MS軟件在羧甲基殼聚糖水凝膠制備中的應(yīng)用

1、MS軟件在羧甲基/殼聚糖水凝膠制備中的應(yīng)用 在自然界中，多糖分布極為廣泛，它是一種天然的聚合物，具有獨特的結(jié)構(gòu)和特殊的特性，多糖物質(zhì)在人們的生活的各個方面發(fā)揮著重要的作用。甲殼素（chitin)是一種堿性多糖，也是地球上第二大天然再生資源（纖維素的含量第一），其分布廣泛，存在于甲殼動物（如蝦、蟹等的外殼）、藻類等低等植物及微生物（菌類的細(xì)胞壁）中。甲殼素的C-2位的羥基被乙?；〈?，同植物纖維素的結(jié)構(gòu)相似，它在地球上的含量極為豐富，每年自然界的生成量可多達1000億噸。甲殼素呈無定形的白色或淡黃色固體粉末，按其來源不同，分為和兩種構(gòu)型，其分子鏈以螺旋形式平行排列，分子中有大量的乙?；土u基，分

2、子內(nèi)氫鍵作用較強，具有十分緊密的晶體結(jié)構(gòu)，不溶于烯酸、堿、水和一般的有機溶劑，只能溶解于強酸以及少數(shù)有機溶劑中。甲殼素為N-乙酰-D-葡萄糖胺的聚糖，其結(jié)構(gòu)式為： 由于其良好的生物相容性、低毒性，對酶的敏感性，在用作制備水凝膠材料方面，引起人們廣泛的興趣。在這些高分子中，多糖還具有其獨特的優(yōu)點，如無免疫原性，無傳播動物源病菌的潛在危險性等。其中的一個多糖就是殼聚糖。 殼聚糖（chitosan)是由2-乙酰氨基葡萄糖和2-氨基葡萄糖和通過-1,4糖苷鍵連接而成，結(jié)構(gòu)與纖維素類似，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為： 甲殼素在強堿性環(huán)境下，可通過脫乙酰而得到殼聚糖，殼聚糖是甲殼素最為重要的衍生物。殼聚糖具有其他天然高

3、分子材料的優(yōu)點，又不會引發(fā)免疫反應(yīng)。殼聚糖（CS）不同于其他多糖，其分子結(jié)構(gòu)中存在氨基，可被質(zhì)子化，能形成聚電解質(zhì)絡(luò)合物。殼聚糖是一種無毒、可生物降解、具有良好的生物相容性及良好的生物粘附性的天然高分子材料，在生物醫(yī)藥，環(huán)境工程以及生物技術(shù)領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用，使之成為藥物控制釋放領(lǐng)域中的理想載體。將殼聚糖羧甲基化，可制備得到水溶性很好的羧甲基殼聚糖(CMCS)，一方面羧基的引入極大提高了殼聚糖在水中的溶解性，另一方面，羧甲基殼聚糖分子中既含有氨基又含有羧基，是一種兩性高分子聚合物，應(yīng)用比殼聚糖更加廣泛。甲醛、戊二醛、馬來酸酐、鈣離子等常用來作為制備殼聚糖系水凝膠的交聯(lián)劑。但甲醛、戊二醛等的毒性

4、較大，這影響了水凝膠在生物醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。而經(jīng)鈣離子交聯(lián)得到的水凝膠機械性能較差，而且容易與體內(nèi)的陽離子(如鈉離子等)發(fā)生離子交換，使水凝膠迅速崩解，從而使凝膠中負(fù)載的藥物快速釋放，影響藥物的緩釋效果。 1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)是一種無毒的肽鍵縮合劑，本身并沒有成為交聯(lián)的一部分，常作為氨基和羧基的交聯(lián)。為了避免有毒的交聯(lián)劑的使用，拓寬羧甲基殼聚糖在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用，所以本研究以水溶性好的羧甲基殼聚糖(CMCS)為原料，以EDC為交聯(lián)劑，制備得到新型的EDC/羧甲基殼聚水凝膠。 水凝膠是由帶有親水性基團 (COOH、OH、CONH2)的水溶性單體通過聚合反應(yīng)并以

5、物理或化學(xué)交聯(lián)的方式所形成的具有三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的高分子聚合物。水凝膠能顯著地溶脹與水中或者生物體液中溶脹并能保持大量水分而不被溶解。近年來，智能水凝膠引起了科研者的大量關(guān)注，因為智能水凝膠能夠感知周圍環(huán)境如溫度、磁場、電場、pH、離子強度等刺激的微小變化并對環(huán)境刺激產(chǎn)生響應(yīng)特性。水凝膠的響應(yīng)性能是通過凝膠的可逆體積相變來實現(xiàn)的，并使它在傳感器、人造肌肉、藥物控制釋放、組織工程、催化體系、酶的固定等方面具有廣闊的應(yīng)用前景。由于傳統(tǒng)的給藥方式有口服和注射等，使治療藥物的毒性不僅存在于腫瘤部位，而且會散布于身體的各個部位，對正常身體部位產(chǎn)生一定程度的損傷。同時由于藥物濃度在體內(nèi)廣泛分布，到達腫瘤部位的

6、藥物濃度就會變小，可能導(dǎo)致其低于藥物的治療濃度，以致使它達不到應(yīng)有的效果。溫敏性載藥水凝膠可以對藥 物的釋放起到一定的緩釋作用，使藥物釋放變得緩慢；也可以根據(jù)病變部位與正常組織不同而識別病變器官，從而有選擇性地進攻，使藥物濃度更有效地分布，增強藥物治療效果，同時達到原位控制治療，減小藥物的毒副作用，因此，制備能夠負(fù)載藥物并具有藥物緩釋性能的藥物載體，在臨床醫(yī)學(xué)和制藥學(xué)中是非常需要的。智能水凝膠由于其能夠在相對苛刻的條件下，保護藥物并將藥物在原位緩慢釋放藥物而倍受青睞。實驗及用chemoffice軟件進行初步表征1. 羧甲基殼聚糖的制備 由于殼聚糖具有良好的生物活性和生物相容性等優(yōu)良特點，因此被

7、廣泛的應(yīng)用于生物醫(yī)藥等領(lǐng)域。然而殼聚糖的親水性較差，僅能溶解在酸性介質(zhì)溶液中，不溶于水，不溶于中性和堿性的環(huán)境中，限制了其子在生物領(lǐng)域和生物大分子藥物傳輸遞送上的應(yīng)用。由于殼聚糖分子具有豐富的活性羥基和氨基基團，通過化學(xué)方法，對其分子進行修飾，制備殼聚糖衍生物，這不僅提高了殼聚糖的溶解性，同時新引入的取代基團也增加了殼聚糖新的活性特點和性能。通過羧基化反應(yīng)對殼聚糖結(jié)構(gòu)進行改性：由于殼聚糖上的羥基或氨基可與氯代烷酸（氯乙酸）、乙醛酸等反應(yīng)，將極性的羧酸基團引入分子鏈上。羧甲基殼聚糖的制備原理圖如下（1）： 圖（1） 采用Materials Studio（MS）軟件對材料的結(jié)構(gòu)進行模擬和重構(gòu)，把抽

8、象的晶體結(jié)構(gòu)（晶胞或者原子構(gòu)型）以簡單的可視三維原子球棍模型表示出來，使人們更直觀地理解復(fù)雜晶體結(jié)構(gòu)。通過建立晶胞和原子構(gòu)型，形象描述晶體結(jié)構(gòu)幾何對稱理論體系。用Materials Studio軟件對羧甲基殼聚糖的制備原理進行模擬如下圖。通過Materials Studio軟件使殼聚糖以及羧甲基殼聚糖分子中微觀粒子的結(jié)構(gòu)形象化,可視化。50% NaOH-20 ClCH2COOH其中羧甲甲基化研究比較廣泛，由于羧基基團和殼聚糖反應(yīng)位置的不同，在反應(yīng)中，可以生成量子羧甲基殼聚糖，分為：O-羧甲基殼聚糖(O-CM-Chitosan)、N-羧甲基殼聚糖(N-CM-Chitosan)和N,O-羧甲基殼聚

9、糖(N,O-CM-Chitosan)。2. 羧甲基殼聚糖水凝膠的制備本文以EDC為交聯(lián)劑，之前制備好的羧甲基殼聚糖為單體，加入引發(fā)劑過二硫酸銨，使殼聚糖上的羧基和自身的氨基發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)制備得到EDC/羧甲基殼聚糖水凝膠，水凝膠交聯(lián)原理圖如下（2）。 圖（2）3. 計算化學(xué)應(yīng)用的展望 計算方法和能力的發(fā)展提供了復(fù)雜體系前所未有的細(xì)節(jié)性的理解。這些分子水平的研究進展反過來也必將對物質(zhì)科學(xué)中的自然規(guī)律的總結(jié)和基礎(chǔ)理論的發(fā)展，為系統(tǒng)性理解復(fù)雜體系和復(fù)雜過程提供重要理論基礎(chǔ)。在計算和硬件、軟件和基本算法飛速發(fā)展的時代，強調(diào)計算的重要性是一件自然而然的事情?；纠碚摲椒ê透A(chǔ)的解析理論模型的研究因為其困

10、難性和長期性容易被忽略，特別需要關(guān)注。不過，有理由相信計算化學(xué)在理論指導(dǎo)實踐的過程中會發(fā)揮其巨大的作用，并具有更加廣闊的應(yīng)用前景。參考文獻：1. T. Shirakura, Taylor J. Kelson, Aniruddha Ray, Antonina E. Malyarenko, Raoul Kopelman. Hydrogel nanoparticles with thermally controlled drug release. ACS Macro Lett. 3(2014) 602606.2. Z.X. Wu, X.Y. Zou, L.L. Yang, S. Lin, J. Fa

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