早期胃癌生物學(xué)標(biāo)記物的研究進(jìn)展

1、早期胃癌生物學(xué)標(biāo)記物的研究進(jìn)展李明1 （綜述） 王學(xué)紅2 （審校）（通訊作者）（1青海大學(xué)在讀研究牛810001）（2青海大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科810001）【摘要】胃癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及死廣率均高居榜首， 目前我國(guó)診斷胃癌多在有癥狀患者行胃鏡檢查后才能確診，對(duì)無(wú)癥狀的人群缺乏 有效的篩查手段，故早期胃癌檢出率低，因此，尋找一種敏感度高、特異性強(qiáng)的 血清學(xué)檢查指標(biāo)，幫助提高早期胃癌的檢出率顯得尤為迫切?！娟P(guān)鍵詞】早期胃癌 生物學(xué)標(biāo)記物 血清學(xué)【中圖分類號(hào)】r73-3【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】a【文章編號(hào)】2095-1752 （2013） 30-0353-02胃癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一

2、，我國(guó)胃癌死亡率為25.2/10萬(wàn)，其 中男性32.8/10萬(wàn)，女性17.0/10萬(wàn)，占全部惡性腫瘤死亡的23.2%,位居惡性腫 瘤死亡率第一位。目前胃癌診斷主要依靠胃鏡及組織活檢，而我國(guó)基層醫(yī)療 水平相對(duì)較差，醫(yī)療設(shè)備及醫(yī)牛技術(shù)水平難以實(shí)現(xiàn)胃鏡作為篩查胃癌的檢查，因 此，尋找一種敏感度高、特異性強(qiáng)的血清學(xué)檢查指標(biāo)，進(jìn)行胃癌篩查和早期胃癌 診斷顯得尤為迫切。1. 基因標(biāo)記物1.1 p53基因1981年由crowford首次發(fā)現(xiàn)，定位于人類染色體17pl3.1, 由個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子組成，p53基因突變?cè)谖赴┑陌l(fā)生發(fā)展中起到相當(dāng) 重要的作用。而且不同類型、不同病因所致的胃癌患者p53基因突變

3、率不同2。 在胃癌的演變過(guò)程中，慢性萎縮性胃炎轉(zhuǎn)化致胃癌的p53基因突變率顯著高于增 牛性胃炎，尤以經(jīng)萎縮性胃炎轉(zhuǎn)化所致腸型胃癌的p53基因突變率最高。日木學(xué) 者shimada3將e-cadherin和p53基因雙敲除，制備胃癌小鼠模型，足見(jiàn)p53基 因在胃癌發(fā)牛發(fā)展中的重要作用。也有硏究表明，血清中的p53與組織檢測(cè)p53 具有相近的胃癌診斷敏感性4。但是，p53與肺癌、乳腺癌等也有一定的相關(guān)性， 作為胃癌的診斷指標(biāo)，特異性不顯著。1.2 runx3(run-t related transcription factor3)是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種新的 候選抑癌基因，定位于人類染色體1p36.1,是

4、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子2信號(hào)通路的重要組 成部分。runx3基因在許多腫瘤中呈失活狀態(tài)，啟動(dòng)了高甲基化被認(rèn)為是runx3 基因失活的主要機(jī)制。有研究顯示，在惡性腫瘤患者全血標(biāo)本中runx3啟動(dòng)子 甲基化表達(dá)情況與腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況密切相關(guān)，而與性別、年齡、 腫瘤部位以及浸潤(rùn)深度無(wú)關(guān)。sakakura c等通過(guò)測(cè)定血清中runx3甲基化程 度，證實(shí)全血runx3啟動(dòng)子區(qū)甲基化對(duì)胃癌早期診斷有重要指導(dǎo)意義，與胃癌 的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。2. microrna 標(biāo)志物micrornas是一類長(zhǎng)約22個(gè)核昔酸單鏈非編碼小rna分子，主要參與 基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，可與mrna結(jié)合，促進(jìn)mrna的降解或失活。

5、目前已發(fā)現(xiàn)人 體包含900余個(gè)mirna,參與調(diào)控30%基因的表達(dá)、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控6。2.1mirna在胃癌中的表達(dá)譜胃癌組織與癌旁組織比較，有139個(gè) mirna表達(dá)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其中78個(gè)mirna至少在兩篇報(bào)道中證實(shí)其差異的 顯著性。高表達(dá)mirnas譜中，有9篇報(bào)道證實(shí)mir-21在胃癌組織中表達(dá)顯著增 高,mir18a高表達(dá)的研究有8篇,mir17有7篇,mir20a有7篇。低表達(dá)mirnas 譜中，有5篇報(bào)道證實(shí)mir-375為癌組織中低表達(dá)，mir-378有4篇。由于mirnas 表達(dá)譜在胃癌不同發(fā)展階段不盡相同，有29個(gè)mirna表達(dá)差異在不同報(bào)道中有 相互矛盾的結(jié)果。隨著

6、mirna芯片和實(shí)吋定量pcr技術(shù)的發(fā)展以及新技術(shù)手段 的研發(fā)，mirnas的檢測(cè)將更為準(zhǔn)確實(shí)吋，也為構(gòu)建疾病mirnas譜提供充足的 數(shù)據(jù)支持，進(jìn)而為mirna作為癌癥的早期篩查指標(biāo)提供依據(jù)7。2.2 mirnas作為胃癌診斷指標(biāo)由于采集外周血，較釆集癌癥組織標(biāo)本, 更加便捷無(wú)創(chuàng)，且利于無(wú)癥狀人群篩查，構(gòu)建癌癥外周血中mirnas譜顯得意義 重大。mirnas以多種形式穩(wěn)定存在于血液中，包括游離狀態(tài)的、微泡包裹的及 與argonaute2 (ago2)蛋白結(jié)合的mirnas等。有研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者血清中 mir-ls mir-20a> mir-27a> mir-34a> m

7、ir-423-5p> mir-378 與健康對(duì)照組比較， 表達(dá)存在差異，可作為其診斷標(biāo)志物，診斷敏感度為80%,特異度為81%。song等采集了血清標(biāo)本，分析mir-221 mir-376c和mir-744可作為胃癌的早 期檢測(cè)指標(biāo)。與健康組比較，mir-17> mir-106a和mir421在胃癌患者單個(gè)核細(xì) 胞中表達(dá)明顯升高，診斷敏感度為82.4%,特異度為58.8%o tsujiura等收集了 胃癌患者和健康對(duì)照組的血清標(biāo)本，分析得出mir175p、mir-21> mir-106a和 mir-106b明顯升高，let7a明顯下降，而且術(shù)后升高的mirnas明顯下降。這些

8、 結(jié)果均證實(shí)mirnas可作為胃癌的生物學(xué)指標(biāo),并監(jiān)視循環(huán)中是否存在腫瘤細(xì)胞。3 .多肽組學(xué)多肽組學(xué)是臨床蛋白質(zhì)組學(xué)的一個(gè)重要分支，是對(duì)其他功能基因組學(xué)方 法的補(bǔ)充。血清多肽易獲得，取樣方便，這也是臨床及學(xué)術(shù)界的深入研究的重要 原因之一*。2006年,villanueva等10應(yīng)用臨床多肽組學(xué)系統(tǒng)（cliprot系統(tǒng)）對(duì) 前列腺癌、乳腺癌和膀胱癌和正常人的血清進(jìn)行對(duì)照，在maldi-tof液體芯片上 自動(dòng)質(zhì)譜分析，結(jié)果可產(chǎn)生幼稚的蛋白質(zhì)或多肽譜圖，根據(jù)分子質(zhì)量上的差異, 經(jīng)軟件分析后可產(chǎn)生多個(gè)多肽峰，對(duì)比可發(fā)現(xiàn)癌癥的多肽峰，與對(duì)照組多肽峰比 較，其預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為100%o 2009年，schwa

9、mborn等11采用同樣的方法篩選出 膀胱癌的血清多肽譜。同年，美國(guó)fda批準(zhǔn)了一項(xiàng)以多肽組學(xué)為基礎(chǔ)的新的卵 巢癌檢測(cè)方法。目前，多肽組學(xué)的研究涉及到多種疾病的相關(guān)研究，尤其是惡性 腫瘤的篩查，包括白血病、卵巢癌、乳腺癌、鼻咽癌、肝癌、膀胱癌、腎癌和直 腸癌等，關(guān)于早期胃癌的標(biāo)志物研究還剛剛起步。4.問(wèn)題與展望目前在我國(guó)尚無(wú)法憑借電子胃鏡、病理活檢進(jìn)行無(wú)癥狀人群的篩查。近 年來(lái)，隨著生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，可通過(guò)基因芯片和甲基化特異性pcr檢測(cè)基因水 平的變化，通過(guò)qpcr檢測(cè)mirnas的變化，亦可通過(guò)色譜和cliprot系統(tǒng)檢測(cè)蛋 白及多肽水平的變化，不但大大拓展了胃癌生物學(xué)指標(biāo)的相關(guān)研究，也通

10、過(guò)分析 外周血清標(biāo)本中含量變化，使其便于開(kāi)展早期胃癌的篩查。隨著研究的深入，相 信早期胃癌的篩查、治療效果以及預(yù)后評(píng)價(jià)能取得突破性進(jìn)展。參考文獻(xiàn)lzou xn, duan jj, huangfu xm, chen wq, zhao p. analysis of stomach cancer mortality in the national retrospective sampling survey of death causes in china, 2004 - 2005. zhonghua yu fang yi xue za zhi. 2010;44:390-397.beliavskaia

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