造血干細(xì)胞移植后的感染 黃曉軍ppt課件

1、造血干細(xì)胞移植后的感染北京大學(xué)血液病研究所北京大學(xué)血液病研究所黃曉軍黃曉軍 宿主免疫功能感 染病原菌 抗菌藥物 大量免疫抑制的應(yīng)用 免疫功能尚未恢復(fù) 原發(fā)疾病及其治療 靜脈導(dǎo)管及高營養(yǎng)北京大學(xué)血研所資料 2005.1-2006.6 N=251 共255次allo-HSCT 共162例患者移植后發(fā)生發(fā)熱，總發(fā)病率64.5%，累計(jì)發(fā)生322例次 發(fā)熱中位時(shí)間為40（1365）天，平均發(fā)熱持續(xù)時(shí)間為8.4天。 其中感染性發(fā)熱為233例次，占72.4%，非感染性發(fā)熱89例次，占27.6%。 感染部位構(gòu)成HSCT患者感染的特點(diǎn) 感染病原廣泛 臨床癥狀和體征方面常常不典型，需要與一些非感染性疾病相鑒別 病

2、原學(xué)檢查的陽性率低 往往疾病進(jìn)展迅速，常規(guī)治療效果差，病死率高發(fā)熱對生存率的影響 251例患者中，26例在移植后1年內(nèi)死亡，死亡患者全部在移植后曾經(jīng)發(fā)生發(fā)熱 無發(fā)熱組患者無1例死亡 發(fā)熱組患者1年總體生存率為84%，低于無發(fā)熱組的100%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.000） -15+90+60+1200+30CVCCVC相關(guān)性感染相關(guān)性感染G-G-桿菌桿菌念珠菌或曲霉菌念珠菌或曲霉菌單純皰疹單純皰疹CMV帶狀皰疹帶狀皰疹肺孢子蟲肺孢子蟲to 12 mth特發(fā)性肺炎特發(fā)性肺炎造血干細(xì)胞移植后的巨細(xì)胞病毒感染 概述 CMV病的臨床表現(xiàn) CMV疾病的診斷 CMV疾病的治療與預(yù)防包膜糖蛋白包膜糖蛋白包膜

3、雙層膜包膜雙層膜雙股雙股DNADNA240ka-pairs)240ka-pairs)2020面體衣殼面體衣殼披膜披膜潛伏性感染增殖性感染 （無癥狀） CMV病免疫功能降低免疫功能降低免疫功能降低免疫功能降低 免疫功能正常免疫功能正常 免疫功能正常免疫功能正常幾乎幾乎100%成人成人HSCT后后45-86%HSCT患者患者21-43%CMV感染 (1999.8-2001.7 n=131)69.7% 34(12-120) 32.5% 60(21-360) 35.1%CMV-DNA血漿CMV病 發(fā)病率 死亡比率 例數(shù)(%） 出現(xiàn)時(shí)間（天） 中位(范圍)LP Xu et al 200280070060

4、050040030020010001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0CMV病影響存活率 (1999.8-2001.7 n=131) 移植后時(shí)間（天）移植后時(shí)間（天）CMV病組病組(47.31%)無無CMVCMV病組病組(86.59%) 累積存活率累積存活率P=0.001LP Xu et al 2002CMV病 CMV肺炎 CMV胃腸炎 CMV視網(wǎng)膜炎 CMV腦炎CMV疾病的診斷 相應(yīng)的臨床癥狀 病理/影象學(xué) 病原學(xué)證據(jù) 病毒培養(yǎng)抗體: IgG、IgM抗原血癥：PP65核酸測定 ：CMV-DNA ，CMV-mRNA (wbc,serum,plasma,BAL ，咽，尿) 定量或半定

5、量異基因HSCT后CMV腸炎的臨床分析許蘭平等 中華內(nèi)科雜志2001，40（8）：548病理診斷 聯(lián)合治療6/6有效最早5天顯效，中位17天巨細(xì)胞和包涵體異基因HSCT后CMV視網(wǎng)膜炎一例路瑾路瑾 黃曉軍黃曉軍 陸道培陸道培中華血液學(xué)雜志中華血液學(xué)雜志 2003，24（6）：）：312URD-BMT后IV-GVHD后發(fā)熱，視力進(jìn)行性下降血尿CMV多次陽性黃斑水腫，視網(wǎng)膜片狀出血FOSCARNET有效潛伏性感染者增殖性感染 （無癥狀期） CMV病普遍預(yù)防預(yù)防策略：普遍預(yù)防CMV感染的預(yù)防 一般預(yù)防措施 陰性供者/陰性血 照射/+去WBC IVIG 大蒜 藥物預(yù)防 普遍預(yù)防 搶先治療 其他 病毒特

6、異性CTL CMV疫苗CMV感染的藥物預(yù)防 DHPG： -9至-2天 10mg/kg/d 大蒜素： +1至+30天 1mg/kg/d 定期檢測 Pre-emptive therapy 北京大學(xué)血液病研究所預(yù)防治療：DHPG vs 空白對照 郭乃欖 等中華血液學(xué)雜志1999，20（8） II期臨床： CMV感染：用藥預(yù)防組vs對照組 0/20 vs 5/20 P6X102為陽性 DHPG or Foscarnet 至連續(xù)兩周病毒陰轉(zhuǎn),陰轉(zhuǎn)率75% * DHPG: 5mg/kg q12h * Foscarnet: 60mg/kg q8h 北京大學(xué)血液病研究所搶先治療對CMV病發(fā)生率的影響（PV-P

7、CR陽組 n=89)80070060050040030020010001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0CMV病的累積發(fā)生率 移植后時(shí)間（天）治療后治療后PV-PCR仍（仍（+ +） (75%)PV-PCR陽性未治療陽性未治療 (42.95%)治療后治療后PV-PCR轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)（-） (30.65%)P=0.0009 (Breslow)LP Xu et al 2002CMV病的治療 無對照研究，無標(biāo)準(zhǔn)療程 一般誘導(dǎo)3-4周，維持4周 CMV-IP： IVIG +DHPG or Foscarnet 其他： DHPG or Foscarnet 耐藥： 二線治療：cidofovir or D

8、HPG+Foscarnet （全量）CMV 肺炎 誘導(dǎo)DHPG +foscarnet(全量)至少2周, 癥狀改善或抗原陰轉(zhuǎn) IVIG 500mg/kg qodX2 周 維持DHPG 或 foscarnet 3 周, DHPG 預(yù)防至 +90天 *當(dāng)兩種藥物都不能耐受全量時(shí)可聯(lián)合用以下方案: DHPG 5mg/kg IV q24h 或foscarnet 60mg/kg IV q12h *ANC2000，檢測，G-CSF，仍下降，換藥 * G-CSF應(yīng)用 ANC1mg/kg/d X 21d)HSCT后IFI的發(fā)生率12Pappas PG, Transnet, IDSA 2005近兩年本所骨髓移植患

9、者一般資料 移植總例數(shù)：230例 患者性別：男149例、女81例 平均年齡：32.9111.17歲 原發(fā)疾?。?CML 86例，ALL 57例 AML 52例，MDS 19例 SAA 4例，NHL 4例 MM 3例，CEL 2例 其他 3例移植后患者侵襲性真菌感染發(fā)生率統(tǒng)計(jì) 真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)： 高危因素 臨床表現(xiàn) 影像學(xué)證據(jù) 真菌培養(yǎng)陽性高危因素臨床表現(xiàn)抗真菌治療有效或或真菌感染總發(fā)病率： 15.7%侵襲性真菌感染發(fā)生率統(tǒng)計(jì) 確診病例：36例 可疑感染病例：11例血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(修訂版)中國侵襲性真菌感染工作組中華內(nèi)科雜志編委會IFI診斷的三個(gè)級別確診I

10、FI臨床診斷IFI擬診IFIIFIs診斷的確定性分級（宿主因素、臨床標(biāo)準(zhǔn)和微生物標(biāo)準(zhǔn)）：侵襲性真菌感染擬診或或（或）（或）臨床診斷和和（或）（或）確診深部組織感染真菌血癥宿主因素為微生物學(xué)因素可能感染部位主要，次要Halo signD 0-5Air-crescent signD 10 -20Air-space consolidationD 5-10曲霉 GM 抗原系列監(jiān)測 n = 362 高危粒缺病人 Sandwich ELISA 2 times /w, 11.7% 陽性 30 proven IA, 9 probable IA, 264 with no IA 敏感性89.7% 特異性98.1%

11、 陽性預(yù)測值PPV87.5% 陰性預(yù)測值NPV98.4%Maertens J et al, Blood 2001;97:1604-10(13)-D-葡聚糖檢測(G試驗(yàn)) 是酵母菌及絲狀真菌細(xì)胞壁上的一種成分能特異性激活G因子，從而激活鱟試驗(yàn)，此過程稱為G試驗(yàn) 應(yīng)用范圍：曲霉菌、念珠菌、鐮刀霉、毛孢子菌、酵母菌、足分支菌 口咽部念珠菌病或真菌定植G試驗(yàn)結(jié)果陰性 隱球菌、毛霉菌除外 已在美國FDA以及一些歐洲國家得到批準(zhǔn) (13)-D-葡聚糖檢測(G試驗(yàn)) 沒有真菌感染的患者血液中也會出現(xiàn)-D-葡聚糖： - 血液透析 - 使用血制品（白蛋白、丙球） - 使用含有葡聚糖的紗布 臨床上陽性結(jié)果出現(xiàn)較晚

12、IFI治療的三個(gè)級別治療的三個(gè)級別確診IFI臨床診斷IFI擬診IFI確診后治療預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)性治療臨床診斷治療/搶先治療伊曲/氟康唑 伊曲/二性/伏立/卡泊 根據(jù)臨床推斷菌種膜功能（與細(xì)胞膜固醇結(jié)合）多烯類: Amphotericin BAmB lipid formulations(ABLC, ABCD, LAmB)NystatinLiposomal nystatin影響麥角固醇合成（與細(xì)胞色素P450酶有特異性）FluconazoleFluconazoleItraconazole Itraconazole VoriconazoleVoriconazoleRavuconazoleRavucona

13、zolePosaconazolePosaconazole 細(xì)胞壁完整性（抑制1-3-D葡聚糖合成酶）EchinocandinsEchinocandins:Caspofungin Caspofungin MicafunginMicafunginAnidulafunginAnidulafungin核酸代謝5-fluorocytosine5-fluorocytosineWalsh. Science. 1994;264:371-373. (Modified).抗真菌藥物的靶向治療常用抗真菌藥物的用法 氟康唑:400mg d1,以后200400mg/d 伊曲康唑: 注射液d1-2, 200mg q12h

14、, 以后200mg qd一般14天可以根據(jù)臨床情況調(diào)整，以后改為口服液序貫治療 二性B（普通）: 每天0.51mg/kg，從小劑量開始逐漸增加至足量，需要嚴(yán)密監(jiān)測患者的腎功能和血鉀水平常用抗真菌藥物的用法 二性B 脂質(zhì)體: 可以用到3mg/kg，同樣需要從低劑量開始 伏立康唑: 6mg/kg q12h d1，以后4mg/kg q12h維持,可以換用口服劑型 卡泊芬凈: 70mg d1 ， 之后50mg qd 米卡芬凈: 50150mg/d， 肺曲霉菌感染1例 42/M, MDS-M6 同胞HLA3/6相合異基因骨髓移植術(shù) 12天植活 +20天胸膜炎癥狀,雙肺球形高密度影，霉菌球可能大 加用伊曲

15、康唑抗真菌治療 2005-12-22（+22天）肺CT示：球形病灶伊曲康唑療程：158天伊曲康唑劑量：0.2克/天肺孢子蟲病1例 男性,淋巴瘤IV期 母供髓 44天發(fā)熱，體溫38oC,咳嗽，咳黃痰，呼吸困難,血氧分壓41mmHg 肺CT如下:李李 x x 肺肺 部部 CT 表表 現(xiàn)現(xiàn) 診斷為肺孢子菌肺炎 +44d 給予復(fù)方新諾明 4.0/日 +46d 體溫降至37.8oC, 咳嗽，咳黃痰及呼吸困難減輕 48d 體溫降至正常，咳嗽，咳痰及呼吸困難消失 55d 血氧分壓123mmHg李李 x x 肺肺 部部 CT 表表 現(xiàn)現(xiàn)肺部念珠菌感染1例 12/M,ALL-HSCT +276d 無明顯誘因出現(xiàn)

16、咳嗽,咳黃色痰,伴胸悶呼吸困難呼吸頻率50次/分，血氧分壓：53.8mmHg 2次痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)白色念珠菌 靜點(diǎn)二性霉素B(總量近500mg)后,癥狀好轉(zhuǎn),呼吸困難消失，血氧分壓85mmHg治療前治療前+286d+286d治療后治療后 +332d+332d手術(shù)干預(yù) 急性咯血 為了獲得組織學(xué)診斷 預(yù)防已有血管累及的真菌病灶出血 內(nèi)科治療病灶不吸收患者一般資料 26/F，B-ALL,母供女，HLA 3/6 HSCT +14d 白細(xì)胞植活 103d, 發(fā)熱、咳嗽、咳痰，右側(cè)胸腰部疼痛 右肺中部濕羅音，呼吸音減弱, GM-+112d支氣管鏡檢查,保護(hù)性毛刷：糞腸球 +139d胸水穿刺、經(jīng)皮肺穿刺 胸水結(jié)果：比重1.015，Ph 8.0，蛋白（-）白細(xì)胞 43，總細(xì)胞 5100單核 90%，多核10%糖 8.33，ADA 7.9，各種培養(yǎng)均陰性 肺培養(yǎng)：大腸埃希氏菌 ESBL+ 病理：部分肺泡上皮增生，伴灶狀纖維素性壞 死、水腫，免疫組化：CMV（-），PAS（-) 抗細(xì)菌治