嗎替麥考酚酯在原發(fā)性腎病綜合征患者中的群體藥動學研究

1、嗎替麥考酚酯在原發(fā)性腎病綜合征患者中的群體藥動學研究 嗎替麥考酚酯在原發(fā)性腎病綜合征患者中的群體藥動學研究 摘要 目的 研究嗎替麥考酚酯在原發(fā)性腎病綜合征患者中的群體藥動學模型，為臨床個體化用藥提供參考。 方法 選取2021年1月2021年2月期間我院收治的56例原發(fā)性腎病綜合征患者作為本組研究的觀察對象，所有患者在給予嗎替麥考酚酯對癥治療后，采集其血液樣本，通過非線性混合效應模型構建出麥考酚酯的群體藥動學模型，從而探討患者的年齡、性別、身高、體重、劑量、血清肌酐、治療時間等對藥動學參數(shù)的影響。 結果 藥動學根本模型采用一級吸收和消除的二房室模型最為有效；患者體重與治療時間是嗎替麥考酚酯去除率

2、的主要因素；最終群體藥動學模型為：去除率=0.476×體重×。 結論 嗎替麥考酚酯在原發(fā)性腎病綜合征患者中的藥動學模型具有明顯的代表性，為個體化給藥方案確實定提供依據(jù)。 關鍵詞 嗎替麥考酚酯；群體藥動學；非線性混合效應模型 中圖分類號 R692.3 文獻標識碼 A 文章編號 1674-472107-0004-03 Study of population pharmacokinetics of mycophenolate mofetil in patients with primary nephrotic syndrome SHAO Feng Department of Ph

3、armacy，the Second Peoples Hospital in Shenzhen，Shenzhen 518000，China Abstract Objective To study population pharmacokinetic model of mycophenolate mofetil in primary nephrotic syndrome in order to provide a reference for clinical personalized medication. Methods From January 2021 to February 2021，56

4、 patients with PNS admitted into our hospital were selected as observation objects during the study.Symptomatic treatment of MMF was provided in all participants，and then blood samples were collected.Population pharmacokinetic model of MMF was constructed by nonlinear mixed effect model aiming at ex

5、ploring the influences of patients age，gender，height，weight，dosage，serum creatinine，and treatment time on the pharmacokinetic parameters. Results Two-compartment model of first-order absorption and elimination in pharmacokinetic basic model were most effective.Weight and treatment time were principa

6、l factors in MMF clearance ratehe final population pharmacokinetic model： clearance rate = 0.476×total body weight×. Conclusion MMF is representative in pharmacokinetic model in PNS and provides the basis for determining individualized dosage regimen. Key words Mycophenolate moftil；Populat

7、ion pharmacokinetics；Nonlinear mixed effect model 目前，臨床中對于原發(fā)性腎病綜合征的治療多采用免疫抑制劑聯(lián)合激素共同治療，其中嗎替麥考酚酯作為乙基酯類前體免疫抑制劑【1】，可對T、B淋巴細胞的增殖起到抑制作用，同時臨床副作用較小，成為現(xiàn)階段臨床中較為廣泛用于原發(fā)性腎病綜合征治療的藥物之一【2】，但是文獻報道，MMF的藥動學個體差異大，在臨床治療過程中需要根據(jù)不同個體情況實施個體化給藥方案【3】。群體藥物動力學結合經(jīng)典藥動學模型與統(tǒng)計學模型來研究多種因素對藥物血藥濃度的影響，常用于臨床個體化給藥設計【4】，但是目前臨床上關于MMF在原發(fā)性腎病綜合

8、征患者中的群體藥動學模型研究鮮有報道，本文將以我院收治的56例原發(fā)性腎病綜合征患者作為觀察對象，對此進行初步探討，為臨床個體化用藥提供參考。 1 資料與方法 1.1 一般資料 選取2021年1月2021年2月我院收治的56例原發(fā)性腎病綜合征患者作為本組研究的觀察對象，其中男43例，女13例；年齡2171歲，平均歲；病程457個月，平均個月；平均體重kg；平均身高cm；血清肌酐mol/L。所有患者均符合我國在臨床中關于原發(fā)性腎病綜合征的相關診斷標準【2】。 1.2 藥品及使用方案 所有患者口服嗎替麥考酚酯膠囊，1.5 g/次，2次/d。以后根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結果以及患者其他指征調整劑量。 1.3

9、方法 1.3.1 嗎替麥考酚酯血藥濃度的檢測 嗎替麥考酚酯血藥濃度檢測方法采用高效液相色譜法【5】。 1.3.2 UGT1A9啟動子基因型分析 1.3.2.1 血液樣本 清晨抽取患者靜脈血5 ml。 1.3.2.2 DNA樣本 采用DNA抽提試劑盒采集。參考文獻【6】進行UGT1A9啟動子基因型分析，聚合酶鏈反響方法擴增UGT1A9啟動子-2224至+2目標片斷，PCR產物經(jīng)小腸堿性磷酸酶純化后進行序列分析。 1.3.3 模型建立 1.3.3.1 藥動學根本模型 由于數(shù)據(jù)只含有口服后的血藥濃度數(shù)據(jù)，無法建立起含口服生物利用度和口服延遲時間的群體模型，因此，采用一級吸收和消除的一房室、二房室開放

10、模型，計算方法采用一級速率條件算法。 1.3.3.2 固定效應模型 本組研究觀察患者的年齡、性別、身高、體重、劑量、血清肌酐、治療時間等對藥動學參數(shù)的影響。 1.3.3.3 建模方法 將根底模型分析所得到的表觀去除率、中央室表觀分布容積、周邊室表觀分布容積與以上固定效應指標作散點圖，并利用廣義加法模型來篩選以上協(xié)變量，假設將一協(xié)變量引入后目標函數(shù)下降值>3.84，保存該因素。建立全量回歸模型，再用逆向剔除法檢驗各相關因素存在的必要性，假設目標函數(shù)增加值>6.63，那么在模型中予以保存。 1.3.3.4 模型驗證 本組研究的模型驗證通過Wings for NONMEM軟件對最終模型進

11、行Bootstrap驗證。即從n個觀察值中有放回地隨機抽取n個觀察值，組成一個新樣本，然后求算模型的參數(shù)值。藥動學根本模型采用一級吸收和消除的二房室模型最為有效；患者體重與治療時間是MMF去除率的主要因素；最終群體藥動學模型為：去除率=0.476×體重×；個體間變異模型為：i=×ei；殘差模型為：Cij×eij。其中i代表個體患者的藥動學參數(shù)值，代表群體藥動學的典型參數(shù)值，i代表個體間差異，Cij代表實際觀察值，C代表模型預測值【7】。 1.4 統(tǒng)計學方法 本組研究所有數(shù)據(jù)均通過Wings for NONMEM【8】數(shù)據(jù)分析程序進行處理。采用SPSS 1

12、6.0統(tǒng)計軟件針對所得資料進行系統(tǒng)的統(tǒng)計學分析，其中計數(shù)資料以率表示，采用2檢驗。-440、-331位點的基因突變發(fā)生率進行Pearson相關性分析。以P0.05，說明建立的藥動學模型有效，且具有一定代表性。 3討論 腎病綜合征是臨床中常見的腎功能障礙性疾病之一，主要臨床體征為患者24 h尿液中的蛋白尿或低血漿白蛋白，同時還會伴有血尿、水腫、高血壓或腎功能持續(xù)性損害等。腎病綜合征按病因可分為原發(fā)性、繼發(fā)性及先天性3種，其中原發(fā)性腎病綜合征占所有患者的90%以上，據(jù)統(tǒng)計【9】，該病在我國人群中的發(fā)病率為0.16，隨著環(huán)境污染的加重，其發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，并逐漸趨于年輕化，嚴重威脅著人民的生活健康

13、，甚至生命平安。 MMF是麥考酚酸的2-乙基酯前體藥物，其口服后吸收迅速且完全，在體內迅速被水解脫酯轉化為活性代謝產物麥考酚酸，廣泛應用于器官移植后的抗排斥治療。近年來，研究發(fā)現(xiàn)10，其能夠減少腎小球、腎小管以及間質細胞的增殖，防止腎纖維化，且臨床證實其可明顯降低PNS患者尿蛋白水平，升高血清白蛋白，故被用于PNS的治療。本組研究中針對MMF的群體藥動學特征進行綜合分析，總結了年齡、性別、身高、體重、劑量、血清肌酐、治療時間等對藥動學參數(shù)的影響，進而對其群體藥動學參數(shù)有了更深入的了解。通過本組研究，筆者發(fā)現(xiàn)在基因分析中，-440、-331位點的基因突變發(fā)生率分別為91.31%、93.73%，與

14、其他文獻報道存在差異11。在根底模型的根底上逐一參加各固定效應因素建立全量回歸模型的過程中，本研究還發(fā)現(xiàn)患者的體重是使MMF的去除率大幅下降的主要因素，這一結論與國外報道相符，此外，治療時間也是影響MMF去除率的主要因素。文獻報道6，12，在諸多因素疊加的情況下，年齡、性別、身高、體重、劑量、血清肌酐等因素對MMF去除率的影響可能被掩蓋，同時，研究數(shù)目較少時，有些固定效應因素可能就無法在公式中表達出來，因此，有待于加大樣本量進一步研究。 綜上所述，嗎替麥考酚酯在原發(fā)性腎病綜合征患者中的藥動學模型具有明顯的代表性，為今后臨床中針對原發(fā)性腎病綜合征患者進行個體化給藥方案確實定提供了依據(jù)。 參考文獻

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