NASIDs相關胃腸道損傷的PPI應用

1、1會計學NASIDs相關胃腸道損傷的相關胃腸道損傷的PPI應用應用NSAIDs相關潰瘍胃Zou DW. 2009 DDWPU 占占 19.25%十二指腸Zou DW. 2009 DDW病死率病死率10%ASGE National Survey 1978-79 Kato M,et al. Position of NSAIDs in causal factors of peptic ulcer. Nippon Rinsho. 2007;65(10):1760-7.阿司匹林于阿司匹林于18891889年三月六日獲專年三月六日獲專利，于利，于18991899年由年由 BayerBayer藥業(yè)生產。藥業(yè)

2、生產。Felix Hoffmann阿司匹林面世 deaths17,000107,000hospitalizations 1-1.5 GI ulcer complication in persons take traditional NSAIDsgreatest clinical impact The analyses from USALaine L. Gastroenterology, 2001, 120: 594-606.Hospitalisations/1000 person-years15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85+2015105

3、025female non-usersmale non-usersfemale usersmale usersAge (years)Gutthann SP, et al. Epidemiology, 1997, 8:18-24. NSAIDs所致GI副作用增加住院率Tramr MR et al. Pain. 2000;85:169-182. p5名患者中有1人發(fā)生內窺鏡下潰瘍p68名患者中有1人發(fā)生癥狀性潰瘍p145名患者中有1人發(fā)生出血性潰瘍p1200名患者中有1人死于出血性潰瘍診斷病例數(shù) GI住院率住院病例數(shù)/年GI死亡率/年死亡病例數(shù)/年RA2,000,0001.3%26,0000.22

4、%4400可能是 RA 3,000,0000.7%*21,0000.11%3300OA8,000,0000.7%56,0000.11%8800總數(shù)13,000,000103,00016,500*評估; 由GI住院率進行評估.；NSAID: 非甾體抗炎藥; GI:胃腸道; RA:類風濕性關節(jié)炎; OA:骨關節(jié)炎.Singh, Triadafilopoulos. J Rheumatol. 1999;26:18-24; Singh et al. Arch Intern Med. 1996;156:1530-1536.1.Wheatley et al. BMJ. 1990:301:272; 2.Lau

5、 et al. Gastrointest Endosc. 1998;47:AB 87;3. Rockall et al. J R Soc Med. 1998;91:518-523; 4.Lanas et al. Am J Gastroenterol. 2005;100:1685-1693.研究人數(shù)(N)總死亡數(shù)N(%)Wheatley et al. 1990134213(3.8)Lau et al. 1998*25693268(4.7)Rockall et al. 199832051234(11)Lanas et al. 2005455129(5.3)*消化性潰瘍出血超過5年嚴重的上消化道事件

6、(1 1.5%)有臨床表現(xiàn)的上消化道事件 (2 4.5%)內鏡確診的潰瘍(15 30%)約約10 % 的患者的患者可能出現(xiàn)死亡可能出現(xiàn)死亡消化不良:25 - 50%與并發(fā)癥風險沒有明確的聯(lián)系Graham, Ann Intern Med 1993; 119: 257 Langman et al, Lancet 1994; 343: 1075Larkai et al, J Clin Gastroenterol 1989; 11: 158 Silverstein, Ann Intern Med 1995; 123: 241Silverstein et al. JAMA 2000 Bombardier

7、 et al. N Eng J Med 2000內源性前列腺素（PGs）缺乏前列腺素PGs生物合成減少花生四烯酸AA白三烯LTs的 生 成 增多COXLOXNSAIDs的抑制作用炎癥反應Dig Dis Sci 2002 發(fā)生機制發(fā)生機制NSAIDs對黏膜的直接毒性作用 發(fā)生機制發(fā)生機制 胃的高動力狀態(tài)Aliment Pharmacol Ther 2002發(fā)生機制發(fā)生機制 中性粒細胞的作用Gut 1999 發(fā)生機制發(fā)生機制1 Masferre JL, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1994 April 12; 91(8): 3228-3232 2.楊世杰主編. 藥

8、理學.人民衛(wèi)生出版社.2001. 3.金有豫主編. 藥理學.人民衛(wèi)生出版社.20012.25.66.16.47.09.013.5015類固醇年齡70歲沒有潰瘍并發(fā)癥史抗凝劑大劑量使用NSAIDs使用多種NSAIDs有潰瘍并發(fā)癥史潰瘍發(fā)生風險的比值比（OR）3.6SSRIsO.R.年齡（歲）年齡（歲）Henry D, Gastroenterol 1993644例病人與例病人與1268例對照研究例對照研究2.03.04.2Women O.R. 5.4 Men O.R. 1.9在西方國家在西方國家65歲以上人群歲以上人群 10 20%服用服用NSAIDs% 潰瘍病人潰瘍病人NSAID+Hp+NSAI

9、D+Hp-NSAID-Hp+NSAID-Hp-O.R. 2.4O.R. 2.1Huang et al. Lancet 2001Meta-analysis of 12 studies consistingof 1901 patientsKelly JP, BMJ 1996Multivariate相對危險度相對危險度Plain Enteric-coated BufferedUGI BleedingHpAspirinHp+AspirinHpNSAIDHp+NSAID3.3(1.7-6.4)3.3(1.7-6.4)8.9(2.6-30.8)23.0(8.4-63.0)11.9(3.1-46.1)13.

10、3(4.4-40.0)1 10 20 Hawkey 1997相對危險度相對危險度Am J Gastroenterol 1998 塞來昔布vs雙氯芬酸: P=.002.天塞來昔布 100mg Bid (n=545)安慰劑 (n=200)雙氯芬酸 50mg Bid (n=341);Tid(n=199)1816141210864203691215182124273033363942塞來昔布vs安慰劑: P=.422.上消化道耐受性復合終點發(fā)生率(%)1 McKenna F et al. Clin Exp Rheumatol. 2002;20:35-43.上消化道耐受性復合終點：消化不良、惡 心、腹痛

11、塞來昔布上消化道耐受性復合終點發(fā)生率較雙氯芬酸降低37%治療第6周時優(yōu)于非選擇性NSAIDs 相對風險 (95% CI)塞來昔布（200-400mg/d）和非選擇性NSAIDs導致的上消化道不良事件比較1差于非選擇性NSAIDs0.71 (0.55 0.91)0.70 (0.60 0.80)0.01.00.35 (0.22 0.56)癥狀性潰瘍/胃腸道出血1.250.750.500.25血紅蛋白減少20g/L因胃腸道不耐受而停藥1 Moore RA, et al. Arthritis Research & Therapy 2005, 7: R644-R66531項薈萃分析：探討塞來昔布

12、治療OA/RA不良事件的發(fā)生率。薈萃分析了2003年10月以前，全部關于塞來昔布治療關節(jié)炎的隨機、雙盲、對照研究，共計31項。納入患者39,605例，平均用藥時間7個月。上消化道潰瘍并發(fā)癥(%)P = 0.09P = 0.04P = 0.92 (NS)00.511.522.5總體人群未使用阿司匹林的人群使用阿司匹林的人群NSAIDs塞來昔布N = 8059.CLASS = 關節(jié)炎患者長期使用塞來昔布的安全性研究; NS = 無顯著性.Silverstein et al. JAMA. 2000;284:1247-1255.COX-2, 2型環(huán)氧酶型環(huán)氧酶; RR, 相對風險相對風險; CI, 置

13、信區(qū)間置信區(qū)間.羅非昔布羅非昔布25mg與安慰劑對比的雙盲、隨機臨床試驗與安慰劑對比的雙盲、隨機臨床試驗; 隨訪時間隨訪時間: 2.7年年.Lanas A, et al. Gastroenterology. 2007:152:490-97每100例患者-年的發(fā)病率RR, 4.9(95% CI, 2.014.5)RR, 3.8(95% CI, 0.737.4)n16%使用小劑量阿司匹林n15%使用PPIsn平均年齡: 59.4歲n潰瘍病史: 7.2%n幽門螺桿菌感染情況未知1. Goldstein JL et al. Presented at: American College of Rheum

14、atology 68th Annual Scientific Meeting; October 17-21, 2004; San Antonio, Tex. Abstract L12. 小腸損傷平均數(shù)（個/人）塞來昔布200mg Bid(n=109)布洛芬800mg Tid +奧美拉唑20mg Qd(n=112)安慰劑(n=113)較布洛芬+奧美拉唑低71%1低低71%健康志愿者服用塞來昔布2周，小腸損傷發(fā)生率408例健康志愿者參加的一項隨機雙盲、安慰劑對照的前瞻性研究。分別接受塞來昔布、布洛芬合用奧美拉唑、安慰劑治療2周。比較各組間小腸粘膜損傷情況。P 60歲或具有潰瘍病史歲或具有潰瘍病史6

15、個月中患者的潰瘍發(fā)病率個月中患者的潰瘍發(fā)病率(%) P .01 vs 安慰劑 P .001 vs 安慰劑* NSAID, 傳統(tǒng)傳統(tǒng)NSAID或或COX-2選擇性抑制劑選擇性抑制劑 + ASA.Scheiman J, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:1-10.6個月的潰瘍累計發(fā)生率Chan FK, et al. Gastroenterol. 2004;127:1038-1043.Chan FK, et al. N Engl J Med. 2002;347:2104-2110.潰瘍出血內鏡下潰瘍所有潰瘍排除使用小劑量阿司匹林的患者51924216263231

16、05101520253035%賽來昔布雙氯芬酸+奧美拉唑N = 273，隨機前，確認所有受試者都存在已治愈的潰瘍并進行，隨機前，確認所有受試者都存在已治愈的潰瘍并進行HP根除術。根除術。*P = 0.0004; P = 0.004; 埃索美拉唑埃索美拉唑+塞來昔布塞來昔布 vs 安慰劑安慰劑+塞來昔布塞來昔布(對數(shù)秩檢驗對數(shù)秩檢驗).Chan FK, et al. Lancet 2007:369:1621-26.12個月內潰瘍再出血率個月內潰瘍再出血率 (%)*關節(jié)炎和風濕性關節(jié)炎患者使用塞來昔布關節(jié)炎和風濕性關節(jié)炎患者使用塞來昔布 與與 使用奧美拉唑聯(lián)使用奧美拉唑聯(lián)合雙氯芬酸合雙氯芬酸 的比

17、較研究（的比較研究（CONDOR）：一項隨機性試驗）：一項隨機性試驗Chan FK, et al. J Rheumatol. 2010;37:167174.Chan FK, et al. Lancet. 2010;376(9,736):173179.需要NSAID的OA/RA患者消化系統(tǒng)高危風險心血管低危風險(未使用阿司匹林)*共入組了4484例受試者Chan FK, et al. J Rheumatol. 2010;37:167174.OA -骨關節(jié)炎骨關節(jié)炎RA 風濕性關節(jié)炎風濕性關節(jié)炎結果塞來昔布雙氯芬酸+ 奧美拉唑包括懷疑的小腸出血在內的，部位不明的急性消化道出血1 0 胃和十二指腸(

18、GD)出血3 3 胃出口梗阻0 0 胃和十二指腸, 小腸或大腸穿孔0 0 小腸出血 0 0 大腸出血1 1 Chan FK, et al. Lancet. 2010;376(9,736):173179.結果塞來昔布雙氯芬酸+ 奧美拉唑復合終點2081源于消化系統(tǒng)的有臨床意義的貧血5 24 懷疑源自消化系統(tǒng)的有臨床意義的貧血，包括可能的小腸失血10 53 Chan FK, et al. Lancet. 2010;376(9,736):173179.綜合分析，不同組合，相互兼顧綜合分析，不同組合，相互兼顧潰瘍危險潰瘍危險低低潰瘍危險潰瘍危險中中潰瘍危險潰瘍危險高高心血管危險心血管危險低低最低劑量最

19、低劑量NSAIDsCOX-2i 或或NSAIDs + PPICOX-2i + PPI心血管危險心血管危險 高高ASA + 奈普生奈普生+ PPIASA + 奈普生奈普生+ PPIASA + PPI無無NSAIDs無無COX-2iChan FKL, APDW2007*p=0.008Lai KC, et al. N Engl J Med 2002;346:20331年內潰瘍并發(fā)癥的再復發(fā)率 (%)14.81.6*ASA +蘭蘭索拉索拉唑唑30 mgASA +安慰安慰劑劑20142160184681012n=61n=62Chan et al. N Engl J Med. 2005;352:238-4

20、4ASA + 埃索美拉埃索美拉唑唑氯氯吡格雷吡格雷p=0.001(95% CI, 0 2.0)(95% CI, 4.1 13.1)8.60.710426012個月內上消化道出血的復發(fā)率 (%)8N=161N=159Scheiman JM, et al. Heart. 2011; Epub ahead of print.日均使用小劑量阿司匹林(75-325)年齡65歲年齡18歲且存在簡單性消化潰瘍年齡60歲且使用小劑量阿司匹林年齡60歲且患有穩(wěn)定性的冠脈疾病年齡60歲且主訴存在需要內鏡治療的上消化道癥狀；基線時內鏡檢查發(fā)現(xiàn)存在5個胃和/或十二指腸糜爛病灶小劑量阿司匹林的高?；颊?，埃索美拉唑（20

21、mg和40mg）顯著降低了 (P.0001) 消化性潰瘍的發(fā)病率（1.1%和1.5% VS 7.4%）Scheiman JM, et al. Heart. 2011; Epub ahead of print.基基線線:消化不良癥狀消化不良癥狀*GERD癥狀癥狀*埃索美拉唑40 mg埃索美拉唑20 mg安慰劑*P 0.0001 vs. 安慰安慰劑劑020406080100缺乏存在缺乏存在出現(xiàn)癥狀的累計比例%Scheiman J et al. Gastroenterology 2009; 136:A-70消化道出血消化道出血雙重抗血小板治療雙重抗血小板治療同時使用抗凝劑同時使用抗凝劑評價消化系統(tǒng)的

22、危險因素評價消化系統(tǒng)的危險因素曾有潰瘍并發(fā)癥曾有潰瘍并發(fā)癥潰瘍病史潰瘍病史( (未出血未出血) )H pylori檢查; 如有感染則需治療多于一個危險因素多于一個危險因素: :大于大于6060歲或使用過多的歲或使用過多的糖皮質激素糖皮質激素消化不良或消化不良或GERDGERD癥狀癥狀需要抗血小板治療是是是是否否PPI是是是是Bhatt and Scheiman et al. Circulation. 2008;118(18):1894-1909.tttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttttt貝爾女士，讓我們再次看一次這些藥物。第一瓶是用于治療關節(jié)炎

23、的藥品。第貝爾女士，讓我們再次看一次這些藥物。第一瓶是用于治療關節(jié)炎的藥品。第二瓶可以保護你的胃免受第一瓶藥物的損害。第三瓶可以保護你的心臟免受關二瓶可以保護你的胃免受第一瓶藥物的損害。第三瓶可以保護你的心臟免受關節(jié)炎藥物的損害。最后一瓶則用于緩解你對前三瓶藥物的焦慮。節(jié)炎藥物的損害。最后一瓶則用于緩解你對前三瓶藥物的焦慮。謝謝！謝謝！Kelly JP, BMJ 1996Multivariate相對危險度相對危險度Plain Enteric-coated BufferedUGI BleedingHpAspirinHp+AspirinHpNSAIDHp+NSAID3.3(1.7-6.4)3.3(1.7-6.4)8.9(2.6-30.8)23.0(8.4-63.0)11.9(3.1-46.1