糖尿病的藥物治療及圍手術(shù)期處理

1、糖尿病的藥物治療及圍手術(shù)期處理l糖尿病是一組胰島素分泌或胰島素作用缺陷為基本病理基礎(chǔ)，以高血糖為特征的代謝性疾病。二、糖尿病發(fā)病機(jī)理l 糖尿病發(fā)病機(jī)理：l 1、胰島細(xì)胞的自身免疫損傷。l 2、胰島素抵抗而致胰島素缺陷。l 3、胰島素對靶組織作用的缺陷。l 胰島素分泌的受損及胰島素作用的缺陷常?？梢猿霈F(xiàn)在同一個病人身上，但很難辨明哪一個是引起高血糖的原發(fā)誘因。三、ADA/WHO以病因?yàn)橐罁?jù)的糖尿病新分類法 1型糖尿?。?xì)胞損傷，通常導(dǎo)致胰島素絕對不足） 免疫介導(dǎo)性 特發(fā)性 2型糖尿?。ㄒ圆煌潭鹊囊葝u素分泌不足和伴胰島素抵抗為主要致病機(jī)制） 其他特殊類型糖尿病 妊娠期糖尿病（GDM）胰島素作用中

2、的遺傳缺陷（如胰島素作用中的遺傳缺陷（如A型胰島素抵抗綜合癥）型胰島素抵抗綜合癥） 細(xì)胞功能遺傳缺陷（如細(xì)胞功能遺傳缺陷（如MODY、線粒體基因突變）、線粒體基因突變）胰腺外分泌病變（如囊性纖維化）胰腺外分泌病變（如囊性纖維化）內(nèi)分泌疾病（如柯興氏綜合征）內(nèi)分泌疾?。ㄈ缈屡d氏綜合征）藥物或化學(xué)物質(zhì)誘發(fā)的糖尿病（如糖皮質(zhì)激素、利尿劑）藥物或化學(xué)物質(zhì)誘發(fā)的糖尿?。ㄈ缣瞧べ|(zhì)激素、利尿劑）感染（如先天性風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒感染）感染（如先天性風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒感染）罕見的免疫介導(dǎo)型糖尿?。ㄈ缃┤司C合征、抗胰島素受體抗體陽性）罕見的免疫介導(dǎo)型糖尿?。ㄈ缃┤司C合征、抗胰島素受體抗體陽性）有時與糖尿病相關(guān)

3、聯(lián)的其他遺傳綜合征（如有時與糖尿病相關(guān)聯(lián)的其他遺傳綜合征（如Down氏綜合征）氏綜合征）2 2型糖尿病型糖尿病: :致病因素復(fù)雜的代謝性疾病致病因素復(fù)雜的代謝性疾病2 2型糖尿病型糖尿病胰島素抵抗胰島素抵抗 綜合征綜合征四、糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)四、糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)靜脈血漿葡萄糖水平mmol/L(mg/dL)1.糖尿病癥狀（典型癥狀包括多飲、多尿和不明原因的體重下降）加 隨機(jī)血糖（指不考慮上次用餐時間，一天中任意時間的血糖）或11.1(200)2.空腹血糖(FPG) （空腹?fàn)顟B(tài)指至少8小時沒有進(jìn)食熱量）7.0(126)3.口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）中，2hPG水平11.1(200)無糖尿病癥狀者，需

4、另日重復(fù)檢查明確診斷HBA1C和糖化血漿蛋白： HBA1C正常值3-6%，反映取血前 4-12周血糖總的水平；糖化血漿蛋白正常1.7-2.8 mmol/L，反映近2-3周血糖總的水平。血漿胰島素和C 肽測定： C 肽與Ins等分子分泌，且不受外源性 Ins的影響，是反應(yīng)胰島細(xì)胞功能的準(zhǔn)確指標(biāo)。研究表明隨著病程的延長，胰島細(xì)胞功能逐漸下降，血漿真（活性）胰島素水平逐漸下降，所以胰島素治療對 T2 DM病人也為必然的選擇。糖尿病診斷時已經(jīng)合并多種并發(fā)癥 (UKPDS)50% 50% 新診斷糖尿病患者已經(jīng)存在一種或一種以上并發(fā)癥新診斷糖尿病患者已經(jīng)存在一種或一種以上并發(fā)癥視網(wǎng)膜病變視網(wǎng)膜病變: 21

5、%: 21%高血壓高血壓: 35%: 35%中風(fēng)或中風(fēng)或TIA: 1%TIA: 1%足背動脈搏動無法觸及足背動脈搏動無法觸及: 13%: 13%間歇性跛行間歇性跛行: 3%: 3%足部缺血性皮膚改變足部缺血性皮膚改變: 6%: 6%勃起功能障礙勃起功能障礙: 20%: 20%血漿肌酐血漿肌酐 120120 mol/l: 3%mol/l: 3%心肌梗死心肌梗死: 1%: 1%心電圖異常心電圖異常: 18%: 18%UKPDS Group. Diabetes Research 1990;13:111.五、血糖監(jiān)測時間 1、餐前血糖檢測。 2、餐后2小時血糖監(jiān)測： 適用于空腹血糖已獲良好控制但仍不能

6、達(dá)到治療目標(biāo)者。 3、睡前血糖監(jiān)測： 適用于注射胰島素的患者，特別是注射中長效胰島素的患者。 4、夜間血糖監(jiān)測： 適用于胰島素治療已接近治療目標(biāo)而空腹血糖仍高者。 5、出現(xiàn)低血糖癥狀時應(yīng)及時監(jiān)測血糖。 六、血糖控制狀態(tài)分類良好一般差血糖（mmol/L）空腹非空腹4.4-6.14.4-8.07.010.07.010.0HbA1c(%)6.56.5-7.57.5七、糖尿病的治療胰島素分泌不足胰島素分泌不足; ; 胰島素抵抗胰島素抵抗 (54%)(54%)胰島素抵抗胰島素抵抗; ; 胰島素分泌尚可胰島素分泌尚可 (28.7%)(28.7%)胰島素敏感胰島素敏感; ; 胰島素分泌尚可胰島素分泌尚可 (

7、1.5%)(1.5%)胰島素分泌不足胰島素分泌不足; ; 胰島素敏感胰島素敏感 (15.9%)( (n n = 195) = 195)Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975980.進(jìn)展為進(jìn)展為2 2型糖尿病人群的代謝特征分析型糖尿病人群的代謝特征分析1 1、2 2型糖尿病型糖尿病2 2型糖尿病治型糖尿病治療路徑圖療路徑圖 中國中國2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南（2010）2、聯(lián)合治療方案時需要考慮藥物的不同作用機(jī)制、聯(lián)合治療方案時需要考慮藥物的不同作用機(jī)制Adapted from Sonnenberg and Kotchen Curr Op

8、in Nephrol Hypertens 1998;7(5):551-555.腸道吸收增加腸道吸收增加肌肉肌肉胰腺胰腺脂肪組織脂肪組織肝臟肝臟腸道腸道HYPERGLYCEMIAHYPERGLYCEMIA周圍組織吸收葡萄糖下降周圍組織吸收葡萄糖下降葡萄糖生成增加葡萄糖生成增加胰島素分泌不足胰島素分泌不足磺脲類磺脲類格列奈類格列奈類胰島素胰島素雙胍類雙胍類噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類 糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑雙胍類雙胍類噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類 （一）口服降糖藥（一）口服降糖藥1、口服降糖藥適應(yīng)癥 用于治療2型糖尿病 飲食控制及運(yùn)動治療，血糖控制不佳者 2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)采用胰島素治療 酮癥

9、酸中毒 高滲性非酮癥酸中毒 合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù) 妊娠 使用口服降糖藥，血糖控制不滿意（HbA1c7.0%） 2、口口 服服 降降 糖糖 藥藥 分分 類類（1 1）按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：）按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：磺脲類磺脲類第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲。第二代：格列苯脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮。第三代：格列美脲。雙胍類：雙胍類：二甲雙胍。 - - 糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑：阿卡波糖、伏格列波糖。噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類：羅格列酮、吡咯列酮。非磺脲促胰島素分泌藥物非磺脲促胰島素分泌藥物：瑞格列奈、奈格列奈。胰高糖素樣多肽（胰高糖素樣多肽（GLP-1GLP-1）。）。 DPP-DPP-抑制劑。抑制劑。

10、（2 2）按作用機(jī)制分類）按作用機(jī)制分類 促胰島素分泌劑促胰島素分泌劑磺脲類：格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮、格列美脲 餐時血糖調(diào)節(jié)劑：那格列奈、瑞格列奈 增加胰島素敏感性增加胰島素敏感性 雙胍類：格華止、二甲雙胍 噻唑烷二酮類：羅格列酮、吡咯列酮-葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑 阿卡波糖、伏格列波糖口服降血糖作用機(jī)理 磺脲類磺脲類劑量范圍劑量范圍(mg)(mg)作用時間作用時間(h)(h)服藥次數(shù)服藥次數(shù)適用適用格列本脲格列本脲1.25-15 1.25-15 20-2420-241-21-2現(xiàn)已少用現(xiàn)已少用格列齊特格列齊特80-24080-24010-1510-151-1-3 3老

11、年人老年人格列齊特緩釋片格列齊特緩釋片0.3-0.60.3-0.624241 1緩和、方便緩和、方便格列吡嗪格列吡嗪2.5-302.5-306-126-122-32-3餐后高血糖餐后高血糖格列吡嗪緩釋片格列吡嗪緩釋片5-205-2024241 1緩和、方便緩和、方便格列喹酮格列喹酮30-18030-1808 82-32-3輕中度腎損害輕中度腎損害格列美脲格列美脲1-41-424241 1緩和、方便緩和、方便磺脲類藥物種類 1、二甲雙胍二甲雙胍 增強(qiáng)機(jī)體對胰島素的敏感性； 加強(qiáng)外周組織(肌)對葡萄糖的攝取； 抑制肝內(nèi)糖異生，減少肝葡萄糖輸出； 減少腸道葡萄糖吸收； 不刺激胰島素分泌； 增加纖溶作

12、用，抑制纖溶激活物抑制物（PAI）； 單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖。 2、磺脲類藥物 作用機(jī)制：刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素 降糖效力：HbA1c 下降 1%-2% 不良反應(yīng)使用不當(dāng)可導(dǎo)致低血糖，特別是在老年患者和肝、腎功能不全者體重增加 注意事項(xiàng)腎功能輕度不全者可選用格列喹酮依從性不好者建議選擇每日一次服用的藥物 （1 1）磺脲類分類）磺脲類分類 第一代磺脲類第一代磺脲類 甲磺丁脲(Tolbutamide, D860) 氯磺丙脲(Chlorpropamide) 第二代磺脲類第二代磺脲類 格列本脲(Glibenclamide,優(yōu)降糖) 格列齊特(Gliclazide,達(dá)美康) 格列吡嗪(Glipizide,

13、美吡噠、瑞易寧) 格列喹酮(Gliquidone,糖適平) 格列波脲(Glibornuride,克糖利) 第三代磺脲類第三代磺脲類 格列美脲(Glimepiride,亞莫利) （2 2）磺脲類降糖藥治療效果）磺脲類降糖藥治療效果 大多數(shù)2型糖尿病患者開始應(yīng)用時有效 空腹及餐后血糖可降低 HbA1c可下降12 隨著療程延長，效果漸差：磺脲類繼發(fā)性失效(效差)每年約10患者失效(效差)；5年后，約半數(shù)患者還能保持滿意血糖控制UKPDSUKPDS：第1年，血糖明顯下降，血胰島素明顯升高，以后血糖逐年上升，胰島素逐年下降，至第6年兩者恢復(fù)至用SU治療前的水平（3）磺脲類口服降糖藥評價 臨床應(yīng)用已經(jīng)過近

14、半個世紀(jì)的考驗(yàn)，目前仍為應(yīng)用最多的治療2型糖尿病藥物 SU主要作用為促進(jìn)細(xì)胞分泌胰島素，此外尚可增加胰島素敏感性 降血糖作用(空腹、餐后)及降HbA1c作用顯著，原發(fā)無效者甚少 疾病早期、肥胖、血漿胰島素特別高者，宜用二甲雙胍，如繼發(fā)效差，可合用磺脲類 （4 4）SUSU刺激胰島素分泌的利弊刺激胰島素分泌的利弊 早期2型糖尿病人血漿胰島素水平相對不足，使用SU適當(dāng)提高胰島素分泌，使血糖下降，改善胰島素抵抗，對患者有利。 新劑型控釋格列吡嗪及格列美脲在保持良好降糖作用下，刺激胰島素分泌作用較輕。 （5 5）SUSU長期應(yīng)用的效果長期應(yīng)用的效果 單獨(dú)用藥： 按UKPDS (氯磺丙脲、格列苯脲)第一

15、年效果最顯著(血糖下降、胰島素水平增高)，以后 逐年減弱，平均于第6年回復(fù)到治療前水平。 聯(lián)合用藥： 合用二甲雙胍可使血糖及HbA1c進(jìn)一步下降。 合用羅格列酮、阿卡波糖可進(jìn)一步降低血糖。（6）磺脲類繼發(fā)性失效的原因）磺脲類繼發(fā)性失效的原因(1) 糖尿病治療上的原因。 病人未遵醫(yī)囑按時按量服藥。 飲食控制放松，進(jìn)食量增多。 體育鍛煉減少。 磺脲藥劑量不足。 磺脲類繼發(fā)性失效的原因(2) 病人出現(xiàn)如下夾雜情況： 同時發(fā)生其他疾病。 發(fā)生了某種應(yīng)激狀態(tài)(精神刺激、焦慮) 病人使用了可加重糖尿病的藥物。抑制胰島素分泌或效應(yīng)的藥物：糖皮質(zhì)激素、雌激素、噻唑類利尿劑、襻利尿劑、阻滯劑； 加速SU代謝的藥

16、物：巴比妥類、利福平。 磺脲類繼發(fā)性失效的原因(3) 高血糖的毒性作用： 胰島素分泌障礙，胰島素敏感性降低； 糖尿病本身的發(fā)展： 細(xì)胞分泌胰島素缺陷加重，胰島素抵抗加重。（7）磺脲類安全性及副作用的處理）磺脲類安全性及副作用的處理 磺脲類主要副作用為低血糖。 有關(guān)誘發(fā)因素如下： 進(jìn)餐延遲。 體力活動加劇，尤其二者兼有。 藥物劑量過大，尤其長效制劑，如優(yōu)降糖。 低血糖一般不嚴(yán)重，進(jìn)食大多可緩解。 年老體弱，長效制劑用量偏大(對成年人的一般劑量對老年人即可過量)可發(fā)生嚴(yán)重低血糖，甚至死亡。 磺脲類副作用的處理： 仔細(xì)了解、檢查有無下列情況存在： 病人未遵醫(yī)囑，SU用量不夠。 病人出現(xiàn)夾雜情況。 對

17、上述情況加以糾正、處理。 如有明顯高血糖，可考慮用胰島素強(qiáng)化治療數(shù)月，以后再用磺脲類有可能奏效。 如系糖尿病病情發(fā)展所致。 加用二甲雙胍或阿卡波糖合用。 SU、二甲雙胍、阿卡波糖合用。 睡前注射小劑量中效INS(NPH)或長效INS。 改用每日注射2次預(yù)混胰島素(30/70)。 某些藥物可增加低血糖的發(fā)生： 阿斯匹林、降血脂藥貝特類促使與白蛋白結(jié)合的SU分離出來。 治痛風(fēng)的丙磺舒、別嘌呤醇抑制SU由尿中排泄。 酒精、H2阻滯劑、抗凝藥延緩SU的代謝。 阿司匹林本身具致低血糖作用。 腎上腺阻滯劑掩蓋低血糖的警覺癥狀并干擾低血糖時，機(jī)體的升血糖反應(yīng)。3 3、格列本脲、格列本脲(Glibenclam

18、ide,(Glibenclamide,優(yōu)降糖優(yōu)降糖) ) 為第二代磺脲中第一個品種； 全球及我國廣泛應(yīng)用、價廉； 吸收較慢，半衰期較長，屬長效SU； 降血糖作用明顯，尤其降空腹血糖效果較佳； 從小劑量開始，每日一次，按需緩慢調(diào)整； 每日以15mg為限，分早晚二次服； 對年老、體弱者應(yīng)減量，以免發(fā)生嚴(yán)重低血糖； 可有胃腸道反應(yīng)； 國內(nèi)生產(chǎn)的消渴丸，每10粒中含格列本脲2.5mg及中藥4 4、格列齊特、格列齊特(Gliclazide,(Gliclazide,達(dá)美康達(dá)美康) ) 為中效磺脲類； 歐洲廣泛使用，我國亦應(yīng)用多年； 可促進(jìn)第一時相胰島素分泌； 降糖作用較溫和，較少引起嚴(yán)重低血糖； 一般早晚

19、餐前各服一次； 在SU中，降低血小板聚集作用較明顯； 有報道可延緩視網(wǎng)膜病變的發(fā)展。 格列齊特緩釋片作用特點(diǎn)： 通過刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素降低血糖水平，顯著增加餐后胰島素和C-肽分泌水平。 恢復(fù)糖尿病患者對葡萄糖作出反應(yīng)的第一相胰島素分泌高峰并增加第二相胰島素分泌。 直接抑制以下兩個導(dǎo)致糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生的途徑，明顯減少微血栓的形成。 部分抑制血小板凝聚和粘連，并減少血小板活性標(biāo)記物(血栓球蛋白，血栓烷B2)。通過增加t-PA活性，對血管內(nèi)皮纖溶活性發(fā)揮作用； 達(dá)美康具有降血糖作用之外的抗氧化作用。 格列齊特（達(dá)美康）緩釋片用藥方法： 口服,僅用于成年人。格列齊特80mg/片，每日劑量為1至

20、4片，即每日僅服1次，劑量可逐次增至每日60，90或120mg。 每次增量間隔至少1個月。 最大建議劑量不得超過每日120mg。 用格列齊特緩釋片代替格列齊特80mg：格列齊特80mg一片相當(dāng)于格列齊特緩釋片一片。替代時，必須提供血糖監(jiān)測。 用格列齊特緩釋片代替其他口服降血糖藥物，必須考慮先前所用降血糖藥物的劑量和半衰期。 一般換用格列齊特緩釋片時無需過渡期，開始以劑量為30mg為較好。然后如前述按照每位患者之血糖情況進(jìn)行調(diào)整。5 5、格列吡嗪、格列吡嗪(Glipizide,(Glipizide,美吡噠美吡噠) ) 短效； 吸收迅速、完全； 為SU中速效、短效制劑； 降血糖作用較明顯，較少引起

21、嚴(yán)重低血糖； 可促進(jìn)餐后胰島素的快速釋放； 常用量每日520mg，分早晚餐前二次服用。 格列吡嗪控釋片格列吡嗪控釋片(Glipizide XL,(Glipizide XL,瑞易寧瑞易寧) ) 為按特殊的胃腸道系統(tǒng)(GITS)設(shè)計(jì)的控釋制劑； 日服一次，可使全天血藥濃度維持在一個較穩(wěn)定的水平； 不必餐前半小時服藥，每天早餐時服一次即可； 每餐后可有血胰島素峰值出現(xiàn)； 可增加胰島素的敏感性； 對空腹血糖的控制較速釋格列吡嗪為優(yōu)。6 6、格列喹酮、格列喹酮(Gliquidone,(Gliquidone,糖適平糖適平) ) 迅速吸收而近于完全地吸收； 口服后23小時出現(xiàn)血藥峰值； 屬短效磺脲類； 主要

22、在肝臟代謝, 約95%由膽汁排出； 少量(約5)由腎臟排泄； 對腎功能較差者可應(yīng)用； 常用量每日3090mg，分23次服用。 第三代磺脲類（第三代磺脲類（Glimepiride,Glimepiride,亞莫利）：亞莫利）： 與優(yōu)降糖相比，降血糖作用快且持久，促胰島素釋放的作用更快。 同時促進(jìn)第一相和第二相的胰島素分泌。 通過擬胰島素作用改善胰島素抵抗。 血漿半衰期9小時，每日用藥一次即可 臨床用于2型糖尿病，每日1mg;4mg;8mg, FBG, PBG,HbA1C皆明顯改善。 僅有輕度低血糖反應(yīng)。3、噻唑烷二酮類藥物 主要藥物：羅格列酮、吡格列酮 作用機(jī)制： 促進(jìn)靶細(xì)胞對胰島素的反應(yīng)而改善胰

23、島素敏感性 降糖效力：HbA1c 下降 1%-1.5% 其他作用：馬來酸羅格列酮可防止或延緩IGT進(jìn)展為糖尿病 羅格列酮羅格列酮 4-8 mg/d 每日一次，早餐前服 吡咯列酮吡咯列酮 15-45 mg/d 每日一次，早餐前服 不良反應(yīng): 體重增加、水腫、貧血增加心衰風(fēng)險 單獨(dú)使用時不導(dǎo)致低血糖，但與胰島素或促泌劑聯(lián)合使用可增加發(fā)生低血糖的風(fēng)險 注意事項(xiàng)：監(jiān)測肝功能（三）噻唑烷二酮類藥物 主要藥物：羅格列酮、吡格列酮 作用機(jī)制：促進(jìn)靶細(xì)胞對胰島素的反應(yīng)而改善胰島素敏感性； 降糖效力：HbA1c 下降 1%-1.5% 其他作用： 馬來酸羅格列酮可防止或延緩IGT進(jìn)展為糖尿病。 羅格列酮羅格列酮

24、4-8 mg/d 每日一次，早餐前服。 吡咯列酮吡咯列酮 15-45 mg/d 每日一次，早餐前服。 不良反應(yīng):體重增加、水腫、貧血增加心衰風(fēng)險單獨(dú)使用時不導(dǎo)致低血糖，但與胰島素或促泌劑聯(lián)合使用可增加發(fā)生低血糖的風(fēng)險 注意事項(xiàng)：監(jiān)測肝功能。4、- 糖苷酶抑制劑 主要藥物：阿卡波糖、伏格列波糖 作用機(jī)制： 抑制碳水化合物在小腸上部的吸收，降低餐后血糖，進(jìn)而改善空腹血糖 適用于碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高的患者 降糖效力：HbA1c 下降 0.5%0.8% 阿卡波糖 75-300 mg/d 每日三次，進(jìn)餐時服 伏格列波糖 0.6-1.2 mg/d 每日三次，進(jìn)餐時服 其他作用： 防止或延

25、緩 IGT進(jìn)展為2型糖尿病 可能降低IGT者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險 不良反應(yīng): 胃腸道反應(yīng)（四）- 糖苷酶抑制劑 主要藥物： 阿卡波糖、伏格列波糖。 作用機(jī)制：抑制碳水化合物在小腸上部的吸收，降低餐后血糖，進(jìn)而改善空腹血糖。適用于碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高的患者。 降糖效力：HbA1c 下降 0.5%0.8%。 其他作用：防止或延緩 IGT進(jìn)展為2型糖尿病?？赡芙档虸GT者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險。 阿卡波糖： 75-300 mg/d 每日三次，進(jìn)餐時服。 伏格列波糖： 0.6-1.2 mg/d 每日三次，進(jìn)餐時服。 不良反應(yīng):胃腸道反應(yīng)5、格列奈類藥物 主要藥物：瑞格列奈、那格列奈 作

26、用機(jī)制及特點(diǎn)：刺激胰島素的早期分泌吸收快、起效快和作用時間短 降糖效力：HbA1c 下降 1.0%1.5%瑞格列奈 0.5-4 mg/d 每日三次， 餐前15分鐘服 那格列奈 60-360mg/d 每日三次， 餐前15分鐘服2 2型糖尿病，輕中度腎功能不全仍可使用，不適于與磺脲類藥物合用不良反應(yīng): :可引發(fā)低血糖，但低血糖的頻率和程度較磺脲類藥物輕（五）格列奈類藥物 作用機(jī)制及特點(diǎn)：作用機(jī)制及特點(diǎn)：刺激胰島素的早期分泌。吸收快、起效快和作用時間短。 降糖效力：HbA1c 下降 1.0%1.5%。 2型糖尿病，輕中度腎功能不全仍可使用，不適于與磺脲類藥物合用。 不良反應(yīng):可引發(fā)低血糖，但低血糖的

27、頻率和程度較磺脲類藥物輕。 瑞格列奈：瑞格列奈： 0.5-4 mg/d，每日三次，餐前15分鐘服。 那格列奈：那格列奈： 60-360mg/d ，每日三次，餐前15分鐘服。 （六）二肽基肽酶（Dpp-IV）抑制劑 -西格列汀 (Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors)： DPP-IV抑制劑通過抑制二肽基肽酶-IV 而減少GLP-1 （glucagon-like peptide -1 ）在體內(nèi)的失活，增加GLP-1在體內(nèi)的水平。 GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌。 在包括中國2型糖尿病患者在內(nèi)的臨床試驗(yàn)顯示DPP-IV抑制劑可降低Hb

28、A1c 0.5%-1.0%。 DPP-IV抑制劑單獨(dú)使用不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險，不增加體重。 腎功能不全的患者使用時應(yīng)注意減少藥量。釋放釋放 腸促胰島激素腸促胰島激素腸道腸道Endocrinology. 2004;145:26532659; Lancet. 2002;359:824830; Curr Diab Rep. 2003;3:365372; Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430441; Curr Med Chem. 2003;10:24712483; Diabetes Care. 1996;19:580586; Diabetes Care. 2003;

29、26:29292940. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):25072514. 西格列汀(捷諾維)24小時抑制DPP-4酶延長內(nèi)源性GLP-1活性數(shù)分鐘內(nèi)數(shù)分鐘內(nèi)GLP-1和和GIP失活失活DPP-4 酶酶肌肉肌肉脂肪脂肪糖攝取糖攝取肝臟肝臟糖輸出糖輸出 降血糖降血糖 葡萄糖依賴性葡萄糖依賴性 胰島素胰島素 細(xì)胞細(xì)胞a a 細(xì)胞細(xì)胞胰胰島島 胰高血糖素胰高血糖素 葡萄糖依賴性葡萄糖依賴性 24小時小時活性活性GLP-1 和和GIP DPP-DPP-抑制劑的聯(lián)用問題： 西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合: 進(jìn)一步顯著降低HbA1c，降糖同時改善胃腸道耐受性。 磺脲類加用西格列汀:

30、 顯著降低HbA1c，降低低血糖發(fā)生率。 胰島素加用西格列汀：進(jìn)一步顯著降低HbA1c，降低低血糖發(fā)生率。 吡咯列酮加用西格列汀: 顯著降低HbA1c，降低水腫發(fā)生率。 良好的療效和安全性。DPP-抑制劑的聯(lián)用問題p西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合: 進(jìn)一步顯著降低HbA1c，降糖同時改善胃腸道耐受性。p磺脲類加用西格列汀: 顯著降低HbA1c，降低低血糖發(fā)生率。p胰島素加用西格列汀：進(jìn)一步顯著降低HbA1c，降低低血糖發(fā)生率。p吡咯列酮加用西格列汀: 顯著降低HbA1c，降低水腫發(fā)生率。p良好的療效和安全性。7、GLP-1受體激動劑-艾塞那肽 通過激動GLP-1受體而發(fā)揮降低血糖的作用。GLP-1受體

31、激動劑以葡萄糖濃度依賴葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌并能延緩胃排空、和通過中樞性的抑制食欲而減少進(jìn)食量。 國內(nèi)上市的為艾塞那肽艾塞那肽,需皮下注射。 在包括中國2型糖尿病患者在內(nèi)的臨床試驗(yàn)顯示GLP-1受體激動劑可以使HbA1c降低0.5%-1.0%。 可以單獨(dú)使用或與其他口服降糖藥物聯(lián)合使用。GLP-1GLP-1受體激動劑有顯著的體重降低作用，單獨(dú)使用無明顯導(dǎo)受體激動劑有顯著的體重降低作用，單獨(dú)使用無明顯導(dǎo)致低血糖發(fā)生的風(fēng)險。致低血糖發(fā)生的風(fēng)險。 常見胃腸道不良反應(yīng)，如惡心，程度多為輕到中度，主要見于剛開始治療時，隨治療時間延長逐漸減少。 （七）GLP-1受體激動劑-

32、艾塞那肽 通過激動GLP-1受體而發(fā)揮降低血糖的作用。GLP-1受體激動劑以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌并能延緩胃排空、和通過中樞性的抑制食欲而減少進(jìn)食量。 國內(nèi)上市的為艾塞那肽,需皮下注射。 在包括中國2型糖尿病患者在內(nèi)的臨床試驗(yàn)顯示GLP-1受體激動劑可以使HbA1c降低0.5%-1.0%。 可以單獨(dú)使用或與其他口服降糖藥物聯(lián)合使用。GLP-1受體激動劑有顯著的體重降低作用，單獨(dú)使用無明顯導(dǎo)致低血糖發(fā)生的風(fēng)險。 常見胃腸道不良反應(yīng)，如惡心，程度多為輕到中度，主要見于剛開始治療時，隨治療時間延長逐漸減少?？诜堤撬幬锏膽?yīng)用與血糖濃口服降糖藥物的應(yīng)用與血糖濃度：度：血

33、糖15-16.7mmol/L時，采用胰島素治療，高血糖控制后，改用口服降糖藥；血糖14mmol/L時，應(yīng)用口服降糖藥。 口服降糖藥物的使用原則：口服降糖藥物的使用原則：個體化原則。個體化原則。 根據(jù)降糖藥物的作用特點(diǎn)選擇用藥，如作用機(jī)理、作用強(qiáng)弱、體內(nèi)的作用方式、時間和清除途徑。 根據(jù)病人的情況特點(diǎn)選擇用藥，如病人年齡、胖瘦、病程、血糖高低、伴隨疾病、肝腎功能和既往用藥情況選擇。 劑量從小到大(一般情況)逐漸增加到合理劑量。 一類藥物控制不滿意，可加另一類 ，同一類藥物不要合用。 一旦選用適合，不要隨意更換。 不要隨意停藥。 肥胖患者：可選用雙胍類及-葡萄糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類。 非肥胖患

34、者：可首選促胰島素分泌的藥物。 對于65歲以上的老年人，在使用半衰期長的口服降糖藥時，應(yīng)注意低血糖的發(fā)生。胰島素治療1、胰島素分泌和代謝基礎(chǔ)分泌：24 單位/天。餐后分泌：2426 單位/天。低血糖時 (血糖30mg/dl ):停止分泌。內(nèi)源胰島素先進(jìn)入肝臟,50%-60%在肝臟代謝。門脈血胰島素是外周動脈的2-3倍,靜脈的3-4倍。半衰期:內(nèi)源胰島素5分鐘,靜脈注射外源胰島素20分鐘。C肽 :5%在肝臟代謝。C肽半壽期:11.1 分鐘。 C肽外周血濃度是胰島素的5倍。2、正常人的胰島素分泌模式 8006am時時 間間 10am2pm6pm10pm2am6am70060050040030020

35、0100 健康對照健康對照(n=14)(n=14) 2 2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=16)(n=16)Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988胰胰島島素素分分泌泌速速率率(pmol(pmol/min/min)1 1型糖尿病患者型糖尿病患者3 3、生理性的胰島素分泌模式與血糖的關(guān)系、生理性的胰島素分泌模式與血糖的關(guān)系血糖水平血糖水平25010070血漿葡萄糖血漿葡萄糖 (mg/dL)基礎(chǔ)和餐時胰島素的概念 基礎(chǔ)胰島素：維持兩餐間和夜間血糖在一個生理性范圍。水平幾乎保持不變。全天所需總量的50%。 餐時胰島素：控制餐后高血糖。1小時出現(xiàn)胰島素尖銳峰值。

36、每餐劑量占全天總量的10% to 20%。 胰島素替代治療時，應(yīng)根據(jù)患者的需要選擇不同作用特點(diǎn)的胰島素。6-204、胰島素治療內(nèi)涵 胰島素治療是控制高血糖的重要手段。 胰島素治療的患者需加強(qiáng)教育：堅(jiān)持生活方式干預(yù)；自我血糖監(jiān)測；低血糖危險因素、癥狀和自救措施； 理想的胰島素治療應(yīng)接近生理性胰島素分泌的模式-餐時胰島素+基礎(chǔ)胰島素。胰島素胰島素治療治療適應(yīng)適應(yīng)證（證（1 1）l 1型糖尿病。l 2型糖尿病。l口服藥無效者。l急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥。l應(yīng)激情況(感染,外傷,手術(shù)等)。l嚴(yán)重疾病 (如結(jié)核病)。l肝腎功能衰竭。l 妊娠糖尿病。l 各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質(zhì)激素 增多癥

37、,慢性鈣化性胰腺炎等等）。 胰島素治療的適應(yīng)證（2） 對合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達(dá)標(biāo)的患者（FPG7.8mmol/L，HbA1c7.0%）。 口服降糖藥治療繼發(fā)失效，可予胰島素聯(lián)合治療。 對難以分型的消瘦患者（BMI18.5kg/m2)，考慮使用胰島素治療。6、胰島素療法方法分類 （1）聯(lián)合療法： （2）常規(guī)治療： （3）胰島素的強(qiáng)化治療： （4）胰島素基礎(chǔ)治療：9 9、藥用、藥用胰島素種類胰島素種類動物胰島素 豬胰島素 牛胰島素（2）人胰島素 半生物合成人胰島素 基因重組人胰島素 預(yù)混人胰島素（3）胰島素類似物速效胰島素類似物預(yù)混胰島素類似物長效胰島素類似物l超短效l速效胰

38、島素類似物： Aspart, Lisprol短效胰島素l可溶性胰島素: Actrapidl中效胰島素l鋅或魚精蛋白懸濁液， NPHl長效胰島素l鋅懸濁液: PZIl長效胰島素類似物 : Detemir，Glargin10、胰島素按作用時間分類胰島素制劑起效時間峰值時間作用持續(xù)時間短效胰島素（RI）1560min24h58h速效胰島素類似物（門冬胰島素）諾和銳1015min12h46h速效胰島素類似物（賴脯胰島素）速秀霖1015min11.5h45中效胰島素（NPH）2.53h57h1316h長效胰島素（PZI）34h810h長達(dá)20h長效胰島素類似物 (甘精胰島素)來得時、長秀霖Detemir

39、胰島素23h無峰長達(dá)30h預(yù)混胰島素（HI 30R,HI 70/30）諾和靈30R預(yù)混胰島素（HI 50R）諾和靈50R0.5h0.5h2-12h23h1424h1024h預(yù)混胰島素類似物 ( 預(yù)混門冬胰島素30) 諾和銳301020 min1-4h1424h預(yù)混胰島素類似物 (預(yù)混賴脯胰島素25R) 優(yōu)泌樂2515min1.53h1624h胰島素聯(lián)合療法胰島素聯(lián)合療法 方法： 在原用量口服降糖藥的基礎(chǔ)上，加睡前注射一次中效胰島素。 胰島素聯(lián)合療法優(yōu)點(diǎn)： 簡化胰島素治療方案。 改善血糖控制水平。 提高患者對治療的接受程度和依從性。 方便治療。 降低外源性胰島素劑量。 減少體重增加的幅度。OHA

40、與胰島素聯(lián)合治療的協(xié)同或補(bǔ)充作用 磺脲類及苯甲酸衍生物（胰島素分泌激動劑）：增加肝臟內(nèi)源性胰島素水平并且增強(qiáng)飲食介導(dǎo)的胰島素釋放。 二甲雙胍：在肝臟增加胰島素的敏感性并且減少肝糖輸出。 噻唑烷二酮（胰島素增敏劑）：在外周組織增強(qiáng)胰島素的作用并且增加外周組織對葡萄糖的攝取。 a-糖苷酶抑制劑 ：延緩餐后葡萄糖的吸收。胰島素常規(guī)治療 中效或長效胰島素于早或晚餐前皮下注射一次。因多數(shù)患者餐后血糖控制不滿意，現(xiàn)已很少采用此方法。 早、晚餐前各注射一次混合胰島素。胰島素的強(qiáng)化治療胰島素的強(qiáng)化治療胰島素的強(qiáng)化治療胰島素的強(qiáng)化治療 胰島素的強(qiáng)化治療： 三餐前短效加睡前中效胰島素皮下注射。3短1中。 早、午餐

41、前短效和晚餐前短效加長效胰島素注射。3短1長。胰島素基礎(chǔ)治療目前短效胰島素治療的問題：皮下注射起效時間慢作用時間長早期餐后高血糖和隨后的下一餐前的低血糖危險升高餐前30分鐘注射胰島素依從性差臨床需要起效更快的胰島素制劑速效胰島素類似物12、胰島素類似物 目前短效胰島素治療的問題： 皮下注射起效時間慢。 作用時間長。 早期餐后高血糖和隨后的下一餐前的低血糖危險升高。 餐前30分鐘注射胰島素依從性差。 臨床需要起效更快的胰島素制劑速效胰島素類似物。13、人胰島素制劑的不足之處 短效胰島素 作用時間與生理性胰島素分泌曲線不匹配5004003000100200血漿胰島素濃度（pmol/L）10234時

42、間（小時）生理性胰島素分泌曲線生理性胰島素分泌曲線短效人胰島素作用曲線短效人胰島素作用曲線13、速效胰島素類似物 目前藥用的胰島素均為含鋅的六聚體，吸收和代謝比單體胰島素慢。 胰島素B鏈第28位是容易聚合的關(guān)鍵部位(B28是脯氨酸)，使用基因重組技術(shù),將該位置氨基酸進(jìn)行替換。 替換后使其表現(xiàn)出單體胰島素的特性- 與鋅離子的親和力較低, 吸收快, 代謝快，作用時間短。A 1B 12130肉豆蔻酸賴氨酸detemirA 1B 1213028 2727 28lisproA 1B 12130天門冬氨酸脯氨酸aspartA 1B 12130精氨酸甘氨酸glargin32天門冬氨酸基因合成的人胰島素類似物

43、基因合成的人胰島素類似物門冬胰島素（諾和銳）賴脯胰島素（速秀霖，優(yōu)泌樂）甘精胰島素（長秀霖，來得時）速效胰島素速效胰島素長效胰島素長效胰島素地特胰島素（諾和平）14、速效胰島素類似物的優(yōu)點(diǎn) 可獲得較低的餐后1小時和2小時血糖，更好的降低HbA1c 的效果 低血糖發(fā)生較少 更靈活的生活方式，可餐前或餐后立即注射 在胰島素泵中使用，較普通胰島素對血糖的控制更有效14、速效胰島素類似物的優(yōu)點(diǎn) 可獲得較低的餐后1小時和2小時血糖，更好的降低HbA1c 的效果。 低血糖發(fā)生較少。 更靈活的生活方式，可餐前或餐后立即注射。 在胰島素泵中使用，較普通胰島素對血糖的控制更有效。15、諾和銳與中性可溶性人胰島素

44、對比:諾和銳中性可溶性人胰島素起效時間10-20分鐘30分鐘達(dá)峰時間40分鐘1-3小時作用持續(xù)時間3-5小時8小時1616、預(yù)混速效胰島素類似物 將速效胰島素類似物與精蛋白結(jié)晶的胰島素類似物預(yù)混，分別補(bǔ)充餐后胰島素和基礎(chǔ)胰島素。 保持速效胰島素類似物起效快的特點(diǎn)，補(bǔ)充糖尿病患者早期相胰島素不足，有效控制餐后血糖。 提供平穩(wěn)的基礎(chǔ)胰島素補(bǔ)充。17、預(yù)混速效胰島素類似物諾和銳30含30%門冬胰島素，70%精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素。作為30R的替代產(chǎn)品，保持減少注射次數(shù)的優(yōu)點(diǎn)，更好的控制餐后血糖，減少低血糖的危險。適合于大多數(shù)2型糖尿病患者。門冬胰島素吸收迅速，控門冬胰島素吸收迅速，控制餐后高血糖

45、制餐后高血糖諾 和 銳 30精蛋白門冬胰島素結(jié)晶提精蛋白門冬胰島素結(jié)晶提供基礎(chǔ)胰島素水平供基礎(chǔ)胰島素水平更接近生理性胰島素分泌模式更接近生理性胰島素分泌模式生理性胰島素分泌模式生理性胰島素分泌模式門冬胰島素門冬胰島素精蛋白結(jié)晶門冬胰島素精蛋白結(jié)晶門冬胰島素諾和銳諾和銳 3018、目前中效人胰島素的不足 以結(jié)晶態(tài)存在，注射前需要混勻。 皮下也是晶體狀態(tài)，溶解吸收不穩(wěn)定。 有明顯的作用高峰，易于造成夜間低血糖。 理想的基礎(chǔ)胰島素補(bǔ)充應(yīng)該是可溶性制劑，吸收穩(wěn)定，藥代動力學(xué)曲線平緩無峰長效胰島素類似物。Detemir可與血液循環(huán)中的白蛋白結(jié)合,循環(huán)于血液中,并可與細(xì)胞胰島素受體結(jié)合,同時脫離白蛋白。上

46、述Detemir -白蛋白復(fù)合物延長了胰島素半衰期。臨床多用于睡前注射，控制基礎(chǔ)血糖，而不易引起低血糖。地特胰島素1天1次注射與甘精胰島素具有相似全天血糖譜胰島素注射甘精胰島素諾和平血糖（mg/dl）King A. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 6971平均劑量：平均劑量：地特胰島素，26.3U/天；甘精胰島素，天；甘精胰島素，26.6U/天天隨機(jī)、交叉、雙盲研究，在2型糖尿病患者采用CGMS測定全天血糖譜一天一次的地特胰島素注射一天一次的地特胰島素注射: :p在相似劑量下與甘精胰島素達(dá)到相似血糖控制p變異性更低，有效降糖的同時顯著減少

47、低血糖p顯著減少患者體重增加p與IGF-1 受體親和力低，分子安全性高地特胰島素具有合理解決胰島素治療障礙的優(yōu)勢地特胰島素具有合理解決胰島素治療障礙的優(yōu)勢地特胰島素具有合理解決胰島素治療障礙的優(yōu)勢 一天一次的地特胰島素注射: 在相似劑量下與甘精胰島素達(dá)到相似血糖控制。 變異性更低，有效降糖的同時顯著減少低血糖。 顯著減少患者體重增加。 與IGF-1 受體親和力低，分子安全性高。20、長效胰島素類似物甘精胰島素 甘精胰島素能夠?qū)⒖崭寡墙档酶停３指€(wěn)定的餐前血糖水平，為控制好餐后血糖提供了良好的前提。 甘精胰島素每日一次皮下注射，對于穩(wěn)定全天血糖和減少夜間低血糖發(fā)生的作。用優(yōu)于 NPH。 甘

48、精胰島素是一種理想的基礎(chǔ)胰島素制劑。 甘精胰島素甘精胰島素提供提供2424小時無峰值的基礎(chǔ)胰島素小時無峰值的基礎(chǔ)胰島素新診斷的新診斷的T2DMT2DM患者：患者：根據(jù)治療前所測空腹血糖毫摩爾值根據(jù)治療前所測空腹血糖毫摩爾值1:11:1換算換算（如（如FBG=15mmol/LFBG=15mmol/L，則長秀霖，則長秀霖 用用15U15U） 以前的治療方案：30R30R，2 2次/ /天：早24U24U、晚26U26U 替換為長秀霖 后：1 1次/ /天， 24.524.528U28U 計(jì)算方法：（24U+26U24U+26U）70% 70% 70708080 24.5U24.5U28U28U預(yù)混

49、全天用量預(yù)混中NPH全天用量NPH一天兩次，取全天量70 % 80%基礎(chǔ)胰島素治療劑量換算示例基礎(chǔ)胰島素治療劑量換算示例基礎(chǔ)胰島素劑量調(diào)整方案* *當(dāng)出現(xiàn)低血糖癥狀或血糖當(dāng)出現(xiàn)低血糖癥狀或血糖4.0mmol/L 4.0mmol/L 時，需酌情減少劑量時，需酌情減少劑量空腹血糖值（mmol/L）空腹血糖值（mg/dL）需增加的長秀霖劑量（U/天）4.05.67210005.66.710012026.77.812014047.810.0140180610.01808多種治療方案確保臨床安全達(dá)標(biāo)n長秀霖（甘精胰島素）單藥方案長秀霖（甘精胰島素）單藥方案n一針一藥方案一針一藥方案n長秀霖（甘精胰島素）

50、聯(lián)合長秀霖（甘精胰島素）聯(lián)合 賴脯胰島素賴脯胰島素2 2型早期 2 2型中期 1 1型和2 2型晚期飲食、運(yùn)動控制 +長秀霖長秀霖 （甘精胰島素）OADs長秀霖 （甘精胰島素）賴脯胰島素（Lispro）FPG5.5mmol/LHbA1c11mmol/l -（每500ml10GS加20單位速效胰島素） 血糖30kg/m2）、肝硬化、敗血癥和糖皮質(zhì)激素治療等情況時，胰島素的用量則需要酌情增減。糖尿病人緊急手術(shù)的處理 有有DKADKA者，按者，按DKADKA處理，血糖穩(wěn)定在處理，血糖穩(wěn)定在14mmol/L14mmol/L以下、酸以下、酸中毒和低血容量矯正、血壓良好情況下手術(shù)。中毒和低血容量矯正、血壓

51、良好情況下手術(shù)。 無無DKADKA者，可給予者，可給予G-I-KG-I-K或或N-I-KN-I-K液靜脈滴注，使血糖穩(wěn)液靜脈滴注，使血糖穩(wěn)定在定在14mmol/L14mmol/L以下時手術(shù)。以下時手術(shù)。 （血糖大于血糖大于17mmol/L17mmol/L者用者用NS+RINS+RI輸注輸注）手術(shù)后禁食期的處理 繼續(xù)用繼續(xù)用G-I-KG-I-K液，提供葡萄糖液，提供葡萄糖150-200150-200克克/ /日，并使血糖不日，并使血糖不超過超過11.1mmol/L11.1mmol/L。 禁食期超過禁食期超過4848小時者，要補(bǔ)充維生素、鈉鹽、蛋白質(zhì)或氨小時者，要補(bǔ)充維生素、鈉鹽、蛋白質(zhì)或氨基酸，乳化脂肪慎用。基