淺論胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞的功能

1、淺論胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞的功能胎盤有兩大重要功能，內(nèi)分泌功能與侵襲功能，其功能與滋養(yǎng)層的結(jié)構(gòu)密不可分。在妊娠早期胚泡埋入子宮內(nèi)膜之后，滋養(yǎng)層細(xì)胞分化成兩個(gè)主要的細(xì)胞譜系，即絨毛滋養(yǎng)層 ( villoustrophoblasts， VTS) 和絨毛外滋養(yǎng)層( extravilloustrophoblasts ，EVTs) 。絨毛滋養(yǎng)層包括兩種細(xì)胞，與內(nèi)膜接觸的滋養(yǎng)層細(xì)胞迅速增殖， 滋養(yǎng)層增厚，細(xì)胞分化為內(nèi)外兩層。 外層細(xì)胞互相融合，細(xì)胞間界限消失，稱為合體滋養(yǎng)層，起到強(qiáng)大的內(nèi)分泌作用 ; 內(nèi)層細(xì)胞界限清楚，由單層立方細(xì)胞組成，稱為細(xì)胞滋養(yǎng)層，其不斷分裂，補(bǔ)充進(jìn)入合體滋養(yǎng)層。二者構(gòu)成絨毛結(jié)構(gòu)， 運(yùn)輸營養(yǎng)

2、物質(zhì)給胎兒 ; 此外，細(xì)胞滋養(yǎng)層絨毛的尖端可以分化成另一種類型的滋養(yǎng)層細(xì)胞稱為絨毛膜外滋養(yǎng)層細(xì)胞， 絨毛膜外滋養(yǎng)層細(xì)胞對母體子宮上皮的黏附與侵入行為是胎盤形成的前提。1 侵襲功能EVT 細(xì)胞的侵襲性遷移行為是胎盤形成、發(fā)育及妊娠順利完成的基本要素。 EVT 細(xì)胞首先遷移到母體子宮蛻膜，然后侵入到子宮肌層的螺旋動(dòng)脈壁內(nèi)，并沿著螺旋動(dòng)脈壁進(jìn)行遷移，啟動(dòng)血管重塑的過程， 建立母胎循環(huán)。 細(xì)胞介導(dǎo)的血管重塑由螺旋動(dòng)脈穿過蛻膜板進(jìn)入母體葉，最終在母胎之間形成一種高流量、低阻力的脈管系統(tǒng)， 在胎兒小葉絨毛處進(jìn)行物質(zhì)交換，保證對胎盤充足的血液灌注，滿足胎兒的生長發(fā)育和對氧氣及營養(yǎng)物質(zhì)的需求。EVT 細(xì)胞的侵

3、襲性遷移功能受到體內(nèi)微環(huán)境的精確調(diào)節(jié)，有多種蛋白酶和黏附分子直接或間接地參與了滋養(yǎng)層細(xì)胞的浸潤和黏附過程，這些因子之間可以相互作用，共同參與血管重塑過程的調(diào)節(jié)，對妊娠結(jié)果產(chǎn)生重要的影響。1. 1 金屬基質(zhì)蛋白酶EVT 細(xì)胞之所以具有強(qiáng)大的侵襲功能，是因?yàn)樗軌蚍置诮饘倩|(zhì)蛋白酶 ( MMPS) ，其中金屬蛋白酶 -2( MMP-2) 和金屬蛋白酶 -9( MMP-9) 是妊娠期EVT 細(xì)胞侵襲的關(guān)鍵酶。 EVT 細(xì)胞分泌的這些膠原酶可以降解彈力蛋白、 膠原以及層粘連蛋白，從而能夠侵入子宮蛻膜的細(xì)胞外基質(zhì)， 整合到肌層螺旋動(dòng)脈壁內(nèi)?，F(xiàn)有研究表明，趨化因子 -6( CXCL-6) 通過抑制基質(zhì) M

4、MP-2活性來抑制人早孕胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞的遷移和侵襲?；钏谹1.2激活素 A激活素 A 是一種多功能的生長因子，近年來發(fā)現(xiàn)滋養(yǎng)層細(xì)胞通過分泌激來上調(diào) MMP-2和 MMP-9的表達(dá)從而促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞向子宮蛻膜浸潤，同時(shí)刺激胎盤激素的產(chǎn)生，對早期胎盤形成發(fā)揮重要的作用。1. 3 解整合素 - 金屬蛋白酶解整合素 - 金屬蛋白酶 ( a disintegrinandmetalloproteinase，ADAM)是一類屬含鋅蛋白酶超家族的跨膜蛋白， 定位在滋養(yǎng)層細(xì)胞中。 ADAMs分子作為多功能蛋白，通過其分子內(nèi)在的催化、 細(xì)胞黏附和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)從而在妊娠系統(tǒng)中發(fā)揮作用， 包括參與精卵識(shí)別和融合、

5、 組織發(fā)育及細(xì)胞遷移浸潤等。 適量的 ADAMs對于妊娠過程是必要的，但 ADAMs的過量表達(dá)會(huì)使誘發(fā)人絨毛膜癌，使滋養(yǎng)層細(xì)胞的浸潤能力下降， 同時(shí)增強(qiáng)細(xì)胞間的黏附。 上述結(jié)果表明，ADAMs可能在胎盤發(fā)生過程中對滋養(yǎng)層細(xì)胞發(fā)揮非常重要的調(diào)節(jié)功能。2 內(nèi)分泌功能產(chǎn)婦機(jī)體能夠維持妊娠、孕育胎兒依賴于胎盤強(qiáng)大的內(nèi)分泌功能。在早期的母胎界面中， 胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞按兩種途徑分化 : 一是絨毛內(nèi)滋養(yǎng)途徑， 包括細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞融合形成合體滋養(yǎng)層 ; 二是在絨毛外滋養(yǎng)途徑， 細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞在子宮內(nèi)壁增生， 相互接觸并錨定， 參與螺旋動(dòng)脈的重構(gòu)。 在懷孕的前 3 個(gè)月，胎兒胎盤單位在低氧環(huán)境中發(fā)育， 此階段合體

6、滋養(yǎng)細(xì)胞分泌大量活性物質(zhì)， 如甾體類激素、神經(jīng)肽類激素、生長因子、細(xì)胞因子等多種生物活性物質(zhì)。這些物質(zhì)在母胎循環(huán)中影響母體的新陳代謝， 增加母胎循環(huán)流量的活力， 母體通過局部自分泌或旁分泌的機(jī)理與來自母胎循環(huán)的信號(hào)調(diào)控來發(fā)揮其分泌功能。2. 1 甾體類激素妊娠最初分泌雌激素和孕激素的組織是黃體，隨著黃體不斷退化，胎盤逐漸成為內(nèi)分泌的主要組織。 孕激素在合體滋養(yǎng)層細(xì)胞中轉(zhuǎn)化為孕酮， 人胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞可以從 C-19 前身合成雌激素，對胚泡的發(fā)育起到至關(guān)重要的作用。2. 2 調(diào)節(jié)肽2. 2. 1 促性腺激素釋放激素 ( gonadotropinreleasinghormone ，GnRH)胎盤產(chǎn)生

7、的 GnRH與下丘腦產(chǎn)生的 GnRH在化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物學(xué)活性上是完全相同的。 GnRH主要分布于胎盤絨毛的細(xì)胞滋養(yǎng)層中，尚未發(fā)現(xiàn)合體滋養(yǎng)層細(xì)胞有分泌 GnRH的功能。研究發(fā)現(xiàn) GnRH受體基因在胎盤絨毛的兩層滋養(yǎng)層細(xì)胞中均有表達(dá)，其表達(dá)量的變化與人絨毛膜促性腺激素 ( hCG)的分泌量相一致， 表明 GnRH有營養(yǎng)黃體、維持早孕、調(diào)控其他激素分泌的重要功能。2. 2. 2 hCG hCG 是一類糖蛋白家族，包括促黃體生成素、促甲狀腺激素和卵泡刺激素， 有影響胎盤植入、 血管重塑以及營養(yǎng)黃體、 促進(jìn)黃體分泌孕酮的作用?，F(xiàn)有假說表明 hCG 涉及腫瘤細(xì)胞抗細(xì)胞凋亡的作用，這一作用與激素的結(jié)構(gòu)有關(guān)，正

8、常約 37. 5 kDa 分子質(zhì)量的 hCG 是由合體滋養(yǎng)層產(chǎn)生的，而相對分子質(zhì)量38. 5 40 kDa 的 hCG 是由某些癌細(xì)胞分泌而來 =，如絨毛膜癌、侵蝕性葡萄胎等，可能是游離 -hCG 的增多與滋養(yǎng)層細(xì)胞未發(fā)育成熟相關(guān)。2.2. 3促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素( corticotropinreleasingfactor，CRF) CRF 的mRNA于妊娠早期的胎盤中就有所表達(dá)，隨胎齡逐漸增大，CRF 由胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌15 ，是胎兒胎盤循環(huán)強(qiáng)有力的血管擴(kuò)張劑，對妊娠期的應(yīng)激信號(hào)起著放大作用。 它通過與前列腺素、 催產(chǎn)素、皮質(zhì)激素和雌激素等多種內(nèi)分泌激素的相互作用，形成分娩啟動(dòng)的正

9、反饋環(huán)。2. 2. 4神經(jīng)肽 -Y( neuropeptide-Y， NPY) NPY及其受體主要分布于胎盤絨毛的細(xì)胞滋養(yǎng)層。孕婦通常具有高水平的NPY，其水平在分娩時(shí)發(fā)生明顯的變化，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，胎盤中NPY 可能參與調(diào)節(jié)局部血管的收縮和子宮肌的肌緊張調(diào)節(jié)。2. 2. 5 卵泡抑素 ( follistatin， FS) 合體滋養(yǎng)層細(xì)胞可以分泌這種含半胱氨酸的單鏈糖基化多肽，它對胎盤自主分泌的 hCG、孕酮無明顯調(diào)節(jié)作用，但對激活素誘導(dǎo)的 hCG、孕酮合成有顯著的抑制作用。2.3生長因子2.3. 1表皮生長因子 ( epidermal growth factor，EGF)EGF是最早被發(fā)現(xiàn)的生長因

10、子， EGF 及其受體分布在細(xì)胞滋養(yǎng)層和合體滋養(yǎng)層。 胎盤是胎兒與母體之間進(jìn)行物質(zhì)交換的重要器官， 胎盤發(fā)育過程中滋養(yǎng)層細(xì)胞的浸潤有助于建立高效的母 - 胎之間物質(zhì)交換。胎盤發(fā)展受到多種因素調(diào)節(jié)，這些因素中一個(gè)或者多個(gè)發(fā)生異常就會(huì)影響到胎盤的功能維持和胎盤的完整性， EGF 就是其中一個(gè)重要的因子。有研究發(fā)現(xiàn)， EGF對滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖、分化、細(xì)胞能量代謝、激素合成與分泌、侵襲和遷移等多種生物學(xué)行為均存在調(diào)控，妊娠期間母 - 胎界面 EGF 表達(dá)水平的異?？赡苁窃斐勺甜B(yǎng)細(xì)胞侵襲性遷移不足、 胎盤形成不良、 流產(chǎn)等疾病的重要原因。2.3.2胰島素樣生長因子( insulin-iikegrowth

11、 factors，IGFs) IGFs是一類含67 70個(gè)氨基酸的單鏈多肽類物質(zhì)，原位雜交實(shí)驗(yàn)證實(shí)IGF- 的mRNA主要在合體滋養(yǎng)層細(xì)胞中表達(dá)， IGF- 的 mRNA主要在細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞中表達(dá)。 IGF- 已經(jīng)顯示出刺激 EVT 細(xì)胞的遷移和入侵，從而影響胎盤發(fā)育和胎兒生長的作用。近年來，在胎盤的兩層滋養(yǎng)層細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞中還發(fā)現(xiàn)了可與IGFs 結(jié)合的特殊結(jié)合蛋白 ( insulinlikegrowth factor binding proteins，IGFBPs) 。IGFBPs 是一種高度保守的蛋白家族，被視為一種癌胚蛋白，高度表達(dá)于妊娠早期，尤其是具有侵襲植入功能的細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞中，有

12、著穩(wěn)定 RNA和表達(dá)翻譯的重要作用， 影響胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞的浸潤和遷移。最近有研究表明妊娠糖尿病母親分娩的巨大兒與IGF-1 表達(dá)的水平呈正相關(guān)。2. 3. 3轉(zhuǎn)化生長因子 ( transforming growth factor，TGF) TGF 主要在細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞和蛻膜細(xì)胞上表達(dá)， 具有多種生物學(xué)作用， 其主要功能是促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞的分化，它是通過減少 hCG 和催乳素的合成與分泌來抑制胎盤滋養(yǎng)層的生長發(fā)育，同時(shí)它還可以調(diào)控滋養(yǎng)層細(xì)胞對母體子宮壁的侵蝕。2. 3. 4 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)誘向因子 1( MNTF1) 在人胎盤絨毛兩種滋養(yǎng)層細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn) MNTF1及其受體的表達(dá)，且其數(shù)量隨妊娠周齡的增加

13、而增加， MNTFl 可能通過自分泌和旁分泌的方式對胎盤絨毛起局部調(diào)節(jié)作用， 并參與調(diào)節(jié)胎盤激素合成與分泌。2. 4 細(xì)胞因子合體滋養(yǎng)層細(xì)胞作為一種胎兒來源的上皮細(xì)胞構(gòu)成了母 - 胎界面上獨(dú)特的電容多核表面， 即合胞體，有免遭微生物侵襲的獨(dú)特免疫機(jī)制， 也是臍血造血微環(huán)境中細(xì)胞因子的重要來源。結(jié)合已有的研究成果，滋養(yǎng)層細(xì)胞參與分泌的細(xì)胞因子包括白介素( ILs)、干擾素 ( IFNs)、集落刺激因子 ( CSF) 、腫瘤壞死因子 ( TNF-) 等等，近年來更有越來越多的細(xì)胞因子被發(fā)現(xiàn)，他們對維系臍血造血細(xì)胞的局部微環(huán)境起著極為重要的作用。2.4. 1白介素 ( interleukins，IL

14、s)目前已知在胎盤分布最多的ILs是IL-1和 IL-6，均分布于絨毛合體滋養(yǎng)層，發(fā)揮重要的免疫作用。IL-6是一種多功能的細(xì)胞因子，參與防御機(jī)制、造血和癌變，還可以促進(jìn)粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞克隆和粒細(xì)胞克隆的產(chǎn)生。已有研究表明IL-6對滋養(yǎng)層細(xì)胞侵入沒有影響，但可能有助于滋養(yǎng)層細(xì)胞的成長和發(fā)育，例如調(diào)節(jié)促性腺激素的分泌和影響滋養(yǎng)層細(xì)胞的分化。同時(shí)也能夠通過細(xì)胞信號(hào)通路影響單個(gè)EVT 細(xì)胞的遷徙功能。干擾素 ( interferons，IFNs) IFN-已被證實(shí)在胎盤和胎兒組織中存在，胎盤IFNs水平與滋養(yǎng)層細(xì)胞類型及妊娠周齡有關(guān)，而且IFN可以促進(jìn)hCG 的表達(dá)，表明其具有促孕作用。集落刺激因子

15、-1( clong stimulate factor，CSF-1)CSF-1是一類糖蛋白生長因子，刺激單核巨噬細(xì)胞增殖與分泌。妊娠后子宮內(nèi)CSF-1水平明顯上升，分娩時(shí)達(dá)到高峰。由子宮產(chǎn)生的CSF-1可以結(jié)合到胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞的 CSF-1 受體上，從而對胎盤的發(fā)育起重要調(diào)節(jié)作用。2. 4. 4 免疫球蛋白 GFc 段受體 ( FcR) 熒光化學(xué)組化法已證明胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞表面存在 FcR和 FcR， FcR主要存在于絨毛間質(zhì)細(xì)胞， FcR主要分布于滋養(yǎng)層細(xì)胞和絨毛間質(zhì)細(xì)胞。提示胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞具有免疫活化作用。2. 4. 5樹突狀細(xì)胞表面特異性非整聯(lián)蛋白同源物( DC-SIGNR) 在不同孕期的胎

16、盤組織中均有表達(dá)，主要位于滋養(yǎng)層細(xì)胞膜和Hofbauer 細(xì)胞的胞膜上。DC-SIGNR能識(shí)別 HIV、 HCV等病毒并介導(dǎo)其順式或反式感染。這些病原體大多潛伏期長，能在體內(nèi)長期滯留導(dǎo)致慢性感染。DC-SIGNR在病原體的慢性感染和免疫逃避中發(fā)揮重要作用，因?yàn)榕cDC-SIGNR結(jié)合的還包括多種病毒、細(xì)菌、寄生蟲和真菌。因此DCSIGNR與病毒的宮內(nèi)傳播有緊密的。早孕期滋養(yǎng)層植入對母體而言是一種炎性適應(yīng)過程。滋養(yǎng)層必須維持它的同種異體表型避免成為母體免疫系統(tǒng)的靶標(biāo)。母體免疫系統(tǒng)能識(shí)別和消除病毒，也能耐受遺傳上與自身表型不同的胎兒細(xì)胞，特別是在滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲過程中，胎盤滋養(yǎng)層所處的微環(huán)境使很多復(fù)雜且互相關(guān)聯(lián)的細(xì)胞因子共同精密調(diào)控植入位點(diǎn)，從而控制滋養(yǎng)層細(xì)胞的入侵及母胎界面的相互交流。其中，白細(xì)胞抗原G( HLA-G) 對滋養(yǎng)層細(xì)胞起到重要的保護(hù)作用。HLA-G 分子主要在人胎盤組織中轉(zhuǎn)錄，表達(dá)于孕卵著床期植入母體子宮內(nèi)膜的胎盤細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞中，HLA-G 分子在母胎界面中的分布反映了母體對同種異體胎兒組織抗原產(chǎn)生免疫耐受的功能。3 展望胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞具有如此多的功能與特性，提示滋養(yǎng)層細(xì)胞與癌細(xì)胞具有非常多的相似性， 因?yàn)樽甜B(yǎng)層細(xì)胞生長特性處于正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之