濃度依賴性抗生素緩釋制劑的研發(fā)策略

1、發(fā)布日期20040809欄目化藥藥物評價>>綜合評價標(biāo)題濃度依賴性抗生素緩釋制劑的研發(fā)策略作者文宇部門正文內(nèi)容濃度依賴性抗生素緩釋制劑的研發(fā)策略 審評三部醫(yī)學(xué)組文 宇   隨著制劑劑型的日益發(fā)展，緩釋制劑成為國內(nèi)外制藥企業(yè)開發(fā)的熱點之一。就抗生素領(lǐng)域而言，美國FDA已經(jīng)于2002年12月13日批準(zhǔn)德國拜爾公司的環(huán)丙沙星緩釋片500mg（商品名：Cipro XR，通用名：ciprofloxacin extended-release tablets）上市，【用法用量】與【適應(yīng)證】為“口服500mg每日一次共3天用于治療急性單純性尿路感染”，2003年8月2

2、7日又批準(zhǔn)該公司的環(huán)丙沙星緩釋片1g規(guī)格產(chǎn)品上市（適應(yīng)證和用法用量均與Cipro XR 500mg不同）。   目前國內(nèi)不乏申請進(jìn)行臨床研究的抗生素緩釋制劑。在審評國內(nèi)申報的這類品種時發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)企業(yè)大多并未對國外所批準(zhǔn)的這類制劑進(jìn)行較為深入的調(diào)研，不了解這類制劑開發(fā)的思路和應(yīng)注意的問題?，F(xiàn)以美國FDA批準(zhǔn)上市的德國拜爾公司的環(huán)丙沙星緩釋片500mg為例談?wù)勎覀儗Υ说恼J(rèn)識。 在進(jìn)行討論前首先聲明如下：以下引用信息均為國外相關(guān)網(wǎng)站公開發(fā)表的信息，不含任何申報資料內(nèi)容。 一、德國拜爾公司對環(huán)丙沙星緩釋片的研發(fā)過程與FDA的審評 （一）研發(fā)背景  環(huán)丙

3、沙星是一合成的廣譜氟諾酮類抗生素。在緩釋片申報前美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的拜爾公司的環(huán)丙沙星制劑（商品名均為Cipro?）見表1。Cipro XR是一個新片劑的申請，該新劑型每日服用一次。 表1 NDA申請編號 產(chǎn)品 申請人 FDA批準(zhǔn)日期 NDA# 19-537 環(huán)丙沙星片 Bayer 1987-10-22 NDA# 19-847 1%環(huán)丙沙星注射液（靜脈） Bayer 1990-12-26 NDA# 19-857 5%環(huán)丙沙星葡萄糖注射液 

4、;Bayer 1990-12-26 NDA# 19-858 0.9%環(huán)丙沙星氯化鈉注射液 Bayer 1990-12-26 NDA# 20-780 環(huán)丙沙星口服混懸液 Bayer 1997-9-26 （二）藥學(xué)特點 Cipro XR是一雙層薄膜衣片：  含有速釋（immediate release）和控釋（controlled release）兩層。其中速釋部分約占總劑量的35%，控釋部分約占總劑量的65%。速釋層迅速溶解并在上消化道吸收，控釋層經(jīng)過一個延長的時期達(dá)到一定的血

5、漿水平。  含有兩種類型的環(huán)丙沙星，即鹽酸環(huán)丙沙星和水合環(huán)丙沙星，這兩種類型的環(huán)丙沙星在每一層的比例不同，有助于將PH值對溶出度的影響降至最小。 每片Cipro XR規(guī)格為500mg，含有500mg環(huán)丙沙星，其中287.5 mg為鹽酸環(huán)丙沙星形式，212.6 mg為環(huán)丙沙星形式。 （三）非臨床研究  Cipro XR申請之前提交的非臨床研究支持FDA已批準(zhǔn)的幾個環(huán)丙沙星（Cipro?，申請編號分別為NDA# 19-537、19-847、19-857、19-858、20-780）的適應(yīng)證。這些已經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)證包括急性竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、細(xì)菌性前列腺

6、炎、皮膚及其附屬結(jié)構(gòu)感染、骨及關(guān)節(jié)感染、并發(fā)的腹腔內(nèi)感染以及下呼吸道感染。相同的非臨床研究資料足以支持Cipro XR口服500mg，每日一次連服3天用于治療單純性尿路感染的適應(yīng)證。  FDA認(rèn)為不需要進(jìn)行另外的非臨床研究。 （四）微生物學(xué) 1.臨床前有效性： 作用機(jī)制：未建立新信息。 體外抗臨床致病菌株（尿路感染）活性的監(jiān)測研究：  1）1999年10月至12月期間進(jìn)行了4種常見的尿路感染病原體的一項監(jiān)測研究。不管患者的年齡、性別或住院/門診狀態(tài)，病原體均收集自尿培養(yǎng)。收集了包括環(huán)丙沙星在內(nèi)的幾個抗生素的MIC數(shù)據(jù)，結(jié)果列于表2。&

7、#160;表2 病原體 總數(shù) 模式MIC(ug/ml) MIC90(ug/ml) 耐藥率% 大腸埃希菌 5883 0.015 0.03 3.2 肺炎克雷伯菌 1777 0.03 0.25 3.7 奇異變形菌 1888 0.03 4 10.8 腐生葡萄球菌 613 0.25 0.5 0.3  除奇異變形菌外，其余所有的被監(jiān)測的病原體的MIC

8、90均1.0 ug/ml。奇異變形菌的模式菌的MIC為0.03 ug/ml，且僅有稍多于10%的菌株耐藥。因此，大多數(shù)奇異變形菌對環(huán)丙沙星敏感。FDA批準(zhǔn)的現(xiàn)行環(huán)丙沙星速釋片說明書中批準(zhǔn)了尿路感染的適應(yīng)證。 2）TSM?Database-USA提供了2000年尿路感染菌株的監(jiān)測數(shù)據(jù)。175個以上的醫(yī)學(xué)中心提供了這一數(shù)據(jù)庫。表3顯示了這一時期環(huán)丙沙星抗大多數(shù)尿路感染常見病原體的體外活性。 表3 病原體 總數(shù) 敏感率% 中敏率% 耐藥率% 大腸埃希菌 151,668 95.9 0.1

9、60;4.0 肺炎克雷伯菌 26,040 95.4 0.6 4.0 奇異變形菌 15,764 86 1.2 12.9 腐生葡萄球菌 1,139 98.6 0 1.4 糞腸球菌 13,772 66.2 4.5 29.3 這些2000年的數(shù)據(jù)與先前的1999年底的研究相似，約有10%的奇異變形菌對環(huán)丙沙星耐藥，幾乎30%的糞腸球菌對環(huán)丙沙星耐藥。 2臨床研究中的微生物學(xué)評價

10、0;PK/BA中的微生物學(xué)評價：Cipro XR擬定的用法用量為口服500mg，每日一次連服3天。 1）表4比較了兩劑型的穩(wěn)態(tài)時血漿中的PK參數(shù)。 表4（平均值±標(biāo)準(zhǔn)差） Cmax（ug/ml） AUC0-24h（ugh/ml） t1/2（h） Tmax（h）* CiproXR 500mg，每日一次 1.59±0.43 7.97±1.87 6.6±1.4 1.5(1.0-2.5) 環(huán)丙沙星速釋片250mg，每日二次 1.14&

11、#177;0.23 8.25±2.15 4.8±0.6 1.0(0.5-2.5) *為中位數(shù)（范圍）。   該研究結(jié)果顯示，達(dá)穩(wěn)態(tài)時服用CiproXR500mg每日一次的AUC與服用速釋片250mg每日二次的AUC基本等效，CiproXR較速釋片服藥后第1天和第5天的Cmax分別高35%和37%。空腹時CiproXR的中位達(dá)峰時間為1.5h，與速釋片可比，兩劑型的消除半衰期約為5h。 高脂飲食后、低脂飲食后或空腹時給予CiproXR未見臨床相關(guān)的食物作用。 2）尿液PK：兩劑型各個時間點段的尿液

12、濃度見表5。 表5（平均值±標(biāo)準(zhǔn)差） 0-4h 4-8h 8-12h 12-24h 24-48h d1CiproXR 338±244 137±75 57±48 27±14 d1速釋片 161±79 65±38 27±17 123±50 d5CiproXR 368±267 166±90 53

13、±40 30±19 11±8 d5速釋片 196±94 82±51 31±22 128±50 29±12 CiproXR給藥后以原型排泄到尿中的總量相同，與速釋片每日二次給藥相當(dāng)。但給藥后12h尿液中濃度顯著高于速釋片。CiproXR末次給藥后所收集的24-48h標(biāo)本的平均尿液濃度為11ug/ml（3.3-33.2 ug/ml）。最低值3.3 ug/ml比最常見的病原體大腸埃希菌的MIC90高100倍。 FDA分析了

14、申請人所提交的一項關(guān)鍵研究100346。這是一項在美國的成年女性單純性尿路感染患者中進(jìn)行的III期、前瞻、陽性藥物對照、隨機(jī)、雙盲的多中心研究。該研究的目的在于比較Cipro XR口服500mg每日一次共3天與常規(guī)的速釋片口服250mg每日二次共3天的安全性和有效性。主要有效性參數(shù)為治療4-11天隨訪時的微生物結(jié)果，次要有效性參數(shù)為最后一次隨訪（治療25-50天）的結(jié)果和兩次隨訪的臨床結(jié)果。臨床研究期間，在中心實驗室檢測病原體。按照NCCLS以微量稀釋法測定了Cipro XR組所有病原體的敏感性。最常見的是大腸埃希菌（n=160），其次是奇異變形菌（n=12）和糞腸球菌（n=11）。大腸埃希菌

15、的MIC90為0.03 ug/ml，與一些監(jiān)測研究結(jié)果相同。 研究100346比較了兩劑型在各個隨訪時間點微生物學(xué)結(jié)果，表明除1株大腸埃希菌的MIC為16ug/ml外，其余所有菌株的MIC均2ug/ml；除MIC為16ug/ml的菌株外未見細(xì)菌清除率與MIC之間的相關(guān)性。（五）臨床藥理 Cipro XR進(jìn)行了8項臨床藥理學(xué)研究，包括3個以500mg片進(jìn)行的研究和5個用1000mg片進(jìn)行的研究。這些研究均在健康青年男性志愿者中進(jìn)行，比較了Cipro XR每日一次給藥方案與速釋片給藥方案的PK，測定不同飲食對Cipro XR體內(nèi)藥代的影響，并研究可能的藥物相互作用。具體研究如下

16、： 1. Cipro XR500mg片與速釋片的單劑量和穩(wěn)態(tài)PK 在健康受試者中進(jìn)行了一夜空腹后每日一次口服Cipro XR連用5天，同時與標(biāo)準(zhǔn)的速釋治療方案比較（250mg每日二次）的PK研究。測定的藥代參數(shù)為Cmax、Cmaxss、Tmax、t1/2、AUC、AUC024、AUC024ss、AUC0-inf以及尿排出總量Aeur。Cipro XR500mg片與速釋片單劑和每日一次多劑給藥（共5天）在健康男性志愿者中的環(huán)丙沙星PK參數(shù)比較結(jié)果顯示無時間和劑量依賴的PK，無具有臨床相關(guān)性的蓄積。  兩劑型的穩(wěn)態(tài)時血漿PK和兩劑型各個時間點段的尿液濃度分別參見表4和

17、表5。 Cipro XR的峰/谷比（PTF）為4.61，速釋片為3.01，可能由于Cipro XR中含有速釋成分所致。 研究100346中入組的患者所測得的血漿谷濃度見表6。Cipro XR的環(huán)丙沙星平均谷濃度為0.13mg/L，比速釋片0.20 mg/L稍低。但，給藥間隔末收集的尿樣本保持了適當(dāng)?shù)目咕鷿舛?。患者服用Cipro XR每日一次500mg后環(huán)丙沙星平均尿液濃度為37 mg/L，比患者服用速釋片250mg每日二次為65 mg/L稍低。盡管認(rèn)為存在尿液濃度的變異，但Cipro XR給藥后所觀察到的最低尿液濃度在任何時間均為3.6 mg/L，較多地超過了所報道的大腸埃希菌的MI

18、C90值0.03 mg/L。 表6  2.外國人的標(biāo)準(zhǔn)早餐對Cipro XR500mg片PK的影響研究。  3.高熱量、高脂飲食對Cipro XR500mg片PK的影響研究。  4.合并用藥（如奧美拉唑）對Cipro XR500mg片PK的影響研究。 FDA討論了Cipro XR在老年患者、肝功能受損、腎功能受損、兒童等特殊人群中的用藥以及性別及種族是否對用藥有影響等。 （六）醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計學(xué)評價 1.FDA對環(huán)丙沙星研發(fā)為緩釋片以及緩釋片療程為3天的考慮 FDA的醫(yī)學(xué)審評部門查閱相關(guān)文獻(xiàn)后認(rèn)為： 單純性尿路

19、感染是婦女中最常見的細(xì)菌性感染，在美國估計年發(fā)病人數(shù)為8000,000，發(fā)病率和患者的健康保健費(fèi)用均高。單純性尿路感染的致病菌譜窄，感染中的7590主要為大腸埃希菌，其次為515的腐生葡萄球菌，以及510的腸球菌、其它革蘭陰性菌（如肺炎克雷伯菌和奇異變形菌）。美國感染疾病協(xié)會（IDSA）目前的急性單純尿路感染的循證治療指南指出，3天療程的抗感染治療是最有效和耐受最好的方案。單劑治療不如療程為3天的治療有效。7天療程的方案不比3天療程者更有效，卻可導(dǎo)致不良事件增加。對于膀胱炎，在TMP-SMX耐藥不超過1020的地區(qū)，IDSA指南推薦首選TMP-SMX治療。目前也正在監(jiān)測尿道病原體的敏感性變化。

20、推薦在TMP-SMX耐藥率高或可能耐藥的患者中使用氟喹諾酮。在過去的幾年中，尿道病原體對TMP-SMX和內(nèi)酰胺類的耐藥一直在增加。一項急性單純性膀胱炎婦女的研究證明，對TMP-SMX耐藥的病原體感染的患者的治愈率僅為50，而全部的TMP-SMX治療組婦女的治愈率為86。另一項研究發(fā)現(xiàn)，隨機(jī)進(jìn)入TMP-SMX治療組的對TMP-SMX耐藥的病原體感染的婦女中，微生物學(xué)清除率為50，臨床治愈率為60。這些文獻(xiàn)支持氟喹諾酮用于治療對TMP-SMX耐藥1020的地區(qū)的膀胱炎的IDSA指南。在美國和許多的歐洲國家，盡管已經(jīng)使用了14年，但對環(huán)丙沙星耐藥的尿道病原體罕見。 FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了環(huán)丙沙星

21、速釋制劑100mg或250mg口服每日2次連服3天用于治療急性單純性膀胱炎。 2.FDA對III期臨床研究方案變更的考慮 申請人將FDA1998年的工業(yè)指南草案中推薦的主要療效參數(shù)為末次給藥后59天的微生物學(xué)結(jié)果的時間窗擴(kuò)大至研究揭盲前末次給藥后411天，以將更多的數(shù)據(jù)用于分析（即將26例患者加入評價人群）。 FDA認(rèn)為上述變更可以接受，因為已經(jīng)證明有和沒有這些加入的受試者該研究都具有適當(dāng)?shù)墓π覟榉橇有?。此外，Cipro XR的半衰期為6.6±1.4h。已證明環(huán)丙沙星抗大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和糞腸球菌具有13h的抗生素后

22、效應(yīng)（PAE）。 3.FDA對臨床研究的考慮 申請人提交了Cipro XR與速釋片的I期臨床研究結(jié)果以及其后的PK/PD計算結(jié)果后，F(xiàn)DA擔(dān)憂根據(jù)指南嚴(yán)格評價Cipro XR與速釋片可能不等效，Cipro XR在給藥間隔末下降的血藥濃度可能降低有效性。因此，F(xiàn)DA通知申請人所申請的所有適應(yīng)證均需進(jìn)行臨床試驗，以證明臨床有效性并驗證PK/PD結(jié)果。 4.適應(yīng)證的界定 FDA醫(yī)學(xué)評價部門最初推薦批準(zhǔn)Cipro XR的適應(yīng)證為“用于治療大腸埃希菌、糞腸球菌和奇異變形菌所致的急性尿路感染”。因支持肺炎克雷伯菌和腐生葡萄球菌所致感染的適應(yīng)證的病例數(shù)不夠，故不同意批

23、準(zhǔn)這兩個病原體所致感染的適應(yīng)證。 此后，申請人申請在說明書的【微生物學(xué)】部分和【適應(yīng)證】部分保留“肺炎克雷伯菌”和“腐生葡萄球菌”。 FDA經(jīng)討論后認(rèn)為：  對于說明書中微生物的界定遵循下列原則： 該微生物通常必須是所申請適應(yīng)證的病原體； 該微生物必須有至少10的可評價病例或10例可評價病例（高于二者其一即可）； 微生物清除率必須為臨床所接受。 FDA最終同意批準(zhǔn)“腐生葡萄球菌”，主要是基于以下的考慮： 1）FDA已經(jīng)批準(zhǔn)環(huán)丙沙星速釋劑型用于治療腐生葡萄球菌所致的急性單純性膀胱炎。 2）Cipro XR與

24、速釋片均為腎清除，藥物容易到達(dá)尿液，且兩制劑的尿液濃度相似。 3）在整個的給藥間隔兩制劑的尿液濃度保持在腐生葡萄球菌的MIC以上（其MIC900.50ug/ml）。 4）但，腐生葡萄球菌不滿足最小病例數(shù)為10的要求，故需要加“*”加以限制，即“*表示安全性和有效性驗證的病例數(shù)小于10例”。需進(jìn)行IV期臨床研究，增加1020例腐生葡萄球菌感染的病例方可去除這一限制。  5.FDA對專利名稱的考慮  FDA擔(dān)心專利名稱的迅速增長可能誤導(dǎo)/混淆而造成醫(yī)生處方錯誤，使患者可能用藥過量或用藥風(fēng)險增加使不良反應(yīng)發(fā)生率升高，故不推薦修改環(huán)丙沙星緩釋片的專利名稱，而是使

25、用“Cipro XR”，以將錯誤使用該產(chǎn)品的可能降至最低。  （七）III期臨床研究結(jié)果顯示Cipro XR口服500mg每日一次共3天用于治療急性單純性尿路感染非劣效于速釋片口服250mg每日二次共3天，和安全性與速釋片相當(dāng)。 二、國外Cipro XR研發(fā)的啟示與國內(nèi)研發(fā)濃度依賴性抗生素緩釋制劑開發(fā)中需注意的問題  （一）立題方面  1.緩釋制劑研發(fā)的目的通常為不降低療效的前提下減少給藥次數(shù)，使血藥濃度更加平穩(wěn)，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。經(jīng)典的緩釋制劑的PK特點為降低速釋制劑的Cmax，AUC024與速釋制劑等效。 濃度依賴性抗生素的療效與血藥濃度呈正相關(guān)。  以FDA批準(zhǔn)的幾個喹諾酮類速釋制劑的用法為例： 1） 環(huán)丙沙星片2002年4月17日版說明書中的用法用量： 2） 左氧氟沙星片2003年5月23日版說明書中的用法用量： 3）加替沙星片2004年1月6日版說明書中的用法用量： 可見，喹諾酮這類濃度依賴性抗生素的臨床用藥方案是為了較快獲得較高的血藥峰濃度，以期較好的臨床療效并不易引發(fā)耐藥。 正是基于上述考慮，德國拜爾公司申報FDA的Cipro XR的處方設(shè)計與經(jīng)典的緩釋制劑不同，而是大約35的劑量為速釋部分。&