_難治性NS的中西醫(yī)結(jié)合診治要點-浦東新區(qū)醫(yī)院

1、難治性腎病綜合征的中西醫(yī)結(jié)合診治要點王會玲王會玲上海解放軍第四五五醫(yī)院腎臟科上海解放軍第四五五醫(yī)院腎臟科南京軍區(qū)腎臟病研究所南京軍區(qū)腎臟病研究所內(nèi) 容 何謂難治性腎病綜合征 原因及分類 治療: 西醫(yī). 中醫(yī) 調(diào)護要點常見腎病綜合征分類兒童青少年中老年原發(fā)性MCDMsPGNMPGNFSGSMNMCD繼發(fā)性過敏性紫癜腎炎乙肝病毒相關腎炎先天性腎病綜合征SLE腎炎過敏性紫癜腎炎乙肝病毒相關腎炎糖尿病腎病腎淀粉樣變性骨髓瘤性腎病淋巴瘤或?qū)嶓w腫瘤性腎病對激素治療的反應激素敏感型：單次發(fā)病，經(jīng)治療迅速緩解復發(fā)不常復發(fā)頭6個月內(nèi)1次，1年內(nèi)3次 經(jīng)常復發(fā)6個月內(nèi)2次，1年內(nèi)3次激素依賴型（Steroid d

2、ependent）：激素有效，減量中復發(fā)，停用激素2周內(nèi)復發(fā)激素抵抗型（Steroid resistant）:激素治療無效兒童(8周);成人(12周); FSGS(16周?)應根據(jù)病理類型選擇進一步治療方案何謂難治性腎病綜合征？定義：難治性腎病綜合征（Refractory nephrotic syndrome.RNS)指在激素標準療法治療后，或無效，或激素依賴，或先有療效而后又復發(fā)的病例。臨床特點：NS合并明顯血尿，高血壓，貧血及腎功能減退合并癥：感染，高凝狀態(tài)，血栓形成，或腎小管間質(zhì)損害RNS的臨床調(diào)查RNS約占 原發(fā)性腎病綜合征的 3050%。10% RNS ESRD within 10

3、years。1 郝靜，等。中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2013,14(6):553-555.2 Al Salloum AA.et al. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2012; 23(5): 965-72. 原因及分類治療相關疾病相關“難治”的原因分析治療方案：激素應用不規(guī)范病情嚴重：重癥NS存在合并癥：感染高凝、血栓栓塞病理類型較嚴重蛋白質(zhì)代謝紊亂急性腎功能衰竭其他足細胞相關基因及編碼蛋白糖皮質(zhì)激素受體及相關基因激素治療治療方式 常規(guī)治療：強的松，甲基強的松龍 沖擊治療：甲基強的松龍 應用原則 初始劑量足，減撤藥物慢，維持用藥久強的松應用起始足量1mg/kgd口服81

4、2周，一般40 60mg/d慢減足量治療后每2周左右減10%。20mg/d后更慢長期以最小有效劑量（10mg/d）維持半年左右臨床常用糖皮質(zhì)激素的特點劑型半效期*抗炎能力水鈉潴留等效劑量考的松8-12h0.81.025mg氫化可的考8-12h1.01.020mg潑尼松12-36h3.50.85mg潑尼松龍12-36h40.85mg甲潑尼龍12-36h54mg阿塞松12-36h54mg地塞米松36-54h300.75mg*半衰期可因同時應用其它藥物而發(fā)生變化其他用藥對激素藥代的影響GC增加清除%減少清除%MP卡馬西平苯巴比妥苯妥英利福平（哮喘者激素失效）208341478酮康唑三乙酰竹桃霉素紅霉

5、素克拉霉素口服避孕藥6050-7050-7050-7050強的松龍利福平抗酸藥（減少生物利用度）卡馬西平苯巴比妥苯妥英417976酮康唑口服避孕藥2750出現(xiàn)藥物代謝異常的處理l停用干擾藥物而不是激素加量，否則難以達到有效治療濃度l當聯(lián)合應用癲癇藥物時，MP強的松（龍）l或改變給藥方式分次服藥l選用長效制劑臨床特點 全身高度水腫； Ccr5g/24hr； 血清白蛋白20g/L； 高脂血癥(正常值的2倍以上) 其它如高血壓、左心衰等重癥腎病綜合征微小病變（MCNS）n是兒童NS最常見類型，在成人NS中占1015%。n兒童：75%完全緩解(50%于2周內(nèi));10%SRNS；(50%ESRD)n成人

6、：25%于1216周完全緩解;n 10%SRNS Waldman M, et al. Clin J Am Soc Nephrol, 2007, 2(3): 445-453. 部分FSGS者因腎活檢時未檢測到病變部位可被誤診為MCD。對重癥NS的激素治療建議微小病變首始治療：60mg/m2(最大量80mg/d)；4-6W 然后40mg/m24-6w復發(fā)病人：60mg/m2(最大量80mg/d),直至尿蛋白 轉(zhuǎn)陰，然后40mg/m21月經(jīng)常復發(fā)：聯(lián)合使用8周烴化物； 長療程，小劑量激素可減少NS復發(fā)激素抵抗：CsA可能有效，可恢復對激素的反應性MCNS 治療指南n成人頻復發(fā)、激素依賴MCNS: 建

7、議口服CTX, 22.5mg/kg-1d-1, 共8周(2C) 。使用CTX后仍復發(fā)和希望保持生育能力的患者，建議使用鈣調(diào)節(jié)磷酸酶抑制劑(CNI) (CsA 35 mgkg-1d-1或他克莫司0.050.15mgkg-1d-1) (2C) 。n不能耐受GC, CTX, CNI 的 MCNS: 建議使用MMF 5001000mg/次，每日2次 (2D) 。局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）n無癥狀蛋白尿及腎病綜合征各占50%，常伴有高血壓及腎功能不全；1/3病人伴有鏡下血尿n對GC反應較差，單純規(guī)范GC治療成人FSGS，45%完全緩解，10%部分緩解，45%無反應。 激素應用時間足夠長病人一般應用

8、強的松0.5-2mg/kg.d，建議足量激素（強的松1mg/kg.d)治療持續(xù)4-6個月激素治療6月以上才可判斷是否有效，中位緩解率在4個月未緩解者其腎功能常下降30-63%，較快進展至ESRD聯(lián)合免疫抑制劑激素抵抗或依賴者可選用環(huán)孢素（CsA谷濃度150-225ug/L可有效），CsA能顯著提高臨床緩解率，其降低蛋白尿的作用除通過免疫抑制機制外，還依賴于穩(wěn)定腎小球足細胞骨架結(jié)構(gòu)的特殊機制。停藥后易復發(fā)，要保持緩解需長期治療。病理類型中頂端型對激素治療反應較好，預后最好。塌陷型臨床表現(xiàn)重，療效差，預后最差血漿置換或免疫吸附可用于腎移植病人復發(fā)頻復復發(fā) FSGS：參照復發(fā)MCNS 的處理方案 (

9、2D) 。激素抵抗型 FSGS: 推薦給予CsA 35 mgkg-1d-1或，至少46個月，如果部分緩解或完全緩解建議繼續(xù)CsA治療至少12個月，隨后緩慢減量(2D) 。對于不能耐受CsA的患者，以高劑量的地塞米松聯(lián)合MMF治療(2C) 。FSGS 治療指南膜性腎?。╩ambranous nephropathy) 成人常見，約10-20%的病人出現(xiàn)重癥NS對于未治療的MN：5%20%可自動緩解；2540%可部分緩解（24尿蛋白2g）；4年10%ESRD；5年20% ESRD。1/3患者將發(fā)展成為終末期腎病，持續(xù)性大量蛋白尿是影響預后的最重要因素MN分層治療輕度進展危險：尿蛋白320umol/L

10、;或eGFR45歲）、重癥NS、持續(xù)高血壓或中等度以上高血壓腎病綜合征合并特發(fā)性ARFAKI與低蛋白血癥，血容量相對不足，腎間質(zhì)水腫，蛋白管型阻塞，嚴重感染，過度利尿劑，ACEI和/或NSAID使用等腎靜脈血栓形成 常無典型的ATN改變治療注意注意改善有效循環(huán)血容量有效擴容前提下使用袢利尿劑（不影響腎小球濾過率）滲透性利尿：低分子右旋糖酐可一過性提高血漿膠體滲透壓，回吸組織中水分 低右250ml +用袢利尿劑60mg,靜滴，可增強利尿效果 一般不超過每周2次少尿患者慎用皮質(zhì)激素應用，血液凈化感染感染是產(chǎn)生激素依賴的主要原因 痤瘡、皮膚感染局部治療為主：碘酒和酒精隱匿性感染口腔、牙齦、肛周膿腫等

11、：切開引流特發(fā)性腹膜炎 壓痛（-），反跳痛（+），腹水WBC積極控制感染血栓栓塞NS容易發(fā)生血栓、栓塞并發(fā)癥，以腎靜脈血栓最為常見（發(fā)生率約10%-50%），其余3/4臨床可并無癥狀）原因：NS時有效血容量減少致血液濃縮高脂血癥大量抗凝血因子丟失，機體凝血-抗凝和纖溶系統(tǒng)失衡利尿劑和糖皮質(zhì)激素等加重高凝狀態(tài)蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良機體抵抗力差，容易發(fā)生感染，且使感染不易康復蛋白結(jié)合物質(zhì)的丟失：如激素類甲狀腺激素：影響對激素的敏感性生長激素：長期缺乏可影響生長糾正低蛋白血癥使用血漿制品注意事項輸入的蛋白多于24 48小時內(nèi)由尿中排出腎小球高濾過腎小管高代謝有心臟病者慎用 心力衰竭血液制品潛在傳染風險影響激

12、素療效損害腎功能只用于頑固性水腫，其它利尿措施無效時非特異性降蛋白尿治療ACEI或ARB 1. 降低系統(tǒng)血壓 2. 降低腎小球毛細血管內(nèi)壓，改善腎小球的濾過狀態(tài) 3. 降低腎小球濾過膜的通透性，減少蛋白尿。 4. 延緩腎功能的進展。不推薦腎病綜合征不推薦首選ACEI降低腎小球內(nèi)壓可降低腎小球濾過率（特別是血容量不足、應用利尿劑和NSAID時）NSAID收縮入球小動脈，降低腎小球內(nèi)壓大量蛋白尿時，聯(lián)合應用ACEI、利尿劑和/或NSAID可引起腎前性氮質(zhì)血癥，對激素不敏感抗凝治療血漿白蛋白濃度低于20g/L時，應開始預防性抗凝治療。首選肝素：可給予低分子肝素5000U，每12小時次，或華法林或其它

13、香豆素類，維持凝血時間于正常一倍；抗血小板凝集藥，如雙嘧達莫300400mg/d，分34次服，或阿司匹林00mg/d口服飲食治療蛋白質(zhì)攝入：按0.8-1.0g/(kgd)的優(yōu)質(zhì)蛋白（富含必需氨基酸的動物蛋白）飲食。熱量攝入：不應少于126-147kJ(30-35kcal)、Kg體重。鈉鹽攝入：低鹽（3g/d）低脂飲食：少進飽和脂肪酸（動物油脂），多吃多聚不飽和脂肪酸（如植物油、魚油），可溶性纖維（如燕麥、米糠及豆類），以減輕高脂血癥RNS的基礎研究腎小球濾過膜圖示研究動態(tài)：研究動態(tài)： GBM Podocyte 腎小球濾過膜最后一道屏障腎小球濾過膜最后一道屏障“足細胞及足突裂孔膜足細胞及足突裂孔

14、膜”與蛋白尿產(chǎn)生關系極為密切。與蛋白尿產(chǎn)生關系極為密切。足細胞相關基因及編碼蛋白 編碼基因的異常與 RNS 發(fā)病相關。 編碼蛋白NPHS1、 NPHS2ACTN4、CD2APWT1、 TRPC6nephrin、 podocinCD2AP、 WT1-actinin-4、 Kestila M, . Mol Cell, 1998, 1(4): 575-582. 相關基因GC 受體及相關基因糖皮質(zhì)激素信號途徑 GR 水平與 NS 療效相關Bray PJ, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1999, 19(5): 1180-1189. van Rossum E

15、F, ey al. Clin Endocrinol, 2004, 61(5): 573-5817 Stachowskl J et al. POL Merkuriusz Lek, 2000, 8(46): 218-221. . nNR3C1突變GR分子結(jié)構(gòu)和功能異常GC抵抗或耐藥nP-糖蛋白（P-gp170）表達尚未發(fā)揮作用的 GC 轉(zhuǎn)運至細胞外細胞內(nèi) GC 濃度 GC抵抗中醫(yī)對難治性腎病綜合征的認識NS屬水腫范疇。與肺脾腎三焦等臟腑功能失調(diào)，氣化不利，水液潴留，泛濫于肌膚。據(jù)RNS的臨床特征，中醫(yī)認為先天享賦不足，脾腎虧虛是本；濕熱、熱毒、痰濁、瘀血是疾病反復發(fā)作、難治的重要病理因素腎臟病理與

16、中醫(yī)微觀辨證分型腎臟病理變化應作為中醫(yī)微觀辨證分型的參考運用中醫(yī)理論認識鏡下腎臟病理以腎臟改變，指導辨證施治系膜基質(zhì)增生、內(nèi)皮細胞增生、細胞性新月體形成等增生性病變，屬于風濕之邪擾腎實證，應疏風清利濕熱，白花蛇舌草，雷公藤、忍冬藤等纖維性新月體、腎小球硬化、球囊粘連、間質(zhì)纖維化等，與痰濁特征相符，血管病變?yōu)轲鲅杞j，二者共見乃痰瘀互結(jié)，留滯腎絡，治療重在活血通絡化瘀。晚期腎小球硬化、小管萎縮、間質(zhì)纖維化，出現(xiàn)腎功能減退，腎性貧血、鈣磷代謝紊亂等并發(fā)癥，為脾腎兩虧，因?qū)嵵绿?，則應以補虛為主，延緩腎衰竭中藥對激素的增效減毒效益 激素初始階段：陰虛火旺 滋陰降火激素維持階段：氣陰兩虛 益氣養(yǎng)陰激素維持階段：陽虛益氣健脾、溫陽補腎（大補陰丸、二至丸、知柏地黃丸）（參芪地黃湯、大補元煎）（四君子湯、金匱腎氣丸）黃文政. .天津中醫(yī)藥大學學報,2006,25(3):142-145.腎病綜合征治療原則水腫明顯-強調(diào)急則治標陽水：肢體或全身浮腫，舌質(zhì)淡胖，苔薄白或白膩而滑，脈沉細；真武湯和五苓散加減陰水：五心煩熱，