清潔驗(yàn)證方案06181

1、KFG300D抗生素瓶螺桿分裝機(jī)清潔驗(yàn)證方案2011年10月驗(yàn)證方案的起草與審批驗(yàn)證小組成員部門人員職責(zé)粉針劑車間李海龍負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案組織與實(shí)施粉針劑車間黃仁春負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的擬定、驗(yàn)證報(bào)告的起草設(shè)備部霍育生負(fù)責(zé)驗(yàn)證所需儀器、設(shè)備的正常運(yùn)行QA部宋新利負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程中的監(jiān)控和取樣QC部張華負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程中環(huán)境和樣品的檢測萬案起早部門起草人日期方案審核審核簽名日期驗(yàn)證委員會(huì)進(jìn)行審閱會(huì)簽方案批準(zhǔn)批準(zhǔn)人批準(zhǔn)日期方案實(shí)施日期:目 錄1. 驗(yàn)證概述42. 驗(yàn)證目的53. 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估54. 驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)1 05. 驗(yàn)證范圍1 06. 驗(yàn)證周期107. 驗(yàn)證職責(zé)1 08. 驗(yàn)證實(shí)施的前提條件 1 19. 驗(yàn)證方案的起草與

2、審批 1 110. 驗(yàn)證時(shí)間安排1111. 驗(yàn)證1 211.1本次驗(yàn)證具體措施及檢測項(xiàng)目 1 211.2取樣工具：1311.3取樣溶劑1311.4檢驗(yàn)儀器1 311.5 取樣和檢驗(yàn)方法 1 311.6 取樣位置1611.7 驗(yàn)證具體實(shí)施方法及可接受標(biāo)準(zhǔn) 1 9(1 )清潔效果驗(yàn)證 19(2 )確定設(shè)備存放時(shí)間 1 911.8取樣計(jì)劃2112偏差處理2613風(fēng)險(xiǎn)的接收與評(píng)審 2614 驗(yàn)證結(jié)果評(píng)審和結(jié)論 2715. 方案修改記錄 2816. 附件291. 驗(yàn)證概述本公司粉針劑車間生產(chǎn)設(shè)備KFG300D抗生素瓶螺桿分裝機(jī)，主要用于新產(chǎn)品注射用頭孢米諾鈉的分裝生產(chǎn)，該設(shè)備主要結(jié)構(gòu)、清潔方法及其所有接

3、觸藥品零部件具體面積見附件。為了確保后續(xù)產(chǎn)品中沒有帶入超過接受標(biāo)準(zhǔn)的污染物，避免產(chǎn)品的交叉污染，須對KFG300D抗生素瓶螺桿分裝機(jī)生產(chǎn)后的清潔進(jìn)行驗(yàn)證，測定驗(yàn)證對象清洗程度，并對設(shè)備清潔最終效果作出評(píng)價(jià)。確保藥品生產(chǎn)開始前設(shè)備表面的清潔程度符合要求。設(shè)備清潔：是擦拭清潔設(shè)備本身、拆洗設(shè)備關(guān)鍵零部件和擦洗相關(guān)容器具等，其中主要是設(shè)備關(guān)鍵零 部件的清洗，其清潔后隨時(shí)用隨時(shí)傳進(jìn)，不用時(shí)就傳出清潔滅菌。設(shè)備關(guān)鍵零部件、容器的滅菌效果已 在兩個(gè)滅菌柜的驗(yàn)證中進(jìn)行，所以這里只需要對分裝機(jī)設(shè)備關(guān)鍵零部件、容器清潔效果以及待清潔、清 潔后、滅菌后的最大存放時(shí)間進(jìn)行驗(yàn)證即可。本驗(yàn)證以產(chǎn)品生產(chǎn)后，按設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)

4、操作規(guī)程進(jìn)行清洗，檢測設(shè)備清潔效果、主要活性成分的殘 留量、微生物等，驗(yàn)證其結(jié)果均在規(guī)定的許可范圍之內(nèi)，不會(huì)對下一品種的質(zhì)量造成影響。2. 驗(yàn)證目的2.1本次驗(yàn)證KFG300D抗生素瓶螺桿分裝機(jī)在頭孢米諾鈉分裝生產(chǎn)后按照KFG300D抗生素瓶螺桿分裝機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（文件編號(hào)為SOP-0203-C-007/01）進(jìn)行清洗后，清潔效果能夠穩(wěn)定地達(dá)到預(yù)定要求。2.2通過本次驗(yàn)證確定 生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長時(shí)間（待清潔設(shè)備容器保留時(shí)間）。 已清潔設(shè)備容器用于滅菌前的最長存放時(shí)間（設(shè)備清潔有效期）。 已滅菌設(shè)備容器的存放有效期。2.3驗(yàn)證1%氫氧化鈉溶液滅活效果3. 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理規(guī)程，

5、并從影響清潔的綜合因素出發(fā)，發(fā)現(xiàn)直接或間接影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素來確 定風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別。3.1經(jīng)驗(yàn)證小組人員共同結(jié)合設(shè)備結(jié)構(gòu)、產(chǎn)品性質(zhì)對清潔程序驗(yàn)證進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對存在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)提 出了預(yù)防和糾正措施建議，具體見下表1 :表1 : FMEA記錄風(fēng)險(xiǎn)因素風(fēng)險(xiǎn)影響現(xiàn)有 控制措施可能性嚴(yán)重度檢測性風(fēng)險(xiǎn) 優(yōu)先 數(shù)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別建議采取措施設(shè)備清設(shè)備清設(shè)備污染、交叉污染已建立53345高對程序進(jìn)行驗(yàn)證潔程序潔程序不完善 兀善清潔規(guī)程清潔劑清潔劑 不適用，清潔效果不 好設(shè)備上的產(chǎn)品或清潔溶劑 本身不易被清潔除去造成 殘留進(jìn)而污染下批生產(chǎn)產(chǎn) 品選用工藝用水 和1%氫氧化鈉溶液53345高對清潔效果進(jìn)行目檢， 并通 過驗(yàn)證檢

6、測產(chǎn)品和清潔劑 的殘留消毒劑消毒劑 不適用，消毒效果不 好未有效降低設(shè)備表面微生物增加火菌殺火難度或風(fēng)險(xiǎn)75%乙醇33327中對消毒劑的驗(yàn)證文件和培訓(xùn)情況進(jìn)行檢查火菌火菌失效造成產(chǎn)品被微生物污染風(fēng)險(xiǎn)危及用藥安全已建立其操作和維保規(guī)程，并進(jìn)行了培訓(xùn)33327高對兩臺(tái)滅菌柜的驗(yàn)證情況， 計(jì)量情況，以及人員的相關(guān) 培訓(xùn)情況進(jìn)行確認(rèn)人員 操作未按設(shè)備SOP清潔設(shè)備清潔不徹底、不同人員清潔效果無重現(xiàn)性造成交叉污染人員進(jìn)行操作培訓(xùn)43336高對培訓(xùn)情況進(jìn)行確認(rèn)，要求 清洗操作要有人復(fù)核至少 進(jìn)行目視檢查衛(wèi)生工具未按文件規(guī)定使用、管理設(shè)備污染、交叉污染已建立文件生 產(chǎn)區(qū)清潔工具管理規(guī)程42324中對文件和培

7、訓(xùn)情況進(jìn)行確 認(rèn)生產(chǎn)后清潔前時(shí)間未能在 所建立時(shí) 間前進(jìn)行清潔產(chǎn)品清洗難度增加，可能原 有程序已無法清潔干凈， 產(chǎn) 品殘留于設(shè)備中。交叉污 染、微生物滋生已進(jìn)行了培訓(xùn)，并有待清潔標(biāo)識(shí)43336高對培訓(xùn)情況進(jìn)行確認(rèn)，通過 驗(yàn)證確認(rèn)時(shí)間設(shè)備清 潔后滅 菌前時(shí) 間未能在 所建立時(shí) 間前進(jìn)行 火菌設(shè)備存放時(shí)，微生物滋生已進(jìn)行了培訓(xùn)，并有清潔標(biāo)識(shí)43336高對培訓(xùn)情況進(jìn)行確認(rèn)，通過 驗(yàn)證確認(rèn)火菌前時(shí)間環(huán)境環(huán)境控制失效環(huán)境對設(shè)備污染已建立檢驗(yàn)和 儀器操作規(guī)程， 定期維保43336高檢查公用系統(tǒng)的驗(yàn)證情況，并要求設(shè)備、工具清洗或滅菌后均應(yīng)干燥、密閉保存檢測檢測不可靠不能作出正確判斷建立相關(guān)文件，定期維保43

8、336高檢查儀器、檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證情況和回收率試驗(yàn)設(shè)備內(nèi)部結(jié)構(gòu) 復(fù)雜不易 拆卸，且擦 拭或刷洗、 消毒不好 操作清潔不徹底設(shè)為取樣點(diǎn)重點(diǎn)關(guān)注53345高對取樣點(diǎn)評(píng)估，驗(yàn)證時(shí)進(jìn)行 檢測評(píng)估人：根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，我們擬定了如下驗(yàn)證內(nèi)容。3.2 經(jīng)分析，對上一步判斷的關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn)和非關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)采取初步風(fēng)險(xiǎn)控制措施和驗(yàn)證，并在驗(yàn)證方案中綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素，綜述如下：設(shè)備使用情況321.1驗(yàn)證中使用的文件應(yīng)是最新版本并已生效，參與驗(yàn)證實(shí)施人員都已接受相應(yīng)的崗位培訓(xùn)和本方案的培訓(xùn)，粉針車間潔凈空調(diào)凈化

9、系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、公用系統(tǒng)及粉針車間相關(guān) 設(shè)備已通過校驗(yàn)或驗(yàn)證，已具備工作能力；檢驗(yàn)方法已經(jīng)過驗(yàn)證合格（見附件3、4、5 ）。列出目前我公司分裝設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、批量、活性成分等相關(guān)信息 （見表2），并對設(shè)備使用情況進(jìn)行簡單描述（見表3）。因?yàn)樽⑸溆妙^孢米諾鈉為新產(chǎn)品，故參照產(chǎn)品定為注射用頭孢米諾鈉中的頭孢米諾鈉，在生產(chǎn)該產(chǎn)品結(jié)束后，進(jìn)行設(shè)備清洗驗(yàn)證。表2.使用分裝設(shè)備的產(chǎn)品相關(guān)信息品名活性成 分活性成分水中溶解性能量支LL ft單位劑 量（g）標(biāo)準(zhǔn)裝 量（嗎）每次給藥劑量每天給藥次數(shù)MTDD (g)LDSD(g)注射用頭 孢米諾鈉（0.5g）頭孢米諾鈉易溶3.0(20

10、kg )0.5g0.6461.0-2.0 g2-32.07.752注射用頭 孢米諾鈉（1.0g）頭孢米諾鈉易溶3.0(40kg )1.0g1.2911.0-2.0g2-32.07.752注釋：以上產(chǎn)品溶解性資料均來自中國藥典2010年版二部、國家藥品標(biāo)準(zhǔn)表3設(shè)備使用情況（生產(chǎn)此類產(chǎn)品的關(guān)鍵設(shè)備僅為分裝機(jī)）生產(chǎn)流程關(guān)鍵設(shè)備設(shè)備面積（cm 2）目前共用產(chǎn)品注射用頭孢米諾鈉0.5g注射用頭孢米諾鈉1.0g分裝KFG300D 抗生8130.91cm2V素瓶螺桿分裝機(jī)注：V表示需要用此設(shè)備； X表示不需要用此設(shè)備322所使用的清潔劑和消毒劑3.221清潔劑：注射用水和1%氫氧化鈉溶液。消毒劑：75% （

11、 V/V ）乙醇清潔劑選擇的依據(jù)：頭孢米諾鈉易溶于水，我們選擇水為清潔劑。因頭孢米諾鈉是-內(nèi)酰胺類抗生素藥物，為防止其隨清洗水進(jìn)入下水道帶來環(huán)保污染，故選擇1%氫氧化鈉溶液做清洗溶劑，破壞頭孢米諾鈉的化學(xué)結(jié)構(gòu)。且氫氧化鈉易清洗，可采用檢測零部件的浸泡水電導(dǎo)率與沖洗用注射用水的電導(dǎo)率進(jìn)行對 照，若無顯著區(qū)別，即可判斷氫氧化鈉無殘留。取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率粉針劑車間的KFG300D抗生素瓶螺桿分裝機(jī)是非整體密閉的，我們按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對設(shè) 備進(jìn)行拆洗。驗(yàn)證過程中選擇擦拭取樣法，對清潔后設(shè)備零部件內(nèi)表面進(jìn)行理化檢測和微生物限度 檢測取樣；取各個(gè)零部件的浸泡水進(jìn)行檢測細(xì)菌內(nèi)毒素、電導(dǎo)率（清

12、潔劑殘留）；并根據(jù)活性物質(zhì) 頭孢米諾鈉的水溶解性將理化取樣的溶劑定為滅菌注射用水。由于上一產(chǎn)品生產(chǎn)對下一產(chǎn)品的污染 并不是均勻分布在整個(gè)設(shè)備的接觸面上，所以我們采用對最難清潔部位直接取樣，通過考察有代表 性的最難清潔部位的殘留物水平來評(píng)價(jià)整套生產(chǎn)設(shè)備的清潔狀況。因此清潔驗(yàn)證的活性成分取樣計(jì) 劃的確定必須先進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，且在風(fēng)險(xiǎn)分析中確定清潔驗(yàn)證的關(guān)鍵部位（風(fēng)險(xiǎn)分析見附件2），具體的取樣點(diǎn)位置見表7。我們采用取樣回收率和檢驗(yàn)方法回收率結(jié)合進(jìn)行驗(yàn)證，通過回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)：以總回收率大于70 %，多次取樣回收率的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差小于20 %為符合要求（相應(yīng)的取樣回收率驗(yàn)證

13、情況見附件5）。每個(gè)擦拭部位擦拭的面積應(yīng)以獲取的殘留物的量在檢測方法的線性范圍內(nèi)為原則。本次驗(yàn)證每個(gè)取樣點(diǎn)的面積為25cm 2。殘留物的性質(zhì)和限度10ppm (10-6 )本次驗(yàn)證依據(jù)最低日治療劑量來確定殘留物限度，并結(jié)合殘留物濃度限度的標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行比較，選擇最低值。在上述321.2項(xiàng)下，參照藥品 A已確定為頭孢米諾鈉，因?yàn)槟壳肮井a(chǎn)品單一，只能自身對照，我們?nèi)越Y(jié)合“表2 ”從以下幾個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素分析：1 ）后續(xù)品種最大日劑量（安全性風(fēng)險(xiǎn)）；2）后續(xù)品種的最小批量（殘留污染風(fēng)險(xiǎn)）；則“表3”中“ LDSD/批量”其比值最大的僅為注射用頭孢米諾鈉0.5g，因此將注射用頭孢米諾鈉0.5g作為下一批產(chǎn)品B

14、。則本次驗(yàn)證中擦拭取樣法可接受的最高限度的計(jì)算公式如下：單位面積（cm 2）最大允許殘留量（g）ARL為：最低日治療劑量（MTDD ）的1/1000 X最小批量ARL =最大日服用劑量X設(shè)備內(nèi)表面積（設(shè)備與物料直接接觸的總面積）2.0g X1/1000 X20kg= =634.61 ug /cm 27.752g X8130.91 cm 2而按殘留物濃度限度 10ppm 標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算得出：ARL=最小批量XOppm /設(shè)備內(nèi)表面積（設(shè)備與物料直接接觸的總面積） =20kg X10ppm/8130.91 cm2=24.60 ug /cm2 < 634.61 ug /cm 2故我們選擇化學(xué)殘留物濃

15、度限度10ppm （10-6）標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算出的可接受的最高限度，即為24.6ug/cm 2。微生物殘留量接受標(biāo)準(zhǔn)（清潔效果的驗(yàn)證）w 15cfu/25cm 2。因2010版GMP附錄要求C級(jí)區(qū)動(dòng)態(tài)表面微生物接觸碟 （©55mm）法測試標(biāo)準(zhǔn)為v 25cfu/碟,計(jì)算出即為v 25cfu/23.75 cm 2,本公司參照此標(biāo)準(zhǔn)和藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南（2003 ）標(biāo)準(zhǔn)選擇可接受標(biāo)準(zhǔn)為w 15cfu/25cm 2。殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度本次驗(yàn)證之前須確認(rèn)檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證（驗(yàn)證的參數(shù)有回收率、精密度、線性范圍、檢測限和定量限、系統(tǒng)適用性）和分析儀器設(shè)備及時(shí)有效的校準(zhǔn)，保證分析方法的真實(shí)可靠，具有可信度（

16、殘留物檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證情況見附件5 ）。4. 驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)中國藥典（2010版二部）、藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南（2003年版）、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）5. 驗(yàn)證范圍本方案主要適用于生產(chǎn)注射用頭孢米諾鈉時(shí)對分裝機(jī)的清潔操作及清潔效果的評(píng)價(jià)。方案中需要驗(yàn)證的設(shè)備清潔操作規(guī)程如下：（表4）（注射用頭孢米諾鈉 生產(chǎn)用）設(shè)備名稱設(shè)備編號(hào)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程文件編號(hào)KFG300D抗生素瓶螺桿分裝機(jī)SC-0203-003KFG300D型抗生素瓶螺桿分裝機(jī) 清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程S0P-0203-C-007/016. 驗(yàn)證周期在下列情況發(fā)生時(shí)，必須考慮是否要進(jìn)行再驗(yàn)證：清潔劑改變或清潔程序作重要修改；設(shè)備有重大變更；

17、生產(chǎn)產(chǎn)品變化時(shí)；產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析趨勢表明需要再驗(yàn)證時(shí)。7. 驗(yàn)證職責(zé)7.1 驗(yàn)證委員會(huì)7.1.1負(fù)責(zé)驗(yàn)證文件格式、內(nèi)容的審核。7.1.2負(fù)責(zé)對驗(yàn)證中出現(xiàn)的偏差和驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行分析討論，并作出評(píng)價(jià)，決定再驗(yàn)證周期。7.1.3組織協(xié)調(diào)驗(yàn)證活動(dòng)，確保驗(yàn)證進(jìn)度。7.1.4審批驗(yàn)證報(bào)告。7.1.5驗(yàn)證委員會(huì)主任負(fù)責(zé)驗(yàn)證證書的簽字批準(zhǔn)。7.2驗(yàn)證小組7.2.1參與擬訂驗(yàn)證方案。7.2.2負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的實(shí)施。7.2.3負(fù)責(zé)收集各項(xiàng)驗(yàn)證、試驗(yàn)記錄，并對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析后，起草驗(yàn)證報(bào)告，報(bào)驗(yàn)證委員會(huì)。7.3 設(shè)備部負(fù)責(zé)組織試驗(yàn)所需儀器、設(shè)備的驗(yàn)證。732負(fù)責(zé)儀器、儀表、量具等的校正。7.4 質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)驗(yàn)證所需

18、的標(biāo)準(zhǔn)品、樣品、試劑、試液等的準(zhǔn)備。負(fù)責(zé)取樣及對樣品的檢驗(yàn)。負(fù)責(zé)驗(yàn)證證書發(fā)放，驗(yàn)證的文檔管理。7.5 粉針劑車間負(fù)責(zé)設(shè)備的清潔。負(fù)責(zé)根據(jù)驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果，修改設(shè)備清潔規(guī)程。8. 驗(yàn)證實(shí)施的前提條件8.1驗(yàn)證中使用的文件是最新版本并已生效。見附件 38.2參與驗(yàn)證實(shí)施人員都已接受相應(yīng)的崗位培訓(xùn)和本方案的培訓(xùn)。見附件4、附件128.3粉針車間潔凈空調(diào)凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)、公用系統(tǒng)及粉針車間相關(guān)設(shè)備已通過校驗(yàn)或驗(yàn)證，已具備工作能力；檢驗(yàn)方法已驗(yàn)證合格。見附件58.4相關(guān)試驗(yàn)用儀器、培 ，養(yǎng)基、 試液的準(zhǔn)備。見附件 69. 驗(yàn)證方案的起草與審批本次驗(yàn)證方案由驗(yàn)證小組起草，驗(yàn)證委員會(huì)進(jìn)行審閱會(huì)

19、簽，質(zhì)量副總進(jìn)行批準(zhǔn)。10. 驗(yàn)證時(shí)間安排擬將生產(chǎn)3批注射用頭孢米諾鈉產(chǎn)品 1.0g三批，待每批生產(chǎn)結(jié)束后按照 KFG300D型抗生素 瓶螺桿分裝機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對分裝生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行清潔，我們選擇最差條件（規(guī)格1.0g ）三批生產(chǎn)清潔結(jié)束后按照驗(yàn)證方案取樣進(jìn)行檢查。時(shí)間進(jìn)度如下（表5）:ID任務(wù)名稱品種規(guī)格批號(hào)生產(chǎn)時(shí)間取樣時(shí)間1第一次驗(yàn)證注射用頭孢米諾生產(chǎn)結(jié)束清場時(shí)鈉 1.0g2第二次驗(yàn)證注射用頭孢米諾生產(chǎn)結(jié)束清場時(shí)鈉 1.0g3第三次驗(yàn)證注射用頭孢米諾生產(chǎn)結(jié)束清場時(shí)鈉 1.0g11. 驗(yàn)證11.1本次驗(yàn)證具體措施及檢測項(xiàng)目如下表：（表6）驗(yàn)證措施取樣方法檢測項(xiàng)目設(shè)備的清潔效果的驗(yàn)證擦拭取樣法

20、微生物限度擦拭取樣法活性殘留物浸泡水取樣細(xì)菌內(nèi)毒素、電導(dǎo)率待清潔設(shè)備保留時(shí)間的驗(yàn)證擦拭取樣法微生物限度設(shè)備清潔有效期的驗(yàn)證擦拭取樣法微生物限度已火菌設(shè)備的存放有效期的驗(yàn)證擦拭取樣法微生物限度1%氫氧化鈉溶液火活試驗(yàn)活性成分檢測11.2取樣工具：取樣工具按取樣管理規(guī)程 （SOP-0101-ZL-002/01 ）準(zhǔn)備和處理。取樣工具有無菌棉簽 （要求為 脫脂棉球）（15cm ）、帶螺旋蓋試管（15cm ）、帶螺旋蓋無菌試管（15cm ）、無菌剪刀、250 ml 碘量瓶、無菌無熱原的 100 ml具塞錐形瓶11.3取樣溶劑滅菌注射用水、0.9%無菌氯化鈉溶液。11.4檢驗(yàn)儀器LC-20AT、SPD-

21、M20A 島津高效液相色譜儀；檢測器為二極管整列檢測器。11.5取樣和檢驗(yàn)方法根據(jù)活性物質(zhì)注射用頭孢米諾鈉的溶解性將理化取樣的溶劑定為滅菌注射用水。微生物取樣的擦拭溶劑定為0.9%無菌氯化鈉溶液。擦拭取樣方法和檢驗(yàn)方法驗(yàn)證應(yīng)有驗(yàn)證證書（見附件5相關(guān)驗(yàn)證情況檢查表）。取樣方法擦拭取樣方法 使用被核準(zhǔn)的棉簽（藥用棉簽供貨單位：南昌市康樂衛(wèi)生材料有限公司），使用清潔驗(yàn)證中指定 的溶劑對活性成分取樣。將棉簽浸到指定的溶液中，飽和后靠在瓶口上擠壓以擠去多余的溶劑。注 意避免操作中棉簽被污染。（棉簽適用性要求：有一定的機(jī)械強(qiáng)度和韌性，經(jīng)久耐用，棉簽的外觀 和顏色沒有改變，預(yù)先用取樣用溶劑清洗后，沒有纖維脫

22、落及沉淀產(chǎn)生，水的吸收能力滿足取樣回 收率的要求） 戴上無菌手套后拿住棉簽，在取樣范圍內(nèi)，將棉簽頭按在取樣表面上，用力使其稍彎曲（使棉簽 對設(shè)備產(chǎn)生一定的摩擦力），平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，在向前移動(dòng)的同時(shí)將其從一邊移到另一 邊。在事先劃好面積的設(shè)備表面用力均勻的擦拭，擦拭過程應(yīng)覆蓋整個(gè)表面。翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進(jìn)行擦拭。但與前次擦拭移動(dòng)方向垂直。 將擦拭好的棉簽剪下放入標(biāo)記好的試管中，并用螺旋蓋旋緊密封，避免外來污染。取樣必須盡快完成以免溶劑揮發(fā)和污染物沉積到樣品表面。 對所有的取樣點(diǎn)進(jìn)行取樣，程序同上。微生物檢測取樣在理化檢測取樣之前進(jìn)行，再在周圍附近進(jìn)行理化取樣。每支棉簽擦拭取樣

23、25 cm 2,每個(gè)取樣點(diǎn)的微生物檢測取樣、理化檢測取樣各用1支棉簽。 將樣品送到QC部化驗(yàn)。浸泡水取樣方法：把分裝機(jī)全部零部件*放入已清潔的小不銹鋼桶中，加注射用水至剛浸沒零部件為止，蓋蓋，浸泡0.5小時(shí)后，先用無菌無熱原的 100 ml具塞錐形瓶*取注射用水50ml作內(nèi)毒素檢查，再 用普通250 ml碘量瓶*取注射用水50ml作電導(dǎo)率檢測。取完后，密封，及時(shí)做好標(biāo)記，送化驗(yàn)室?！?注釋：分裝機(jī)全部零部件是指分裝機(jī)的兩個(gè)分裝頭的所有接觸藥品的零部件（具體包括2個(gè)進(jìn)粉蝶閥、2個(gè)送粉計(jì)量室、2個(gè)送粉螺桿、2個(gè)攪粉計(jì)量室、2個(gè)攪粉法蘭、2個(gè)下粉斗、2個(gè)下粉螺 桿、2個(gè)下粉嘴）；*注釋：無菌無熱原的

24、100 ml具塞錐形瓶，用超純水沖瓶內(nèi)壁及外塞3次，將其于250 C烘箱內(nèi)烘1 h，冷卻備用。*注釋：普通250 ml碘量瓶，用注射用水清洗干凈即可?！繖z驗(yàn)方法棉簽擦拭法理化檢測取樣：樣品用高效液相色譜法進(jìn)行檢測。生產(chǎn)注射用頭孢米諾鈉后，按各設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對設(shè)備進(jìn)行清潔后，取無菌棉簽用滅菌注射用水濕潤后，將其靠在瓶口上擠壓以擠去多余的溶劑，嚴(yán)格按照擦拭取樣方法，1支棉簽擦拭一個(gè)取樣點(diǎn)，每支棉簽擦拭取樣25 cm 2。將棉簽頭剪下放入標(biāo)記好的空試管中（樣品上標(biāo)簽應(yīng)注明產(chǎn)品名稱、批號(hào)、樣品編號(hào)、取樣目的、取樣人及取樣日期）。供試品的制備：將粉針車間送來的裝有棉簽頭的空試管中加入10mlpH=

25、4.5 的醋酸銨緩沖液（取醋酸銨7.7g，加水溶解，加冰醋酸 6ml與適量的水使成1000 ml）-甲醇（94 : 6）浸泡，超聲10分 鐘，然后用0.45呵的濾膜過濾，濾液即為供試品溶液。對照品的制備：取頭孢米諾對照品替代品適量，精密稱定，置50ml容量瓶中，用流動(dòng)相定容，混勻；再精密量取10ml置50ml容量瓶中，用流動(dòng)相定容，混勻，再精密量取5ml置50ml容量瓶中，用 流動(dòng)相定容，混勻即得6/ml的對照品溶液。檢測方法：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以pH=4.5醋酸銨緩沖液（取醋酸銨7.7g，加水溶解，加冰醋酸6ml與適量的水使成1000ml，搖勻，即得）一甲醇（94:6 ）為流動(dòng)

26、相，流速為1.0ml/s ; 檢測波長273nm ;取供試品溶液與對照溶液各20 d，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算供試品中C16H21N 7O7S3的殘留含量。棉簽擦拭法微生物取樣：取樣液用菌落計(jì)數(shù)法進(jìn)行檢測。生產(chǎn)注射用頭孢米諾鈉后，按設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對設(shè)備進(jìn)行清潔后（應(yīng)在化學(xué)殘留檢測取樣前取樣），取無菌棉簽1支，用滅菌注射用水濕潤后，并將其靠在瓶口上擠壓以擠去多余的溶劑，嚴(yán)格按照擦拭取樣方法，1支棉簽擦拭一個(gè)取樣點(diǎn)，每支棉簽分別擦拭取樣25 cm 2。將棉簽頭剪下放入裝有0.9%無菌氯化鈉溶液的無菌試管中（樣品上標(biāo)簽應(yīng)注明產(chǎn)品名稱、樣品編號(hào)、取樣目的、 取樣人及取

27、樣日期）。將取樣液超聲2mi n直接過濾入濾膜中，濾膜剪成兩份，一份放入營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基中，置35 C培養(yǎng)72h計(jì)數(shù)，另一份放入玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)基中，置28 C培養(yǎng)120h計(jì)數(shù)。11.6取樣位置棉簽擦拭法應(yīng)擦拭取樣最難清洗的部位（取樣點(diǎn)）。我們根據(jù)設(shè)備構(gòu)造、設(shè)備與物料接觸的表面以及實(shí)際經(jīng)驗(yàn)列出了風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，并通過詳細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)析（附件1），確定了設(shè)備最難清洗的部位。清潔效果驗(yàn)證取樣點(diǎn)的確認(rèn)表如下（表7）。設(shè)備名稱（所在房間）取樣部件名稱難清洗部位圖例（取樣點(diǎn)為箭頭位置）取樣點(diǎn)編號(hào)2個(gè)進(jìn)粉蝶閥01KFG300D 抗生素瓶螺桿分 裝機(jī)分裝間2個(gè)送粉計(jì)曰. 量至4組觀察窗（濕熱滅菌）02030405060

28、72個(gè)攪粉計(jì)08曰. 量至092組攪粉法 蘭、下粉斗 （濕熱滅菌）1011化學(xué)檢測殘留物可接受限度標(biāo)準(zhǔn)：最大允許殘留量ARL=24.6ug /cm 22組下粉螺 桿、下粉嘴 （濕熱滅菌）11.7驗(yàn)證具體實(shí)施方法及可接受標(biāo)準(zhǔn)（1）清潔效果驗(yàn)證操作方法：當(dāng)驗(yàn)證批次生產(chǎn)結(jié)束時(shí)，操作人員按設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行清潔，記錄清潔過程（見分裝崗位設(shè)備清潔記錄）。清潔結(jié)束后，目檢并記錄，再按取樣計(jì)劃進(jìn)行微生物限度和化學(xué) 殘留取樣（先微生物取樣，再在周圍附近進(jìn)行理化取樣），檢測結(jié)果記錄見附件8。并在擦拭取樣結(jié)束后，收集所有的直接接觸藥粉設(shè)備零部件，按浸泡水取樣方法操作，先用無菌無熱原的100 ml具塞錐形瓶取

29、注射用水 50ml作內(nèi)毒素檢查，再用普通250 ml碘量瓶取注射用水 50ml作電導(dǎo)率檢 測。驗(yàn)證應(yīng)連續(xù)進(jìn)行 3次。清潔效果驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn): 目測檢查，設(shè)備在清潔后，無可見的物質(zhì)殘留在設(shè)備表面，潔凈、干燥。擦拭樣品微生物限度：<15 cfu / 25 cm內(nèi)毒素檢查結(jié)果、電導(dǎo)率檢測結(jié)果應(yīng)符合注射用水的標(biāo)準(zhǔn)。（2）確定設(shè)備存放時(shí)間 生產(chǎn)結(jié)束至開始清洗的最長時(shí)間（待清潔設(shè)備保留時(shí)間）的驗(yàn)證操作方法：每批注射用頭孢米諾鈉（規(guī)格1.0g ）生產(chǎn)結(jié)束后，采用設(shè)備零部件11、膠塞轉(zhuǎn)運(yùn)不銹鋼桶、盛裝污粉的不銹鋼飯盒（一）、不銹鋼瓢（一）為檢測對象，使用后不進(jìn)行清潔，在器具1、2、4、6小時(shí)各取樣一次，

30、進(jìn)行清洗間存放六個(gè)小時(shí)，在存放期間內(nèi)采用棉簽擦拭法取樣，于微生物限度檢查。本試驗(yàn)進(jìn)行3次監(jiān)測，以確定未清潔零部件、容器具能存放的最長時(shí)間。下次生產(chǎn)時(shí)準(zhǔn)備替代品備用，檢測結(jié)果記錄見附件8。待清潔時(shí)間驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)：若微生物檢查結(jié)果均不大于25cfu/25cm2 ，則確定最大待清潔時(shí)間為4小時(shí)。 已清洗設(shè)備零部件用于滅菌前的最長存放時(shí)間（設(shè)備清潔有效期）的驗(yàn)證操作方法：注射用頭孢米諾鈉（規(guī)格 1.0g ）每批生產(chǎn)后，對設(shè)備零部件進(jìn)行清洗，存放至容器 具存放間。我們選擇取樣點(diǎn)鋁蓋轉(zhuǎn)運(yùn)不銹鋼桶、不銹鋼盤、不銹鋼飯盒（二）、不銹鋼鑷子（一） 為檢測對象，分別在1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)采用棉簽擦拭法

31、取樣，進(jìn)行微生物限度檢查， 每個(gè)時(shí)間只取一個(gè)取樣點(diǎn)。本試驗(yàn)進(jìn)行3次監(jiān)測，以確定已清洗的設(shè)備零部件、容器具在滅菌前能存放的最長時(shí)間。檢測結(jié)果記錄見附件8。設(shè)備零部件、容器具清潔有效期驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)：若微生物檢查結(jié)果均不大于15cfu/25cm 2,則確定清洗后A/B級(jí)區(qū)設(shè)備零部件、容器具有效期為4小時(shí)。 已滅菌設(shè)備的存放有效期驗(yàn)證操作方法：以每批注射用頭孢米諾鈉（規(guī)格1.0g ）生產(chǎn)后的盛污粉容器具不銹鋼瓢（二）、不銹鋼桶、不銹鋼鑷子（二）為檢測對象，通過清洗、滅菌后，取出，密閉存放至A級(jí)區(qū)下。將其存放至0小時(shí)、36小時(shí)、48小時(shí)時(shí)采用擦拭取樣法取樣檢測微生物限度，下次生產(chǎn)使用替代品。本 試驗(yàn)進(jìn)

32、行3次監(jiān)測，以確定清潔滅菌后的設(shè)備零部件能存放的最長時(shí)間。微生物檢測結(jié)果記錄見附 件8。設(shè)備零部件、容器具清潔有效期驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)：若微生物檢查結(jié)果均小于 1cfu/25cm 2,則確定清潔滅菌后設(shè)備零部件使用有效期為36小時(shí)。（3）1%氫氧化鈉溶液滅活效果驗(yàn)證在QC部理化室稱取10g頭孢米諾鈉，放入準(zhǔn)備好的200ml1%氫氧化鈉溶液中，即為樣品H ;樣品用高效液相色譜法檢測。若經(jīng)檢測無活性成份，則1%氫氧化鈉溶液滅活效果可行。檢測結(jié)果記錄見附件8。1%氫氧化鈉溶液滅活效果驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)：所檢測的對象：無化學(xué)活性成份（頭孢米諾）殘留。11.8取樣計(jì)劃在注射用頭孢米諾鈉生產(chǎn)后按清潔規(guī)程實(shí)施清潔。

33、取樣前應(yīng)對整個(gè)設(shè)備、零部件、容器具的清潔情況進(jìn)行目測檢查。目測合格的才能繼續(xù)取樣，并按擦拭取樣位置圖的指示取表面理化殘留物樣和表面微生物樣，應(yīng)先取微生物樣，后在鄰近位置取殘留物樣。且標(biāo)識(shí)明確。取樣計(jì)劃如下表8（取樣記錄填寫見附件 7 ）。表&粉針車間第一次清潔效果驗(yàn)證擦拭取樣計(jì)劃設(shè)備編號(hào)設(shè)備型號(hào)名稱取樣點(diǎn)（編號(hào)）樣品編號(hào)（A表示微生物樣、B表示殘留物樣）取樣日期01-1A01-1B2個(gè)進(jìn)粉蝶閥01、02-1A02-1B0203-1A03-1B2個(gè)送粉計(jì)量至03、0404-1A04-1BSC-0203-00KFG300D抗生素觀察窗052個(gè)送粉螺桿06、05-1A05-1B3瓶螺桿分裝機(jī)

34、0706-1A06-1B2個(gè)攪粉計(jì)量至 082組攪粉法蘭、下07-1A07-1B粉斗09、102組下粉螺桿、下08-1A08-1B粉嘴1109-1A09-1B10-1A10-1B11-1A11-1B表8.粉針車間第二次清潔效果驗(yàn)證擦拭取樣計(jì)劃設(shè)備編號(hào)設(shè)備型號(hào)名稱取樣點(diǎn)（編號(hào)）樣品編號(hào)（A表示微生物樣、B表示殘 留物樣）取樣日期01-2A01-2B02-2A02-2B2個(gè)進(jìn)粉蝶閥01、0203-2A04-2A03-2B2個(gè)送粉計(jì)量至04-2B03、04KFG300觀察窗0505-2A05-2BSC-0203-003D抗生素瓶螺桿分裝機(jī)2個(gè)送粉螺桿06、0706-2A06-2B2個(gè)攪粉計(jì)量至 08

35、07-2A07-2B2組攪粉法蘭、下粉斗09、1008-2A08-2B2組下粉螺桿、下粉嘴1109-2A09-2B10-2A10-2B11-2A11-2B表8.粉針車間第三次清潔效果驗(yàn)證擦拭取樣計(jì)劃設(shè)備編號(hào)設(shè)備型號(hào)名稱取樣點(diǎn)（編號(hào)）樣品編號(hào)（A表示微生物樣、B表示殘 留物樣）取樣日期01-3A01-3B02-3A02-3B2個(gè)進(jìn)粉蝶閥01、0203-3A04-3A03-3B2個(gè)送粉計(jì)量至04-3B03、04KFG300觀察窗0505-3A05-3BSC-0203-003D抗生素瓶螺桿分裝機(jī)2個(gè)送粉螺桿06、0706-3A06-3B2個(gè)攪粉計(jì)量至 082組攪粉法蘭、下07-3A07-3B粉斗09

36、、1008-3A08-3B2組下粉螺桿、下粉嘴1109-3A09-3B10-3A10-3B11-3A11-3B表8.粉針車間清潔效果驗(yàn)證浸泡水取樣驗(yàn)證次數(shù)S表示內(nèi)毒素樣D表示電導(dǎo)率樣取樣日期第一次1S1D第二次2S2D第三次3S3D表8.粉針車間設(shè)備待清潔時(shí)間驗(yàn)證取樣計(jì)劃設(shè)備編 號(hào)、名稱驗(yàn)證次數(shù)取樣點(diǎn)（存放于器具清洗間）樣品編號(hào)（A表示微生物樣，下標(biāo)1、2、4、6表示存放1、2、4、6小時(shí)）取樣日期SC-0203 -003KFG300D抗生素 瓶螺桿分 裝機(jī)1設(shè)備零部件1112-1A 1膠塞轉(zhuǎn)運(yùn)不銹鋼桶13-1A 2盛裝污粉的不銹鋼飯盒（一）14-1A 4不銹鋼瓢（一）15-1A 62設(shè)備零部件1112-2A 1膠塞轉(zhuǎn)運(yùn)不銹鋼桶13-2A 2盛裝污粉的不銹鋼飯盒（一）14-2A 4不銹鋼瓢（一）15-2A 63設(shè)備零部件1112-3A 1膠塞轉(zhuǎn)運(yùn)不銹鋼桶13-3A 2盛裝污粉的不銹鋼飯盒（一）14-3A 4不銹鋼瓢（一）15-3A 6表8.設(shè)備清潔保留時(shí)間（清潔有效期）驗(yàn)證取樣計(jì)劃設(shè)備編號(hào)、名稱驗(yàn)證次數(shù)取樣點(diǎn)（存放于器具存放間）樣品編號(hào)（A表示微生物樣，下標(biāo)1、2、4、6表示存放1、2、4、6小