對(duì)于天然抗癌藥物紫杉醇的探究

1、對(duì)于天然抗癌藥物紫杉醇的探究一、紫杉醇的研究歷史紫杉醇是從紅豆杉科紅豆杉屬植物樹(shù)皮、針葉中分離出的一種四環(huán)二硝酸胺 類化合物，它能有效地治療晚期卵巢癌，乳腺癌和其它癌癥，被稱為是過(guò)去幾十 年中發(fā)現(xiàn)的最好的抗癌藥物。1992年12刀29日，美國(guó)fda正式批準(zhǔn)紫杉醇作為 治療晚期卵巢癌的新抗癌藥物（商品名為pach-taxcl）o由于紫杉醇在植物體屮 的含量相當(dāng)?shù)?，大約從36棵60100年生大樹(shù)的樹(shù)皮中才能提取到lg紫杉醇， 可治療一個(gè)癌癥患者。ft前全球每年200kg紫杉口的消耗量意味著要砍伐100萬(wàn) 棵紅豆杉大樹(shù)，隨著紫杉醇應(yīng)用范圍的擴(kuò)大，其需求量必然會(huì)逐年增加，而紅豆 杉樹(shù)生長(zhǎng)速度相當(dāng)慢，直

2、徑20厘米的樹(shù)需生長(zhǎng)100年。因此，伐樹(shù)生產(chǎn)紫杉醇的 方法不僅會(huì)嚴(yán)重破壞該樹(shù)的長(zhǎng)期牛存和分布，也根木無(wú)法滿足人們對(duì)紫杉醇的需 求。就冃而研究結(jié)杲表明：紫杉醇的主耍來(lái)源仍是紫杉樹(shù)皮，這種常綠喬木生長(zhǎng) 十分緩慢，大規(guī)模的砍伐必然嚴(yán)重破壞植物資源.二、紫杉醇的藥理紫杉醇具有獨(dú)特的作用機(jī)制，能誘導(dǎo)與促進(jìn)微管蛋口聚合、微管裝配與微管 穩(wěn)定，從而阻止腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。藥理實(shí)驗(yàn)證明，紫杉醇具冇廣譜抗癌作用，其 抗癌性源于它作用細(xì)胞分裂過(guò)程中形成紡錘體的微管蛋白。與常用的其它紡錘體 毒物如阻止微管聚集的長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春花新堿、秋水仙堿、鬼臼毒素等作用相反, 紫杉醇在低濃度下（025|im）就催化激管蛋口的迅速合成

3、微管并結(jié)合到微管上 起穩(wěn)定和防止微管解聚作用。正常微管在4 °c低溫或ca2+存在下便可解聚，而 紫杉醇作用后的微管則不發(fā)生解聚。這樣紫杉醇的活性表現(xiàn)在兩個(gè)方面：1、對(duì) 迅速分裂的腫瘤細(xì)胞，紫杉醇凍結(jié)有絲分裂紡錘體，從而使腫瘤細(xì)胞停在g2期 和m期，直至死亡。2、抑制腫瘤細(xì)胞的遷移。三、紫杉醇的毒副作用紫杉醇為作用機(jī)制新穎的抗腫瘤藥物對(duì)卵巢屆、乳腺癌、食道涵、頭頸部群 狀細(xì)胞癌等多種腫在冇效，因此為廣譜抗腫瘤藥。但紫杉醇臨床應(yīng)用的某些方面 冇待繼續(xù)研究，包括與其它抗腫在藥物的聯(lián)合用藥、雖佳治療方案、山注時(shí)間、 耐受性等。用紫杉醇治療的冇些病人出現(xiàn)嚴(yán)重的急性過(guò)敏反應(yīng)，使必要的治療受到干

4、擾 或停止治療。在臨床試驗(yàn)屮，用紫杉醇治療的少量病人出現(xiàn)明顯的心血管不良反 應(yīng)；包括心肌梗塞、房?jī)A、輕度充血性心衰、室性和室上性心動(dòng)過(guò)速、窒性心律 不齊等。與紫杉醇有關(guān)的其它不良反應(yīng)包括：兒乎所有病人全部脫發(fā)；4%30% 的病人發(fā)生或心粘膜炎；4%64%輕度惡心、嘔吐和局部靜脈炎。年齡、以往 的治療或接受紫杉醇的總累積劑量似乎對(duì)該藥的耐受性無(wú)影響。四、紫杉醇的獲取1天然捉取分離紫杉醇(taxo)是從紅豆杉屬植物中分離獲得的、具有紫杉烷獨(dú)特骨架的二 兩類化合物、由丁其良好的抗癌活性和獨(dú)特的作用機(jī)理而受到廣泛關(guān)注。目前市 售的紫杉醇多從天然或栽培紅豆杉的樹(shù)皮或枝葉中直接提取得到，主要方法冇：提取一

5、有機(jī)溶劑初步浸提法、組織膜滲透法、固相提取法、超臨界流體提取法; 分離精制一柱層析法、薄層色譜法、沉淀法、樹(shù)脂吸附分離法、化學(xué)反應(yīng)法。2. 細(xì)胞培養(yǎng)目前紅豆杉愈傷組織誘導(dǎo)與培養(yǎng)技術(shù)已經(jīng)成熟，誘導(dǎo)愈傷組織的基本培養(yǎng)基, 激索種類和濃度，外植體類型，培養(yǎng)條件等因索和培養(yǎng)程序都已經(jīng)確定。國(guó)外一 些廠商在兒年前即已開(kāi)發(fā)成功利用細(xì)胞培養(yǎng)法在工廠里成批培養(yǎng)紫杉樹(shù)皮細(xì)胞, 比如意大利indena公司和英國(guó)、荷蘭等西方國(guó)家?guī)准夜揪趶氖逻@種細(xì)胞培 養(yǎng)法生產(chǎn)紫杉醇的工作，據(jù)說(shuō)，利用此法生產(chǎn)的紫杉醇原料藥產(chǎn)量已達(dá)10公斤級(jí)。3. 微生物生產(chǎn)stierle等從短葉紅豆杉韌皮部分離到一種寄生真菌(taxomyces

6、 andreanae) 可以在特定的培養(yǎng)基中產(chǎn)生紫杉醇及其相關(guān)經(jīng)合物，但由于目前產(chǎn)量極低，還未 能在生產(chǎn)屮得到應(yīng)用。通過(guò)改變培養(yǎng)條件和應(yīng)用重組dna技術(shù)，可望捉高紫杉 醇的產(chǎn)量。由于根是除樹(shù)皮外紫杉醇含量較高的器官，人們利用發(fā)根農(nóng)桿菌 (agrobacterium rhizogenes)侵染紅豆杉植物外植體誘導(dǎo)生根，通過(guò)此培養(yǎng)系統(tǒng) 進(jìn)行紫杉醇生產(chǎn)的嘗試，因?yàn)檫@一培養(yǎng)系統(tǒng)無(wú)需外援激素、發(fā)根生產(chǎn)迅速、遺傳 性狀穩(wěn)定而受到重視。4. 人工合成紫杉醇分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，具有特殊的三環(huán)6+8+6碳架和橋頭雙鍵以及眾多的含 氧取代基。其全合成引起國(guó)內(nèi)外許多有機(jī)化學(xué)家的興趣。先后共有30多個(gè)研究 組參與研究，實(shí)屈

7、罕見(jiàn)。經(jīng)20多年的努力，于1994年才由美國(guó)的rlalholtonl2 與kicinicolaou兩個(gè)研究組同時(shí)完成紫杉醇的全合成。r1a1 holton以價(jià)廉易 得的樟腦為起始原料的線性合成路線如下圖所示鐵五、展望隨著紫杉醇技術(shù)開(kāi)發(fā)的成熟，可大大緩解人們對(duì)紅豆杉的依賴，避免人為造成 紅豆杉屬植物的物種的牛存危機(jī)，有效降低紫杉醇應(yīng)用成木，為臨床的廣泛應(yīng)用提 供了可能。同時(shí)隨著制劑技術(shù)的發(fā)展，新型脂質(zhì)體、磁性微粒制劑等新型靶向給 約系統(tǒng)的相繼開(kāi)發(fā),以及利用單克隆抗體結(jié)合物進(jìn)行靶向給紗，可以進(jìn)一步提高約 物的靶向性，從而為紫杉醇的腫瘤化療開(kāi)辟新的途徑。參考文獻(xiàn)1 holtonra 1j1 am 1 chem 1 soc. ,1994,116:1597- 15982 holtonra 1 ji ami chemi soc. ,1994,116:1599- 15603 nicolaou kc1 nature, 1994, 367:630- 6344 陳巧鴻，王鋒鵬.犬然產(chǎn)物研究與開(kāi)發(fā),2001,13(3) :88- 955 stierle a, strobel g, stierle