食物過(guò)敏研究現(xiàn)狀和進(jìn)展（醫(yī)學(xué)論文）

1、食物過(guò)敏研究現(xiàn)狀和進(jìn)展【摘要】目的食物過(guò)敏一種發(fā)病率較高的免疫性疾病,在我國(guó)食物過(guò)敏一般人群發(fā)病率為1%2%,在兒童則為8%,其種 類和范圍有增加的趨勢(shì)，食物過(guò)敏是伴隨一生的疾病，隨時(shí)都有發(fā)生 致命性過(guò)敏反應(yīng)得危險(xiǎn)。而且對(duì)過(guò)敏反應(yīng)的恐懼心理和對(duì)食物的高選 擇性對(duì)患者心理，營(yíng)養(yǎng)發(fā)育和生活方式產(chǎn)生巨大的負(fù)面影響。所以食 物過(guò)敏已經(jīng)不僅僅是一個(gè)單純的醫(yī)學(xué)問(wèn)題，而是成為一種嚴(yán)重的公共 健康問(wèn)題。目前應(yīng)對(duì)食物過(guò)敏的措施僅僅局限在避免食過(guò)敏食物和對(duì) 癥處理，缺乏主動(dòng)地防治措施。對(duì)食物過(guò)敏免疫機(jī)制的基礎(chǔ)性研究是 解決預(yù)防和治療問(wèn)題的前提和基石，現(xiàn)就食物過(guò)敏的免疫學(xué)基礎(chǔ)研究 和臨床研究進(jìn)展做一綜述關(guān)鍵詞】食物

2、過(guò)敏 機(jī)制免疫食物過(guò)敏是免疫介導(dǎo)的針對(duì)食物的對(duì)機(jī)體不利性全身性免疫反應(yīng)=j1, 2, 3,在過(guò)敏患者體內(nèi)，特定的食物激發(fā)了免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對(duì)抗原的特異性抗體(ige)o ige與組織間隙的肥大細(xì)胞和血液循環(huán)中的嗜堿粒細(xì)胞表面的受體結(jié)合，當(dāng)致敏個(gè)體再次接觸相同抗原時(shí)，抗 原與細(xì)胞表面的ige結(jié)合啟動(dòng)了過(guò)敏炎癥性遞質(zhì)的釋放，包括組織胺 和多種細(xì)胞因子，這些炎性介質(zhì)引起過(guò)敏癥狀4。組織胺介導(dǎo)了血 管內(nèi)液向組織間隙滲出，同時(shí)引起平滑肌收縮。輕者少量液體滲到皮 膚內(nèi)引起尋麻疹或風(fēng)疹,重者大量血管內(nèi)液滲出引起有效循環(huán)血量銳 減，出現(xiàn)血壓下降。喉部和氣管平滑肌收縮引起氣道阻塞發(fā)生窒息。 肺部平滑肌收縮引起嚴(yán)重

3、哮喘。抗組胺藥僅僅能夠阻斷低濃度的組織 胺，能夠抑制輕型過(guò)敏反應(yīng)，如尋麻疹等。由于重度過(guò)敏反應(yīng)產(chǎn)生高 濃度的組織胺和其它炎性介質(zhì)，所以抗組胺藥遠(yuǎn)不能有效控制重度過(guò)敏反應(yīng)，所以最有效治療重度過(guò)敏反應(yīng)的方法是應(yīng)用腎上腺素，腎上 腺素可以逆轉(zhuǎn)組織胺和其它炎性介質(zhì)的作用,阻斷肥大細(xì)胞和嗜堿粒 細(xì)胞釋放組織胺和細(xì)胞因子5, 6o1食物過(guò)敏原及其與免疫系統(tǒng)相互作用大多數(shù)已經(jīng)既定的吸入性和食物抗原是水溶性蛋白質(zhì)，然而最近 的研究表明，脂質(zhì)和脂質(zhì)碳水化合物能夠引發(fā)免疫和過(guò)敏反應(yīng)，脂類食物過(guò)敏原還沒(méi)有被確認(rèn)。研究發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)和糖脂能夠激活免疫系統(tǒng)o cd4+t細(xì)胞是t淋巴細(xì)胞的主要亞型，是循環(huán)于外周血中的t輔助細(xì)胞

4、，最近的研究表明中重度持續(xù)性哮喘的患者其肺內(nèi)的cd4+t細(xì)胞不是常規(guī)的cd4+t細(xì)胞，而是一種叫自然殺傷t細(xì)胞(nkt)o nkt參與了針對(duì)感染病原體的免疫應(yīng)答反應(yīng)，用小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)nkt與哮喘的發(fā)生發(fā)展有關(guān)8。nkt細(xì)胞占外周t細(xì)胞 的比例不到1%,能被一種表達(dá)于抗原提呈細(xì)胞(apc)表面的特異 性蛋白質(zhì)(cdid)激活，apc能夠?qū)⒅|(zhì)和糖脂呈遞給免疫系統(tǒng)。最 近的研究表明醯脂類抗原與nkt細(xì)胞在食物過(guò)敏的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮 重要作用9。有研究觀察到急性哮喘發(fā)作期哮喘患兒cd4+cd25+調(diào)節(jié)性t細(xì) 胞明顯低于同齡對(duì)照組，同時(shí)foxp3和細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子k socs1)表達(dá)也顯著下調(diào)。表

5、明在哮喘發(fā)病機(jī)制中，除了 thl/th2 平衡以外,cd4+cd25+調(diào)節(jié)性t細(xì)胞也起到明顯作用10。哮喘患 兒的socs/socs5表達(dá)失衡,可能與存在的thl/th2失衡有關(guān) 11。對(duì)食物過(guò)敏的嬰兒進(jìn)行飲食排除治療，不能阻斷食物過(guò)敏的免疫 進(jìn)程和預(yù)防其他過(guò)敏性疾病的發(fā)生。低抗原配方奶粉可降低有過(guò)敏家 族史的嬰兒過(guò)敏的發(fā)生、減輕過(guò)敏癥狀。結(jié)構(gòu)學(xué)的研究為深入理解食物過(guò)敏原與ige的相互作用提供了有 效途徑，抗體的可識(shí)別結(jié)構(gòu)叫抗原決定簇，食物抗原決定簇可分為線 狀抗原決定簇和構(gòu)象的抗原決定簇，重要的問(wèn)題是免疫系統(tǒng)如何感觸 這些不同結(jié)構(gòu)的抗原決定簇,研究發(fā)現(xiàn)那些對(duì)牛奶和蛋類持續(xù)性過(guò)敏 的人其ige

6、抗體主要識(shí)別線狀抗原決定簇，而那些短暫過(guò)敏的人識(shí)別更高比例的構(gòu)象抗原決定簇，抗原決定簇選擇的分析提高了對(duì)食物過(guò) 敏反應(yīng)類型的預(yù)測(cè)能力,為探討防治食物過(guò)敏新途徑提供了方向。2食物過(guò)敏動(dòng)物模型和胃腸免疫由于通過(guò)口攝入過(guò)敏原難以誘導(dǎo)ige抗體，所以構(gòu)建食物過(guò)敏鼠 模型是一個(gè)科研難題。最近幾年，國(guó)外的學(xué)者已經(jīng)開發(fā)岀一些人食物 過(guò)敏小鼠模型并誘導(dǎo)出相關(guān)綜合癥，如嗜酸粒細(xì)胞胃腸炎。雖然嚙齒 目動(dòng)物食物過(guò)敏模型不能模擬所有人類食物過(guò)敏的特點(diǎn)，但一些新的 模型也展示出人類食物過(guò)敏疾病的重要特征。食物過(guò)敏動(dòng)物模型對(duì)評(píng) 價(jià)新的食物過(guò)敏防治方法，研究食物過(guò)敏分子與細(xì)胞學(xué)機(jī)制具有重要 意義。胃腸免疫研究揭示人類對(duì)食物

7、正常的反應(yīng)是“經(jīng)口耐受”,經(jīng)口 耐受是在胃腸道微生物菌叢和胃腸道免疫細(xì)胞之間建立并維持的一種免疫無(wú)反應(yīng)穩(wěn)態(tài)。最新的觀點(diǎn)認(rèn)為：胃腸道微生物和它們的產(chǎn)物激 活天然免疫系統(tǒng)所產(chǎn)生的信號(hào)強(qiáng)烈地抑制了對(duì)食物的過(guò)敏反應(yīng)。這種 抑制信號(hào)對(duì)維持“經(jīng)口耐受”發(fā)揮重要作用12。食物過(guò)敏動(dòng)物模型的建立重點(diǎn)在以下幾個(gè)方面：第一食物抗原的 暴露途徑；第二胃腸道免疫反應(yīng)機(jī)制；第三黏膜屏障在誘導(dǎo)，維持 或喪失“經(jīng)口耐受”方面的作用。3用動(dòng)物模型進(jìn)行亞臨床研究用小鼠和大動(dòng)物模型研究的一種新免疫治療方法是應(yīng)用一種嵌合 融合蛋白，由人的另一種免疫球蛋白igg的一部分與主要貓抗原(feldl)融合。最近關(guān)于信號(hào)通道的研究發(fā)現(xiàn)這種嵌

8、合融合蛋白可以下調(diào)ige介導(dǎo)的免疫反應(yīng)13o在人源化小鼠模型中，通過(guò)直腸使用這種嵌合融合蛋白可以有效阻斷針對(duì)feldl抗原的皮膚和全身 反應(yīng)o用小鼠模型研究的另一種途徑是細(xì)菌工程技術(shù)生產(chǎn)重組和調(diào)節(jié) 的花生蛋白，這種調(diào)節(jié)后的花生蛋白誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的作用被大大降 低。用熱滅活法滅活這些細(xì)菌，然后通過(guò)直腸給實(shí)驗(yàn)小鼠使用，可以 有效抑制花生蛋白誘導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)14, 15,研究發(fā)現(xiàn)igg也參與 介導(dǎo)過(guò)敏反應(yīng)16。4食物過(guò)敏全身性反應(yīng)的流行病學(xué)分析目前關(guān)于嚴(yán)重性食物過(guò)敏反應(yīng)的預(yù)測(cè)性因素研究相對(duì)較少,那些 只需要極低劑量食物就能誘發(fā)食物過(guò)敏反應(yīng)的個(gè)體，其發(fā)生嚴(yán)重全身 性食物過(guò)敏反應(yīng)的危險(xiǎn)性顯著增加o然而決定這

9、些閾值的準(zhǔn)確的生物 學(xué)反應(yīng)尚不明確。高水平ige滴度只能預(yù)測(cè)一旦暴露于特定食物后發(fā)生食物過(guò)敏反應(yīng)的可能性，不能預(yù)測(cè)其嚴(yán)重程度17。最近關(guān)于食物 過(guò)敏反應(yīng)臨床嚴(yán)重性相關(guān)性的研究將重點(diǎn)放在對(duì)臨床有用生物標(biāo)記 物的研究。用于預(yù)測(cè)食物過(guò)敏反應(yīng)嚴(yán)重程度。另一個(gè)最新的發(fā)現(xiàn)是血 小板激活因子乙酰水解w(paf-ah)的血清水平與針對(duì)花生引起的食 物過(guò)敏反應(yīng)嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)18。5食物過(guò)敏遺傳學(xué)研究人類基因組項(xiàng)目的完成為從基因水平研究食物過(guò)敏反應(yīng)提供了前 提，最近的一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)一種維持皮膚和黏膜屏障功能的蛋白質(zhì)叫做 中間絲相關(guān)蛋白(filaggrin) 19, filaggrin在遺傳變化性和過(guò)敏紊亂的關(guān)系上

10、扮有重要角色。遺傳性過(guò)敏性皮炎與filaggrin基因功能 喪失有密切關(guān)系,filaggrin與食物過(guò)敏的關(guān)系正在受到高度關(guān)注和 深入研究。現(xiàn)在對(duì)filaggrin與食物過(guò)敏反應(yīng)的關(guān)系尚不十分清楚。最近研究發(fā)現(xiàn)過(guò)敏性皮炎和對(duì)物過(guò)敏的人，其編碼serine protease inhibitor krazal type 5 (spink5).的基因發(fā)生了變異，和 filaggrin 的作用相仿，spink5對(duì)皮膚屏障的維持發(fā)揮重要作用20,21,22。6食物過(guò)敏的預(yù)防和治療最近的研究發(fā)現(xiàn)患有過(guò)敏性鼻炎的兒童用空氣傳播的抗原治療后 能夠預(yù)防或延遲哮喘的發(fā)作；在兒童早期高強(qiáng)度接觸狗和貓抗原能夠 減緩過(guò)

11、敏的發(fā)展，這種現(xiàn)象可能是由于狗和貓抗原和寵物所攜帶的微 生物所產(chǎn)生的產(chǎn)物，如內(nèi)毒素等介導(dǎo)所致。內(nèi)毒素是一種潛在的天然 免疫激活劑，其作用可誘導(dǎo)產(chǎn)生對(duì)過(guò)敏原的耐受230有學(xué)者提岀了 “衛(wèi)生假說(shuō)(hygiene hypothesis) 的理論，即高頻度和動(dòng)物接 觸可誘導(dǎo)機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生對(duì)動(dòng)物過(guò)敏抗原和動(dòng)物所攜帶微生物的 免疫耐受，從而誘導(dǎo)產(chǎn)生針對(duì)相關(guān)過(guò)敏原的無(wú)過(guò)敏狀態(tài)。流行病學(xué)研 究發(fā)現(xiàn)年幼時(shí)早期接觸核桃可以顯著降低對(duì)核桃過(guò)敏的發(fā)生率，核桃 過(guò)敏的反應(yīng)程度與核桃的食前加工方法有關(guān)。高溫處理可以改變抗原 結(jié)構(gòu)，增加過(guò)敏危險(xiǎn)性24o目前文獻(xiàn)認(rèn)為，幼年早期高濃度與過(guò)敏 原接觸可以抑制針對(duì)過(guò)敏原的ige抗

12、體產(chǎn)生。關(guān)于食物過(guò)敏的治療有多種途徑，第一種策略是降低ige水平和 下調(diào)肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞表面的受體表達(dá)水平，應(yīng)用單克隆抗體可 以實(shí)現(xiàn)此目的。omalizumab (olizumab,rhumab e25,xolair)是一種重組人源型抗ige的單克隆抗體，它能與游離ige鍵合,阻止游 離ige與細(xì)胞表面特征性受體的鍵合，從而阻止免疫介質(zhì)的釋放2528o與空氣傳播的過(guò)敏原和昆蟲毒液過(guò)敏原相比較，皮下注射食物過(guò)敏原存在著重度過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，所以探索新的脫敏免疫治療途徑成 為關(guān)鍵問(wèn)題，可能的途徑有通過(guò)粘膜，通過(guò)粘膜途徑（口腔舌下，經(jīng) 直腸粘膜吸收）應(yīng)用過(guò)敏原性刺激可以誘導(dǎo)針對(duì)過(guò)敏原性的免疫無(wú)反

13、應(yīng)狀態(tài)。通過(guò)化學(xué)調(diào)節(jié)和基因重組技術(shù)調(diào)節(jié)抗原結(jié)構(gòu)，從而降低或消 除其過(guò)敏原性。應(yīng)用肽鏈片斷而不是用完整的蛋白抗原可以保留其抗 原性消除其過(guò)敏原性26。此類的脫敏免疫治療最好在抗ige的單克隆抗體的保障下進(jìn)行 27o非特異性治療是指益生菌治療和中草藥治療29 30,實(shí)驗(yàn)資料表明患有過(guò)敏疾病的嬰幼兒，早期服用益生菌可以預(yù)防或延緩過(guò)敏性皮 膚炎的發(fā)生31o其機(jī)理尚不清楚，可能與刺激天然免疫抑制獲得性 免疫有關(guān)。中草藥治療可以阻斷核桃介導(dǎo)的過(guò)敏性反應(yīng)，其機(jī)理尚不 清楚。v7結(jié)束語(yǔ)免疫學(xué)基礎(chǔ)研究的不斷深入揭示了食物過(guò)敏的機(jī)制，nkt細(xì)胞在 食物過(guò)敏的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用；高劑量粘膜途徑脫敏療法預(yù)防 食物

14、過(guò)敏替代皮下途徑；益生菌治療預(yù)防食物過(guò)敏受到重視；抗原復(fù) 合制劑治療食物過(guò)敏可以增加免疫治療的安全性；用化學(xué)調(diào)節(jié)和基因 重組技術(shù)改變抗原結(jié)構(gòu)，可以降低或消除其過(guò)敏原性，增加安全性;非特異性途徑和特異性途徑結(jié)合可以提高療效增加安全性。參考文獻(xiàn)1v baral and hb food allergy in children j. postgradmed j.2005;81(961):693-70l3 kamdar t, bryce p j. immuno th er apy in food allergy j .immunoth erapy .2010;2(3):329-38 4 scurlock

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