腫瘤的病因及發(fā)病機(jī)制ppt課件

1、第三章第三章 腫瘤的病因及發(fā)病機(jī)腫瘤的病因及發(fā)病機(jī)制制第一節(jié) 各種致癌要素第二節(jié) 腫瘤的遺傳易感性要素第三節(jié) 癌基因第四節(jié) 抑癌基因第五節(jié) 信號(hào)傳導(dǎo)與腫瘤第六節(jié) 存在的問(wèn)題與開展方向第一節(jié) 各種致癌要素一、化學(xué)致癌 科學(xué)家經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)證明對(duì)動(dòng)物有致癌作用的化學(xué)物質(zhì)達(dá)2000余鐘。一化學(xué)致癌物的分類根據(jù)化學(xué)致癌物作用方式分直接致癌物、間接致癌物、促癌物。根據(jù)致癌物與人類腫瘤發(fā)生的關(guān)系分一定致癌物、可疑致癌物、潛在致癌物。二化學(xué)致癌物的代謝活化根據(jù)間接致癌物代謝活化的程度分前致癌物、近致癌物、終致癌物。三遺傳要素影響對(duì)致癌物的敏感性 遺傳要素的差別呵斥的致癌物代謝活化的差別將影響宿主對(duì)致癌物的敏感性；

2、同時(shí)致癌物的多樣性及代謝體系的差別最終又決議了機(jī)體對(duì)某一類的致癌物高度易感，而對(duì)另一類致癌物表現(xiàn)出相對(duì)的抵抗性。四化學(xué)致癌物的累積和協(xié)同效應(yīng) 實(shí)驗(yàn)證明，兩種或以上致癌物導(dǎo)致癌癥發(fā)生率明顯高于單獨(dú)一種致癌物作用的發(fā)癌率。五常見的化學(xué)致癌物 1、多環(huán)芳香烴類 2、芳香胺與偶氮染料 3、亞硝胺類二、物理致癌電離輻射是最主要的物理致癌要素，主要包括以短波和高頻為特征的電磁波的輻射以及電子、質(zhì)子、中子、離子等的輻射。機(jī)制：產(chǎn)生電離，構(gòu)成自在基。三、致癌病毒一HPV與宮頸癌二HBV與肝癌三EB病毒與鼻咽癌四HTLV與人類T細(xì)胞白血病四、遺傳要素一兩次突變學(xué)說(shuō) 該假說(shuō)以為遺傳性的腫瘤第一次突變發(fā)生于生殖細(xì)胞

3、，第二次突變發(fā)生于體細(xì)胞。二遺傳性腫瘤綜合癥 是由某一基因的異常使某一器官或多個(gè)器官發(fā)生腫瘤，并在家族中隨著異?；虻膫魉鸵淮z傳下去。三易感基因與腫瘤的遺傳五、腫瘤發(fā)病的多階段一癌變的二階段學(xué)說(shuō) 癌變至少有兩個(gè)既有區(qū)別又有聯(lián)絡(luò)的階段所構(gòu)成，第一個(gè)為特異性的激發(fā)階段，第二個(gè)為比較非特異的促進(jìn)階段。 a.激發(fā)過(guò)程是正常細(xì)胞經(jīng)致癌物作用后轉(zhuǎn)變?yōu)槁穹粤黾?xì)胞的過(guò)程。比較短暫，普通不可逆。 b.促進(jìn)過(guò)程是埋伏性瘤細(xì)胞經(jīng)促癌物作用后轉(zhuǎn)變成瘤細(xì)胞的過(guò)程。初期可逆后期不可逆。二人類腫瘤的多階段模型 在良性腺瘤中常某一細(xì)胞發(fā)生ras瘤基因突變而導(dǎo)致進(jìn)一步的克隆型開展，隨后的抑癌基因APC、DCC和p53缺失

4、促進(jìn)了良性到惡性的開展。第二節(jié) 腫瘤的遺傳易感性要素 細(xì)胞癌變的發(fā)生和開展是一個(gè)異常復(fù)雜的過(guò)程，受細(xì)胞內(nèi)要素和細(xì)胞外要素的影響。一、 高外顯度的遺傳性綜合征與腫瘤易感性一抑癌基因胚細(xì)胞突變 腫瘤易感基因是一些抑癌基因，其功能喪失將導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)失控從而構(gòu)成腫瘤。 如視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤和Li-Fraumeni綜合征、結(jié)腸腺瘤息肉病FAP。二DNA修復(fù)缺陷和基因不穩(wěn)定 遺傳性非息肉病結(jié)腸癌HNPCC中微衛(wèi)星不穩(wěn)定癌細(xì)胞系突變頻率高。三癌基因胚細(xì)胞突變 對(duì)于遺傳性腫瘤易感綜合征來(lái)說(shuō)，原癌基因的功能激活性突變非常稀有。 僅有的例子是家族性甲狀腺髓樣癌和型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤。二、基因-環(huán)境相互作用與腫瘤易感性 大

5、多數(shù)腫瘤是分發(fā)性的而不是家族型的，大部分人類腫瘤是來(lái)源于基因-環(huán)境致癌要素的相互作用。一基因-環(huán)境相互作用與皮膚癌 紫外線B是皮膚基內(nèi)幕胞癌和鱗狀細(xì)胞癌的致癌基因，暴露于日光后白人發(fā)生皮膚癌明顯多于黑人。二基因-環(huán)境相互作用與肺癌 在男性肺癌中吸煙的作用比家族性要素作用更強(qiáng)，然在女性中家族性要素似乎是主要危險(xiǎn)要素。三基因多態(tài)與腫瘤易感性的種族差別 中國(guó)人食管癌比其他種族發(fā)病率高，在美國(guó)黑人食管癌發(fā)病率比白人高，而白人的黑色素瘤、白血病、淋巴瘤發(fā)病率比黑人高。三、遺傳易感性要素鑒定在腫瘤防治中的運(yùn)用 對(duì)基因環(huán)境相互作用以及“癌變通路以外的基因變異與腫瘤易感性的研討，表達(dá)在癌家族高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的遺傳咨

6、詢和檢測(cè)上。 腫瘤易感基因檢測(cè)“3個(gè)有利于和存在的“2個(gè)問(wèn)題第三節(jié) 癌基因 20世紀(jì)80年代，ras基因被克隆后人們先后發(fā)現(xiàn)了100多個(gè)癌基因。一、細(xì)胞癌基因的功能分類一細(xì)胞生長(zhǎng)因子類二生長(zhǎng)因子受體類三細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)分化、凋亡和信號(hào)傳導(dǎo)分子類四核轉(zhuǎn)錄因子類二、基因變異方式與原癌基因活化 原癌基因活化方式點(diǎn)突變、染色體易位或基因擴(kuò)增等。一點(diǎn)突變與癌基因?qū)е掳┗蚧罨闹饕绞?。二DNA擴(kuò)增與癌基因多拷貝的DNA以游離方式存在稱雙微體或再次整合入染色體構(gòu)成均染區(qū)，表示高度的染色體構(gòu)造破壞與不穩(wěn)定性。三染色體重排與癌基因標(biāo)志染色體構(gòu)成。 四癌基因與人類腫瘤3種常見癌基因Ras、Myc、Her-2與腫瘤生

7、物學(xué)的關(guān)系。三、癌基因與腫瘤生物學(xué)的關(guān)鍵性問(wèn)題 有助于進(jìn)一步闡明癌基因與腫瘤的關(guān)系的6個(gè)問(wèn)題。第四節(jié) 抑癌基因 符合抑癌基因的3個(gè)條件。一、Rb基因 調(diào)理細(xì)胞生長(zhǎng)分化的主要方式是Rb基因的磷酸化形狀；異常主要表現(xiàn)為等位基因缺失和基因突變。二、p53基因 野生型和突變性； p53基因突變表現(xiàn)為點(diǎn)突變、缺失突變、插入突變、移碼突變、基因重排等。三、INK4基因家族 包括p16、p15、p18、p19基因，特異性抑制CDK的及酶活性，參與某些細(xì)胞分化、增殖調(diào)控。 p15、p16基因異常表現(xiàn)特點(diǎn)都是基因缺失。p15失活主要是純合子缺失或高甲基化，p16主要缺失靶基因位點(diǎn)CDK4。四、CIP-KIP基因

8、家族CIP-KIP基因家族包括p21、p27、p57等，可抑制多種CDK活性，與INK一同稱細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶抑制因子CKIs。五、PTEN基因具有磷酸酯酶活性，PTEN蛋白可經(jīng)過(guò)拮抗絡(luò)氨酸激酶等磷酸化酶活性抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。存在于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、前列腺癌、腎癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、淋巴瘤等多種腫瘤中。六、腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因腫瘤轉(zhuǎn)移受促轉(zhuǎn)移基因激活和轉(zhuǎn)移抑制基因失活控制，目前較多的轉(zhuǎn)移抑制基因有nm23和KAI1。nm23蛋白經(jīng)過(guò)與NDPK類似的途徑調(diào)理細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞分化，但作用并不依賴NDPK。在許多腫瘤轉(zhuǎn)移中有KAI1基因異常，表現(xiàn)為基因突變、等位基因缺失、和表達(dá)程度的改動(dòng)，但KAI

9、1基因抑制腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制還不清楚。第五節(jié) 信號(hào)傳導(dǎo)與腫瘤一、根本組成一細(xì)胞外因子1、刺激細(xì)胞增殖的因子1生長(zhǎng)因子：一大類刺激細(xì)胞生長(zhǎng)的多肽，具有5大共同特點(diǎn)。2細(xì)胞因子：種類多樣、功能各異，有白介素、干擾素、細(xì)胞刺激因子，主要特點(diǎn)是它們的受體本身都不具有激酶活性。3激素、神經(jīng)遞質(zhì)等：種類最多的一類細(xì)胞外因子，共同特點(diǎn)是經(jīng)過(guò)G蛋白銜接受體傳送信號(hào)，代表有生長(zhǎng)激素、乙酰膽堿、腎上腺素等。2、其他重要的細(xì)胞外因子抗原、TNF、黏附分子二受體1、酪氨酸激酶受體上皮生長(zhǎng)因子受體EGFR、胰島素受體IR、血小板衍生的生長(zhǎng)因子受體PDGF-R家族、纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體家族FGFR、膜外區(qū)具有類似Fibrone

10、ctin型的反復(fù)序列、神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(TRK)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體家族、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體家族VEGFR2、G蛋白銜接受體大多數(shù)激素、神經(jīng)多肽、神經(jīng)遞質(zhì)受體3、細(xì)胞因子受體TCR/BCR、白介素受體、誘發(fā)細(xì)胞凋亡受體Fas、TNF4、黏附因子受體三銜接蛋白與信號(hào)傳導(dǎo)親密相關(guān)的典型的蛋白結(jié)合區(qū)域主要有：SH2區(qū)、SH3區(qū)、PH區(qū)、DD等。四G蛋白經(jīng)典G蛋白、小分子量G蛋白五第二信使主要有cAMP、cGMP、DAG、Ca2+ 、 PIP3等,主要經(jīng)過(guò)激活G蛋白銜接受體產(chǎn)生，經(jīng)過(guò)激活胞漿內(nèi)的一些激酶將信號(hào)繼續(xù)傳送下去。六胞內(nèi)激酶胞漿內(nèi)的激酶大多是絲氨酸/蘇氨酸激酶，與細(xì)胞生長(zhǎng)關(guān)系最親密的是MAP激酶通路。七核受體性激素、糖皮質(zhì)激素都是經(jīng)過(guò)核受體傳到信號(hào)的。二、主要傳導(dǎo)通路一細(xì)胞的生命活動(dòng)二細(xì)胞的類型三受體的類型四激酶的類型酪氨酸激酶受體通路、G蛋白銜接受體通路、TGF-通路、TNF通路三、腫瘤臨床中的信號(hào)