦池內(nèi)線條狀強(qiáng)化影。國外學(xué)者（ Watanabe 1993）提出 MC 的 MRI 強(qiáng)化分為 4 型：完全型軟腦膜癌??；硬腦膜癌??；脊髓軟脊膜型；單純腦積水型 。并認(rèn)為腦積水是 MC 的一個(gè)重要間接證據(jù) ，腦溝強(qiáng)化、結(jié)節(jié)性改變是本病特征性變化。四、診斷

29、及鑒別診斷凡中年以上，有惡性腫瘤病史，出現(xiàn)了腦癥狀、腦神經(jīng)和/或脊神經(jīng)損害癥狀，而腦 CT 可 MRI 又未見顱內(nèi)占位性病變，應(yīng)首先考慮本病。原發(fā)灶不明而以腦癥狀為首發(fā)癥狀時(shí)， 臨床上易誤診為結(jié)核性腦膜炎、顱內(nèi)占位性病變、 腦囊蟲病等。 腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)MC 有早期確診價(jià)值， 特別是對(duì)那些原發(fā)病灶未明者可能是唯一有效的診斷方法。 腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查找到癌細(xì)胞是生前獲得確診的可靠依據(jù)，癌細(xì)胞數(shù)的多少與病期早晚有關(guān)。但細(xì)胞學(xué)檢查并非首次都能發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，故對(duì)臨床高度懷疑MC 者需反復(fù)多次 做腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查以 提高陽性-6精選文庫率。 AO( 吖啶橙 )染色五、治療及預(yù)后一般來說， 腫瘤轉(zhuǎn)移至腦膜

30、屬惡性腫瘤晚期，預(yù)后差 。國外大量研究資料證實(shí)，未經(jīng)治療的 MC 患者癥狀不能自行緩解， 病程是不可逆的。但適當(dāng)?shù)闹委?，可延長生存期， 減少或穩(wěn)定神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征。 一般采用鞘內(nèi)注射和放射治療兩種方法?；煹耐緩桨ㄑ荡┐毯湍X室導(dǎo)管注射，常用藥物有氨甲喋呤（ MTX ）、阿糖胞苷（ A-rac ）及噻替哌， 宜小劑量（ 510mg MTX ）多次給藥。國外學(xué)者（ Wasserstrom 1982）推薦的治療方案為經(jīng) Ommaya 囊 MTX （或 A-rac）單一給藥與局部放療聯(lián)合。 我們（1998）對(duì)經(jīng) CSF 細(xì)胞學(xué)證實(shí)的 20 例 MC 患者，經(jīng)自行設(shè)計(jì)改良的 CSF 雙頭蓄液囊裝置

31、行腦室內(nèi)單一 MTX（每周 2 次， 520mg/ 次）化療，治療 6 周后，全部 20 例患者 60%癥狀改善， 25%穩(wěn)定， 45%患者癥狀穩(wěn)定或好轉(zhuǎn) 1 個(gè)月以上。存活期 420 周，平均 12 周。第三節(jié)副腫瘤綜合癥的周圍神經(jīng)損害副腫瘤綜合癥所致的周圍神經(jīng)病變可以與腫瘤同時(shí)發(fā)生或之后發(fā)生， 但某些病例其周圍神經(jīng)受損的表現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)腫瘤癥狀之前數(shù)周、 數(shù)月、甚至數(shù)年即可出現(xiàn)。因而，周圍神經(jīng)病可以為癌腫的首發(fā)癥狀， 這就對(duì)腫瘤的早期診斷造成了許多困難。副腫瘤性周圍神經(jīng)病發(fā)病可以是急性起病， 但也可以慢性或亞急性起病。 其發(fā)病機(jī)制仍然不明，一般認(rèn)為是與癌腫抗原起交叉性自身免疫反應(yīng)的抗體有關(guān)，但是

32、目前的免疫學(xué)證據(jù)并不十分充分。 易發(fā)生周圍神經(jīng)損害的癌腫以肺癌， 特別是燕麥細(xì)胞肺癌多見，其次為支氣管肺癌，胃癌、腸癌、乳腺癌也較多見。淋巴瘤為另一類易發(fā)生周圍性神經(jīng)病損害的腫瘤。副腫瘤性周圍神經(jīng)?。?paraneoplastic peripheral neuropathy）常見的類型有：副腫瘤性感覺神經(jīng)元病、副腫瘤性感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、副腫瘤性血管炎性神經(jīng)病，有些周圍神經(jīng)損害可與小腦變性、肌無力綜合癥及皮肌炎同時(shí)發(fā)生。一、副腫瘤性感覺神經(jīng)元病副腫瘤性感覺神經(jīng)元?。?paraneoplastic sensory neuronopathy）較為少見，以肺癌中的 燕麥細(xì)胞癌 最為常見伴發(fā)此病， 其次為

33、淋巴瘤中的何杰金氏病 ，其他的癌腫也可以伴發(fā)此病。本病的病程為 亞急性，也有少數(shù)病例為急性起病。 病情進(jìn)展數(shù)日或數(shù)周發(fā)展到高峰期，隨后癥狀趨于穩(wěn)定。 急性患者病情進(jìn)展迅速， 發(fā)病類似 Guillain-Barre 綜合癥的臨床表現(xiàn)。 但是，本病發(fā)病年齡一般較大，有統(tǒng)計(jì)顯示在 50 歲60 歲左右，女性較多見。四肢遠(yuǎn)端 疼痛、麻木和感覺異常 。隨后癥狀逐漸累及四肢的近端、身軀、三叉神經(jīng)很少累及。神經(jīng)系統(tǒng)檢查發(fā)現(xiàn)四肢遠(yuǎn)端的各種感覺缺失，下肢較重，深感覺障礙最為明顯， 并導(dǎo)致較為嚴(yán)重的感覺性共濟(jì)失調(diào)， 假性手足徐動(dòng)等癥狀。 感覺癥狀在發(fā)病初期可為不對(duì)稱性，隨著病情的進(jìn)展逐漸成為對(duì)稱性感覺障礙。肌力多

34、不受影響，如出現(xiàn)肌肉萎縮或肌無力多提示有脊髓受損，特別是前角受損。 腱反射減弱或消失， 無病理反射存在。 本病可以合并其他神經(jīng)系統(tǒng)損害，如出現(xiàn)記憶力障礙、認(rèn)知功能障礙、或表現(xiàn)為癡呆、斜視、面癱等腦神經(jīng)受損癥狀以及截癱或四肢癱、大小便功能障礙等脊髓受損的表現(xiàn)，提示合并有副腫瘤性腦脊髓炎的存在。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)本病的 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度基本正常， 肌電圖上也無失神經(jīng)電位存在。但是，其感覺神經(jīng)電位波幅明顯降低或消失， 感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度嚴(yán)重減慢甚至監(jiān)測(cè)不出。 CSF 中可有輕度淋巴細(xì)胞增高， 蛋白含量增高，寡克隆帶陽性。-7精選文庫血清及 CSF 中可以檢測(cè)出 抗 -Hu 抗體，由于抗 -Hu 抗體在鞘內(nèi)

35、合成，故CSF 中的滴度要較血清中高。 患周圍神經(jīng)病的患者如在血液或CSF 中檢測(cè)到抗 -Hu 抗體，則高度提示合并有燕麥細(xì)胞肺癌的存在。但是，合并淋巴瘤的患者體內(nèi)并不存在抗 -Hu 抗體。本病的診斷并不困難， 特別是在血清或CSF 中檢測(cè)出抗 -Hu 抗體時(shí)，需要進(jìn)一步查找癌細(xì)胞。本病應(yīng)與Guillain-Barre 綜合癥進(jìn)行鑒別。前者一般以疼痛為突出癥狀，后者絕大多數(shù)以四肢運(yùn)動(dòng)障礙為主要臨床表現(xiàn)，而且血清與CSF 中不能檢測(cè)到抗 -Hu 抗體。本病的病理改變主要表現(xiàn)在脊髓的后根神經(jīng)節(jié)內(nèi)，有神經(jīng)細(xì)胞的脫失、壞死、淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞的浸潤 。脊髓神經(jīng)根的病理改變并不明顯， 但可有后根、脊髓后

36、角細(xì)胞、 后索及遠(yuǎn)端感覺神經(jīng)的繼發(fā)性退行性變。 有許多患者的脊髓、 腦干、大腦中也可有類似的變化， 但是其臨床癥狀并不明顯。 對(duì)本病尚無特效治療，可使用皮質(zhì)激素、 免疫球蛋白靜脈注射或血漿置換療法， 但其療效均不肯定。 病因治療有可能改善部分癥狀。二、副腫瘤性感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病副腫瘤性感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病 （paraneoplastic sensorimotor neuropathy）較單純感覺性神經(jīng)病多見。 最常見的為肺癌合并本病， 其次為淋巴瘤、骨髓瘤、 慢性淋巴性或粒性白血病。副腫瘤性感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病最常見的為 亞急性起病 ；臨床癥狀進(jìn)展較為緩慢，某些病例起病較急， 與急性 Guillain-Bar

37、re 綜合癥相仿 ；另外一些病程為反復(fù)發(fā)作，可有數(shù)次的緩解復(fù)發(fā)，與慢性炎癥性脫髓鞘性神經(jīng)?。?CIDP ）極為相仿。臨床癥狀最常見為四肢遠(yuǎn)端無力、 感覺障礙和腱反射減弱或消失， 下肢較上肢為重。近端也可受累，三叉神經(jīng)受累較少見。病程為進(jìn)行性惡化，癥狀可出現(xiàn)在腫瘤發(fā)現(xiàn)之前數(shù)月或數(shù)年，也可出現(xiàn)腫瘤之后。CSF 檢查為細(xì)胞數(shù)正常，蛋白含量增高 。肌電圖檢查可見遠(yuǎn)端肌肉呈失神經(jīng)電位支配，有自發(fā)纖顫電位，運(yùn)動(dòng)單位減少，多相電位增加。病程發(fā)展較慢的患者，運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度可正?；蜉p度減慢， 感覺傳導(dǎo)也可受累， 符合周圍神經(jīng)軸索變性。有些患者的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度明顯減慢提示有節(jié)段性脫髓鞘的病理改變。 病理改變?yōu)楣?jié)段性脫

38、髓鞘 者多為急性起病，亞急性或慢性起病者可見 節(jié)段性脫髓鞘和軸索變性。周圍神經(jīng)中可見淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤， 但較少見。后根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞可見變性，但較感覺神經(jīng)病輕。前角細(xì)胞變性極為罕見。本病仍需與Guillain-Barre 綜合癥進(jìn)行鑒別，其次與代謝、中毒性周圍神經(jīng)病、營養(yǎng)缺乏、膠原病、淀粉樣變性等所致的周圍神經(jīng)病進(jìn)行鑒別。無特殊治療，有些患者可有自行緩解， 但與原發(fā)腫瘤的發(fā)展病無相關(guān)關(guān)系。有報(bào)道認(rèn)為免疫治療可緩解部分癥狀。三、副腫瘤性血管炎性周圍神經(jīng)病副腫瘤性血管炎性周圍神經(jīng)?。?paraneoplastic vasculitic neuropathy）可單獨(dú)存在，或與其他的副腫瘤性周圍神經(jīng)病

39、同時(shí)存在。 機(jī)制尚不清楚， 可能與自身免疫有關(guān)。主要的病理改變?yōu)橹車窠?jīng)和肌肉活檢中發(fā)現(xiàn) 小血管炎癥 改變。臨床表現(xiàn)為血管炎造成的 多發(fā)性單神經(jīng)炎 的癥狀，并可與其他的周圍神經(jīng)病同時(shí)出現(xiàn)。這些癥狀可發(fā)生 在肺癌、淋巴癌和前列腺癌 中，可先于癌癥發(fā)生或同時(shí)發(fā)生。 臨床治療應(yīng)用免疫抑制劑有一定的療效。第四節(jié)副腫瘤性肌肉病副腫瘤性肌肉病在臨床上較為常見，特別是由燕麥細(xì)胞性肺癌所至的-8精選文庫Lambert-Eaton 肌無力樣綜合癥 （Lambert-Eaton myasthenic syndrome）最為多見。重癥肌無力（ myasthenia gravis）、皮肌炎與肌炎、以及僵人綜合癥 (s

40、tiff-man syndrome)在惡性腫瘤患者中也常有出現(xiàn)。肌無力樣綜合癥為重點(diǎn)介紹的內(nèi)容。一、肌無力樣綜合征肌無力樣綜合征是一種神經(jīng) -肌肉接頭處傳遞障礙性疾病， 常與小細(xì)胞肺癌相伴，是由 抗 P/Q 型電壓門控制性鈣離子通道 (P/Q-type VGCC)抗體使突觸前膜鈣離子通道喪失， 使乙酰膽堿在突觸前膜釋放最小釋放單位的數(shù)量減少 而致肌無力。肌電圖檢查表現(xiàn)為特征性的變化，主要所見是 :低頻超強(qiáng)重復(fù)電刺激神經(jīng)可見相應(yīng)靜止肌肉誘發(fā)動(dòng)作電位的波幅遞減；當(dāng)用與自然發(fā)生相似的頻率超強(qiáng)重復(fù)電刺激時(shí)，或經(jīng)一短時(shí)間大力收縮后，可見其波幅遞增。有人觀察到小細(xì)胞肺癌分泌的致病物質(zhì)可能是一種肽。此癌性物

41、質(zhì)的丙酮提取物可用于離體神經(jīng)肌肉標(biāo)本使神經(jīng) -肌肉接頭處產(chǎn)生傳導(dǎo)阻滯。 但后人重復(fù)此試驗(yàn)未能肯定其所見。 早在 1964 年，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到并非所有 Lambert-Eaton 肌無力樣綜合征患者均伴有癌癥。有些尸檢病例并未能發(fā)現(xiàn)腫瘤，另一些病例患 Lambert-Eaton 肌無力樣綜合征已 25 年，臨床上可除外小細(xì)胞肺癌和其它腫瘤之存在。有些非癌性 Lambert-Eaton 肌無力樣綜合征患者多伴有其它自身免疫性疾病。于是，明確在神經(jīng)病學(xué)上和神經(jīng)生理學(xué)上有兩型相同的 Lambert-Eaton 肌無力樣綜合征，即癌性 Lambert-Eaton 肌無力樣綜合征（占 60%）和非癌性La

42、mbert-Eaton 肌無力樣綜合征（占40%）。小細(xì)胞肺癌與肌無力綜合癥常相并存。 有時(shí)典型的 Lambert-Eaton 肌無力樣綜合征可在肺癌的 X 線表現(xiàn)之前 4 年出現(xiàn)。他在小細(xì)胞肺癌中的發(fā)生率為 3%。癌性 Lambert-Eaton肌無力樣綜合征的患病率為非癌性 Lambert-Eaton肌無力樣綜合征者的二倍。 Lambert-Eaton 肌無力樣綜合征是自身免疫性疾病。對(duì)此病的深入研究有助于腫瘤在神經(jīng)系統(tǒng)所謂“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”的了解。發(fā)病機(jī)制Lambert-Eaton 肌無力樣綜合征的主要異常是每次神經(jīng)沖動(dòng)所釋放的最小釋放單位數(shù)目減少。 用 40Hz 超強(qiáng)重復(fù)電刺激神經(jīng)致最小釋放

43、單位性釋放乙酰膽堿量遞增，但其峰值仍低于正常神經(jīng)末梢的峰值。Lambert-Eaton 肌無力樣綜合征患者的神經(jīng)和肌肉中乙酰膽堿和膽堿乙酰基轉(zhuǎn)移酶含量正常，神經(jīng) -肌肉接頭處突觸后膜對(duì)乙酰膽堿釋放單位的反應(yīng)正常，靜止膜電位和微小終板電位正常；所以其主要異常既不在乙酰膽堿的合成和貯存，也不在突觸后膜。Lambert-Eaton肌無力樣綜合征中由神經(jīng)沖動(dòng)所致乙酰膽堿釋放單位性釋放量減少的真正機(jī)制，可能在于鈣離子進(jìn)入神經(jīng)末梢的量減少。當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)時(shí)，神經(jīng) -肌肉接頭處突觸前膜乙酰膽堿釋放障礙， 終板電位波幅低于閾值而不足以引起致肌肉收縮的動(dòng)作電位，于是呈現(xiàn)肌無力。含乙酰膽堿的囊泡于突觸前膜乙酰膽堿

44、釋放部位通過 胞吐作用 而釋放乙酰膽堿。 Lambert-Eaton 肌無力樣綜合征患者的乙酰膽堿釋放部位面積縮小，突觸前膜單位面積上和乙酰膽堿釋放部位單位面積上膜內(nèi)大顆粒數(shù)減少；排列不正常的膜內(nèi)大顆粒叢集數(shù)增加，非乙酰膽堿釋放部位的膜內(nèi)大顆粒密度正常。臨床表現(xiàn) 幾乎總是 成年起病 ，據(jù)報(bào)道最年輕的 1 例為 9 歲女孩，末發(fā)現(xiàn)腫瘤；臨床上典型的 Lambert-Eaton 肌無力樣綜合征病例呈肢體近端肌肉易疲勞性和無力，首先累及下肢而表現(xiàn)為鴨步行走和“搖擺”步態(tài)， 于嚴(yán)重病例可見輕度瞼下垂和球麻痹， 但很少出現(xiàn)復(fù)視和呼吸肌明顯受累； 腱反射于休息時(shí)降低或-9精選文庫消失，但于肌肉收縮后有明顯

45、恢復(fù)；無感覺障礙。 “他們并不像重癥肌無力那樣呈不對(duì)稱性和迅速波動(dòng)性” 。大部病例（大約 50%以上）有膽堿能性植物神經(jīng)功能不良，可有口干、括約肌障礙、陽萎、體位性低血壓（ orthostic hypotension），偶也有腎上腺 -神經(jīng)功能障礙。此綜合癥的特點(diǎn)是 肢體骨骼肌無力和植物神經(jīng)功能障礙 ，常伴有小細(xì)胞性肺癌和其他自身免疫病 , 幾乎總是成年起病。其肌無力的特點(diǎn)是 靜止時(shí)有肌無力，少活動(dòng)時(shí)肌無力癥狀減輕， 長時(shí)間活動(dòng)是癥狀加重。 此點(diǎn)可以與重癥肌無力進(jìn)行鑒別。2診斷 對(duì)騰喜隆可能有反應(yīng)，但較重癥肌無力少、且小。 單纖維肌電圖常有 jitter 增加，神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。用超強(qiáng)重復(fù)電刺

46、激神經(jīng)可見靜止肌肉動(dòng)作電位波幅降低。大力收縮 15秒鐘后，波幅超過 25應(yīng)高度懷疑，若超過 l00則可確診為 Lambert-Eaton 肌無力樣綜合征。3鑒別診斷此綜合癥應(yīng)與其它臨床表現(xiàn)為肌無力的亞急性進(jìn)行性神經(jīng)肌肉疾病，如重癥肌無力、 多發(fā)行肌炎、急性炎性脫髓鞘性多神經(jīng)病、 周圍神經(jīng)病、腰骶神經(jīng)叢病和多發(fā)性神經(jīng)病相鑒別。4治療 可選用血漿置換治療 。但是，由許多文章敘述了血漿置換治療的療效在單獨(dú)應(yīng)用時(shí)并不是非常理想。 在血漿置換治療后還需要進(jìn)行 免疫球蛋白的治療，以及免疫抑制劑的治療 。這是因?yàn)榛颊唧w內(nèi)的抗 P/Q-VGCC抗體不斷產(chǎn)生的結(jié)果。治療小細(xì)胞性肺癌可以使Lambert-Eato

47、n肌無力樣綜合征的癥狀得到緩解。首先應(yīng)避免應(yīng)用鈣離子通道的阻滯劑，如異博定、西比靈、尼膜同等藥物?？隙ㄓ心[瘤時(shí)，外科手術(shù)、深部放射治療或細(xì)胞毒藥物均能使其癥狀明顯改善。 膽堿酯酶抑制劑，如吡啶斯的明等無效。（1）第一線藥物 藥物治療的第一線藥物應(yīng)該是 增加神經(jīng) -肌肉接頭處突觸前膜乙酰膽堿釋放的藥物 。a3，4- 二氨基吡啶 (10mg-20mg/d， 4次或 5次)有效、且副作用小， 相對(duì)無毒性； 有時(shí)于服藥后約一小時(shí)可發(fā)生口周或更廣泛的感覺異常。 b胍尼丁 (30mg/kg/d)也有效，但副作用較大。（2）癥狀較重者應(yīng)當(dāng)用免疫抑制劑治療:1強(qiáng)的松 (1mg-1.5mg/d，隔日 )配合血漿

48、交換。血漿交換是一種有用的輔助療法；輕病例經(jīng)此治療后其肌肉動(dòng)作電位可能恢復(fù)正常， 當(dāng)癥狀緩解時(shí)， 應(yīng)逐漸緩慢減用強(qiáng)的松用量 (每日 5mg)，直至最低用量。2甲基強(qiáng)的松龍（ 1000mg-1500mg/d ）三至五天，沖擊治療。有些患者可以緩解。停藥后需加用強(qiáng)的松 60mg/d，頓服。每周遞減 5mg,直至停藥。多發(fā)性肌 / 炎皮肌炎多發(fā)性肌炎 /皮肌炎 (polymyositis/dermatomyositis， PM/DM) 是一組亞急性或慢性起病的獲得性炎癥性肌病， 其主要病理特征是肌纖維壞死、 再生及肌間質(zhì)內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤。 PM/DM 的病因未明，到目前為止仍屬排除性診斷，凡是找不到明

49、確感染因子（如病毒、細(xì)菌、寄生蟲等）的炎癥性肌病均屬此病范疇，故又稱為特發(fā)性炎癥性肌病（ idiopathic inflammatory myopathy ），由于本組疾病對(duì)皮質(zhì)類固醇激素治療反應(yīng)良好，推測(cè)其發(fā)病機(jī)制可能與自身免疫異常有關(guān)。一、病因與發(fā)病機(jī)制PM/DM 常與其它自身免疫性疾病同時(shí)發(fā)生，而且存在明顯的細(xì)胞和體液免-10精選文庫疫異常，表明 PM/DM 極有可能是一種自身免疫性炎癥性肌病。1細(xì)胞免疫研究發(fā)現(xiàn)活動(dòng)期的PM/DM 周圍血淋巴細(xì)胞亞群異常， B 細(xì)+）胞和 CD8細(xì)胞明顯減少，CD4/CD8比例下降，CD25（白細(xì)胞介素受體， IL-2R細(xì)胞也明顯增加。 PM/DM 的恢

50、復(fù)期， CD4+ /CD8+的比例又恢復(fù)正常，但 B 細(xì)胞仍減少。 TLiSai （T cell linkage specific antigen）是一種對(duì)產(chǎn)生淋巴細(xì)胞毒性極為重要的因子，活動(dòng)期 PM/DM TliSai 陽性細(xì)胞明顯升高，且與肌酶的水平和臨床活動(dòng)程度呈正比，與 PM 和 IBM （inclusion body myositis ）相比， DM 的 TLiSai陽性細(xì)胞明顯減少，表明毒性淋巴細(xì)胞在PM 和 IBM 的發(fā)病機(jī)制中具有十分重要的作用（ Miller ，1990）。目前已經(jīng)有確鑿的證據(jù)表明 PM/DM存在淋巴細(xì)胞對(duì)肌肉的損傷。 Arahata（ 1984， 1986）

51、應(yīng)用免疫組織化學(xué)和免疫電鏡技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)+CD8 淋巴細(xì)胞和吞噬細(xì)胞可以穿過未壞死肌纖維的基底膜，局部積壓或取代肌原纖維。 侵入肌纖維內(nèi)的淋巴細(xì)胞發(fā)出刺狀突起， 可使該區(qū)域的肌纖維呈蜂窩樣破壞，最終整個(gè)肌纖維被侵入的單核細(xì)胞一段一段地取代，這種現(xiàn)象僅見于 PM 和 IBM ，很少見于 DM ，進(jìn)一步表明 PM/DM 各臨床亞型可能存在不同的發(fā)病機(jī)制。2體液免疫 在 PM/DM 患者的血清中可以檢測(cè)到多種自身抗體， Mi-2 對(duì) DM 的特異性較強(qiáng)， ELISA 方法檢測(cè)陽性率為 20%。Jo-1 抗體主要見于成人 PM，陽性率為 44.5%，活動(dòng)期高達(dá) 65%，而 DM 和兒童 PM 少見。 P

52、M-1 為 PM-Scl 的一種，主要見于 PM 合并硬皮病， 陽性率約為 12%。其它可以檢測(cè)的抗體還有 Mi ，Ku ，nRNP 等。二、病理PM/DM 最基本的病理改變是肌纖維的壞死、再生和炎癥細(xì)胞浸潤。90%以上的 PM/DM 在肌活檢標(biāo)本中可見到壞死肌纖維，急性活動(dòng)期尤其多見。壞死肌纖維多伴有吞噬細(xì)胞浸潤， 形成吞噬反應(yīng)。 肌纖維壞死可以是散在或灶性分布，前者多見于 PM，后者多見于 DM （圖 30-26）。束周壞死是指壞死纖維主要分布于肌束的周圍， 而中央?yún)^(qū)域多保持完好。 在恢復(fù)期， 由于壞死纖維不能恢復(fù)到正常肌纖維的直徑大小，病理形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為肌束周圍肌纖維的萎縮，故又稱束周萎縮

53、（圖 30-27）。束周壞死或束周萎縮幾乎僅見于皮肌炎和重疊綜合征，被認(rèn)為是皮肌炎較具特征性的病理改變， 可藉此對(duì)多發(fā)性肌炎和皮肌炎進(jìn)行病理學(xué)鑒別。束周萎縮或束周壞死的病理機(jī)制多認(rèn)為與缺血有關(guān)，我們對(duì) 13 例皮肌炎的肌肉病理觀察發(fā)現(xiàn) 11 例有束周萎縮或束周壞死，定量分析結(jié)果顯示50%的肌束有束周壞死或萎縮。但束周壞死并不總是累及整個(gè)肌束的周邊區(qū)域，而主要發(fā)生在肌束靠近寬大結(jié)締組織間隔的的一側(cè)，嚴(yán)重時(shí)可使整個(gè)肌束受累，據(jù)此我們推測(cè)束周壞死的形成可能是炎癥由寬大結(jié)締組織間隔向肌束中央擴(kuò)散的結(jié)果，而非缺血所致（焉傳祝， 1994）。一些 PM/DM 的患者肌肉活檢未發(fā)現(xiàn)壞死纖維，可能與疾病的不同

54、階段和肌活檢標(biāo)本的局限性有關(guān)。 間質(zhì)性肌炎的炎癥浸潤僅局限于肌肉的間質(zhì)組織，肌纖維本身不受累， 因而肌活檢見不到壞死纖維，生化檢測(cè)血清肌酶也不高。臨床肌肉無力可能與肌間質(zhì)淋巴細(xì)胞對(duì)肌纖維的毒性作用有關(guān)（Kakalas， 1988）。炎癥浸潤是 PM/DM 最具特征性和最有診斷價(jià)值的病理改變。約有 75%的 PM/DM 有炎癥細(xì)胞的浸潤。 25%無炎癥浸潤的 PM/DM 可能與活檢取材的局限性和肌活檢前應(yīng)用類固醇或其它免疫抑制劑有關(guān)。 我們經(jīng)常遇到這樣的情況， 在開始的幾張切片中未發(fā)現(xiàn)炎癥浸潤， 但若繼續(xù)向下修切組織塊， 便可能發(fā)現(xiàn)大片的炎性病灶。有時(shí)炎癥浸潤灶位于組織切片的邊緣， 在切片制作或

55、染色過程中容-11精選文庫易丟失或被觀察者忽略。由此可見，活檢標(biāo)本的局限性可能是 PM/DM 肌活檢找不到炎癥浸潤的主要原因。 此外皮肌炎患者即使在未經(jīng)治療的急性期取活檢， 也常找不到炎癥灶。其原因不明。 PM/DM 的炎性浸潤多以淋巴細(xì)胞為主，有時(shí)可見少量漿細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞。 嗜酸性肌炎、 嗜酸性筋膜炎和寄生蟲感染時(shí)， 嗜酸性細(xì)胞的比例可明顯升高。 PM/DM 炎性浸潤多位于肌內(nèi)膜、肌束膜或小血管周圍（血管周圍炎，圖 30-28），可以是散在或灶性分布（圖 30-29）。皮肌炎和重疊綜合征時(shí)可見到類似于結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎的壞死性血管炎改變（圖30-30）。三、 臨床表現(xiàn)PM/DM 的臨床表現(xiàn)比較復(fù)雜，目前尚無統(tǒng)一分類。在以往的文獻(xiàn)中，多根據(jù)肌無力以外的伴隨癥狀進(jìn)行分類（見本章第一節(jié)） ，如僅有肌無力癥狀的為單純性多發(fā)性肌炎，同時(shí)合并有皮膚損害的為單純性皮肌炎， 在單純性多發(fā)性肌炎和單純性皮肌炎兩個(gè)亞型的基礎(chǔ)上， 如果再合并其它疾病如惡性腫瘤、 膠原血管病、嗜酸性細(xì)胞增多癥、高 求蛋白血癥時(shí)又分別命名為不同的亞型。這種分類方法盡管得到了公認(rèn)，但對(duì)指導(dǎo)臨床治療和判斷預(yù)后意義不大。段宏偉等（ 1999）根據(jù)單純 PM/DM 的起病形式，結(jié)合臨床表現(xiàn)和肌肉活檢病理特點(diǎn)將其分為急性、亞急性和慢性 3 種類型。急性和