凝血藥物知識(shí)

1、凝血藥物知識(shí)凝血藥理目標(biāo)目標(biāo): 凝血酶活性凝血酶活性抗凝劑目標(biāo)目標(biāo): 凝血酶生成凝血酶生成抗凝劑促凝劑藥物血制品目標(biāo)目標(biāo): 血小板血小板 抗血小板劑促血小板劑藥物血制品目標(biāo)目標(biāo): 纖溶纖溶 促纖溶劑抗纖溶劑抗凝血?jiǎng)? R促凝血?jiǎng)? R抗血小板劑:“無效” 需要血小板圖檢測促血小板劑: MA抗纖溶劑:減少LY30促纖溶藥物:增加 LY30TEG上的表現(xiàn)抗栓藥物抗栓治療主要包括 抗血小板 抗凝治療 抗凝藥物 間接的凝血酶抑制劑間接的凝血酶抑制劑(DTI)普通肝素低分子肝素 直接的凝血酶抑制劑直接的凝血酶抑制劑Bivalirudin(比伐盧定 )Argatroban (阿加曲班)水蛭素 維生素維生素

2、K拮抗劑華法林拮抗劑華法林間接凝血酶抑制劑普通肝素 (UFH) 不同分子量肝素混合包括不同分子鏈 (10-50 糖類), MW (分子量) 范圍: 3 30 kd分子鏈長度影響抗凝劑藥效和吸收 輔助因子: 抗凝血酶 (AT 或 ATIII)肝素增強(qiáng)抗凝血酶活性至少達(dá)1000倍間接凝血酶抑制劑普通肝素 (UFH)作用機(jī)理: 通過與抗凝血酶（AT-）結(jié)合，抑制凝血酶原激酶的形成 能對(duì)抗已形成的的凝血酶原激酶的作用 能阻抑血小板的粘附和聚集，阻止血小板崩解而釋放血小板第3因子及5-羥色胺。 普通肝素 作用機(jī)理: ATIII 肝素本身無抗凝活性!肝素抵抗 抑制因子IIa, IXa, Xa, XIa,

3、XIIa, XIIIa最有效的抑制: FIIa (凝血酶) 和 FXa- 普通肝素 特性 代謝 肝 可逆性 有 (魚精蛋白) 副作用: 肝素抵抗 肝素導(dǎo)致血小板減少癥 (HIT)普通肝素 監(jiān)測一APTT:（內(nèi)源性凝血旁路） 參考值為3045秒。 有效范圍:比參照長1-1.5倍 敏感范圍為0.1-1.0U/ml 缺點(diǎn)： 受多種因素影響，如不同的試劑、同一廠家不同批號(hào)，不同的測定儀器等。 對(duì)于高肝素水平的監(jiān)測不夠準(zhǔn)確（測定值過高 ） 普通肝素 監(jiān)測二ACT (激活凝血時(shí)間)內(nèi)源性凝血系統(tǒng) 參考值60-120秒。特點(diǎn)： 使用全血，方法比APTT簡化 有床旁儀器，方便、快速缺點(diǎn)： 在1-5U/ml范圍

4、內(nèi)與肝素濃度有較好的相關(guān)性 ACT在低抗凝水平與APTT或肝素濃度相關(guān)性較差 普通肝素 監(jiān)測三TEG R參數(shù)參考值：是原來R值的1-2倍過量：R20min優(yōu)點(diǎn)： 是否有肝素抵抗 能全面了解是否有出血 有功能 TEG肝素酶測試能檢測出極低濃度(0.005 U/ml)的UFH,LMWH,DPDTEG檢測肝素的存在綠色 = kaolin 和肝素酶 (KH)黑色 = 只有kaolin (K)R 值 KH = K 提示沒有肝素存在R 值 KH FIIa 抑制 可逆的 魚精蛋白 監(jiān)測 要求臨床檢測 (抗-Xa活性)TEG -低分子量肝素 (LMWH)特點(diǎn) 是UFH的酵解或降解產(chǎn)物,作用與UFH相同 對(duì)血小

5、板結(jié)合的X有抵制作用,抗栓作用明顯 分子量 6000D能使APTT略延長,一般不用監(jiān)測 本品不作為溶栓藥，但對(duì)溶栓藥有間接協(xié)同作用。 產(chǎn)生抗栓作用時(shí)，出血可能性小。-低分子量肝素 (LMWH)缺點(diǎn) 各種商品的平均分子量、抗a 抗a比值不同，因而使每一商品制劑臨床效果，適應(yīng)癥及安全性有差異，使用時(shí)應(yīng)注意各種參數(shù)的說明。 -低分子量肝素 (LMWH)監(jiān)測一抗-Xa活性 參考范圍0.51.1IU 中國人0.4-0.7IU特點(diǎn): 快速，可靠，重復(fù)性好，被推薦作為監(jiān)測LMWH的首選指標(biāo) 缺點(diǎn): 暫無POCT-低分子量肝素 (LMWH)監(jiān)測二 TEG-R參數(shù)特點(diǎn): 與抗-Xa活性相關(guān)性好 對(duì)于低濃度(0.

6、005-0.05 U/ml)的UFH ,TEG肝素酶測試的敏感性比抗FXa活性測試高 能在床邊監(jiān)測-用TEG分析儀監(jiān)測XaKlein SM et al. Anesth Analg. 2000; 91:1091. 常用低分子量肝素 依諾肝素:可賽 達(dá)肝素鈉:法安明 法拉西肝素:速避凝 戊糖 (FXa 抑制劑)直接凝血酶抑制劑作用機(jī)理與凝血酶的活性部位及陰離子結(jié)合部位相互作用.無輔助因子抑制游離的或已粘附在血塊上的凝血酶作用時(shí)間 短(30-60 分鐘)與腎和肝的功能有關(guān)無常規(guī)對(duì)抗劑血制品rFVIIa監(jiān)測aPTTTEG常規(guī)直接凝血酶抑制劑及代謝途徑 水蛭素 rHirudin: Lepirudin (

7、Refludan)腎 比伐盧定 Hirulog (Bivaluridin, Angiomax)肝 阿加曲班 Argatroban 肝直接凝血酶抑制劑 口服 Ximelagatran希美加群 口服直接凝血酶抑制劑可能替代 華法林 產(chǎn)生可預(yù)測的抗凝反應(yīng) 目前處于第三階段臨床試驗(yàn)SPORTIFF 試驗(yàn) III, V (卒中預(yù)防)預(yù)防手術(shù)后血栓栓塞 副作用: 肝臟毒性 因子Xa直接凝血酶抑制劑 常規(guī)直接凝血酶抑制劑-監(jiān)測APTT 延長至正常對(duì)照的1.52.5為佳 缺點(diǎn):高濃度效果差其他方法: 蛇靜脈酶凝結(jié)時(shí)間法（ECT) 凝血酶原誘導(dǎo)的凝結(jié)時(shí)間法( PiCT)-還可監(jiān)測肝素.TEG 監(jiān)測比伐盧定抑制凝

8、血酶生成抑制凝血酶生成-維生素維生素K拮抗劑拮抗劑 香豆素 華法林雙香豆素維持47天，華法林維持25天 維生素K拮抗劑 Coumadin (warfarin) 抑制與凝血因子有關(guān)的維生素合成促凝因子減少: FVII, FIX, FX, 凝血酶原(FII) 抗凝因子增加: 因子C, 因子S作用時(shí)間 長(7 天)起效慢副作用: 矛盾出血 抗凝血?jiǎng)┬Ч?(因子C) 促凝血效果監(jiān)測INRTEG維生素維生素K拮抗劑拮抗劑監(jiān)測監(jiān)測血漿凝血酶原時(shí)間（PT）正常對(duì)照的12倍為宜 INR(國際標(biāo)準(zhǔn)化比率)PT標(biāo)準(zhǔn)化 香豆素治療范圍范圍: 10-14 min并非所有凝血因子并非所有凝血因子凝血酶生成的衰減血小

9、板抑制 GPIIb/IIIa 抑制劑僅用肝素: 減少凝血酶生成，但不抑制纖維蛋白形成肝素+ GPIIb/IIIa 抑制劑:減少凝血酶生成，抑制纖維蛋白形成. 其它血小板抑制劑 ?促凝血酶生成促凝血?jiǎng)┐倌獎(jiǎng)? R促凝血酶生成藥物 重組FVIIa 諾其 MOA:類似FVII促使凝血 主要用于血友病，外科止血 監(jiān)測:TEG基線基線rFVIIa 治療后治療后Hendriks HGD et al. Blood Coagul Fibrinol 2002; 13:309促凝血酶生成凝血酶原復(fù)合物(PCC) 主要組成成分：凝血因子主要組成成分：凝血因子、 在頻繁使用或長時(shí)間使用的情況下可能引在頻繁使用或長時(shí)

10、間使用的情況下可能引起起DIC或血栓癥或血栓癥促凝血酶生成血制品 新鮮冰凍血漿FFP 用于凝血因子缺乏的病人 冷沉淀 主要用于因子、纖維蛋白原缺乏的出血病人 Anti-platelet agents:“no effect” need PlateletMappingPro-platelet agents: MA抗血小板治療 目的: 抑制血小板聚集 阻止血小板粘附、活化/分泌和聚集，防止血栓形成 RRRRRRSecond MessengerPathways:cAMPPIP2Ca2+Ca2+PhospholipidArachadonic acidTXA2GPIIb/IIIaGPIIb/IIIaGPI

11、bTXA2ExpressionvWFMembraneProcoagulantactivityPlateletCOX-1粘附聚集分泌活化血栓Inhibitsplatelet functionRRRRRRSecond MessengerPathways:cAMPPIP2Ca2+Ca2+PhospholipidArachadonic acidTXA2GPIIb/IIIaGPIIb/IIIaGPIbTXA2ExpressionvWFMembraneProcoagulantactivityPlateletThrombinCOX-1血小板激活I(lǐng)nhibitsplatelet function抗血小板藥物

12、GPIIb/IIIa 抑制藥：如ReoPro阿昔單抗, Aggrastat替羅非班, Integrilin依非替巴) TAX2受體抑制藥：如Aspirin阿斯匹林 ADP受體抑制藥：如Clopidogrel (Plavix)波立維，Dipyridamol (Persantine)潘生丁常規(guī)抗血小板治療的監(jiān)測 血小板聚集試驗(yàn)(platelet aggregation test,PAgT), 出血時(shí)間(bleeding time,BT) 血小板計(jì)數(shù) 缺點(diǎn)：1.手工聚集試驗(yàn)和BT測定很難作到統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化2.時(shí)間長3.臨床相關(guān)性差 抗血小板藥物ADP和TAX2受體抑制藥抗血小板藥物ADP受體抑制藥 MO

13、A 不可逆地抑制ADP 受體 起效 慢(1 hrs) 藥物抵抗 抵抗劑: 輸血小板？ 監(jiān)測 TEG 血小板圖 (ADP) 副作用 出血TEG血小板圖監(jiān)測波立維Net G = 3.5Plavix 病人有無出血風(fēng)險(xiǎn)?有無血栓風(fēng)險(xiǎn)?(MA = 49.9/G =5.0)病人支架后病人支架后Net G = 9.6抗血小板藥物TAX2受體抑制藥 MOA COX-1 受體抑制劑 不可逆地抑制 TXA2受體分泌（通過AA途徑） 藥物抵抗發(fā)生率0.4 30% 抵抗劑: 輸血小板？ 監(jiān)測 TEG 血小板圖 (AA) 副作用 出血阿司匹林325 mg 病人病人抱怨有出血阿司匹林85 mgAAADP抗血小板藥物血小板

14、活化抑制劑如潘生丁 MOA 提高cAMP水平 抑制血小板聚集 監(jiān)測 TEG 血小板圖 (ADP) 副作用 出血病人潘生丁治療ADPRRRRRRSecond MessengerPathways:cAMPPIP2Ca2+Ca2+PhospholipidArachadonic acidTXA2GPIIb/IIIaGPIIb/IIIaGPIbTXA2ExpressionvWFMembraneProcoagulantactivityPlateletThrombinCOX-1血小板聚集Inhibitsplatelet function抗血小板藥物GPIIb/IIIa糖蛋白膜抑制劑 MOA 抑制GPIIb/

15、IIIa受體抑制血小板聚集 監(jiān)測 TEG 血小板圖 (ADP) 副作用 出血使用替羅非班病人ADP血小板促凝藥 MA促凝血酶生成藥物 重組FVIIa 諾其 MOA:類似FVII促使凝血 主要用于血友病，外科止血 監(jiān)測:TEG血小板粘附 血小板粘附劑-去氨加壓素DDAVP (Desmopressin) MOA 刺激分泌/釋放 vWF, FVIII, PGI2, tPA促凝促使血小板聚集和分泌 注意: 低血壓, 纖溶 監(jiān)測： TEG 不能 纖維蛋白溶解纖維蛋白溶解纖溶常規(guī)監(jiān)測 血漿纖維蛋白原(fibrogen,Fg) 含量降低，1.0g/L為危險(xiǎn)指標(biāo) 凝血酶時(shí)間(TT) 延長 纖維蛋白(原)降解產(chǎn)

16、物(FDPs) 升高 D-二聚體(D-dimer,D-D) 升高 血小板計(jì)數(shù)和APTT 纖溶其他監(jiān)測 纖溶酶原(plasminogen,PLG) 2-抗纖溶酶(2-antiplasmin, 2-AP) 纖溶酶-抗纖溶酶復(fù)合物(plasmin-antiplasmin complexes,PAP) 溶栓后再栓塞的觀察 如使用SK,UK,rt-PA,alteplase等后 纖維蛋白肽A(fibrin peptide A，F(xiàn)PA) 凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(TAT) 抗纖溶:LY30降低促纖溶: LY30增大促纖溶治療tPA (組織纖溶酶原激活劑）如替奈普酶如替奈普酶 MOA: 促使纖溶酶原轉(zhuǎn)為纖溶酶促使生成纖維蛋白 SOA: plasminogen 其效: 快 持續(xù)時(shí)間: 短 ( 60 min)