成人斯蒂爾病診治指引草案

1、成人斯蒂爾病診治指南（草案）概述斯蒂爾病本是指系統(tǒng)型起病的幼年型關(guān)節(jié)炎，但相似的疾病也可發(fā)生于成年人，稱為 成人斯蒂爾?。?adult onset still 'dsisease AOSD ）。本病曾有過許多名稱，國內(nèi)有人長 期沿用“變應(yīng)性亞敗血癥” ，1987 年以后統(tǒng)一稱為成人斯蒂爾病。本病病因尚不清楚，臨床特征為發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛和/ 或關(guān)節(jié)炎、皮疹、肌痛、咽痛、淋巴結(jié)腫大、 中性粒細(xì)胞增多以及血小板增多， 嚴(yán)重者伴系統(tǒng)損害。 由于無特異診斷標(biāo)準(zhǔn)， 常常 需排除感染、 腫瘤后才考慮其診斷， 因此， 臨床上診斷成人斯蒂爾病十分因難。 某些病人即 便診斷為成人斯蒂爾病，還需要在治療中密切隨

2、診，以進(jìn)一步除外感染和/或腫瘤的發(fā)生。本病男女罹病相近， 散布世界各地， 無地域差異， 患病年令多在 16-35 歲，高齡發(fā)病可見到。 臨床表現(xiàn) 1、癥狀和體征（ 1）發(fā)熱是本病最常見、最早出現(xiàn)的癥狀。其他一些表現(xiàn)如皮疹、關(guān)節(jié)肌肉癥狀、外周 血白細(xì)胞增高等表現(xiàn)可能在出現(xiàn)發(fā)熱數(shù)周甚至數(shù)月才陸續(xù)表現(xiàn)出來。80% 以上的患者發(fā)熱呈典型的峰熱（spiking fever）,通常於傍晚體溫驟然升高，伴或不伴寒戰(zhàn)，體溫39C以上，但未經(jīng)退熱處理次日清晨體溫可自行降至正常。通常峰熱每日一次，每日二次者少見。（ 2）皮疹是本病的另一主要表現(xiàn)，約見于 85%以上病人，通常典型皮疹為橘紅色斑疹或 斑丘疹，有時(shí)皮疹

3、形態(tài)多變，有的患者可呈蕁麻疹樣皮疹。皮疹主要分布于軀干、四肢，也 可見于面部。 本病皮疹的特征是常與發(fā)熱伴行， 常在傍晚開始發(fā)熱時(shí)出現(xiàn)， 次日晨熱退后皮 疹亦常消失。呈時(shí)隱時(shí)現(xiàn)特征。另一皮膚異常是約 1/3 病人由于衣服、被褥皺折的機(jī)械刺激 或由于熱水浴，受刺激相應(yīng)部位皮膚呈彌漫紅斑并可伴有輕度瘙癢，這一現(xiàn)象即koebner 現(xiàn)象。（ 3）關(guān)節(jié)及肌肉癥狀 幾乎 100% 患者表現(xiàn)有關(guān)節(jié)疼痛，有關(guān)節(jié)炎者也占 90%以上。易 受累的關(guān)節(jié)為膝、腕關(guān)節(jié)，其次為踝、肩、肘關(guān)節(jié)。近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)及遠(yuǎn)端指間關(guān) 節(jié)亦可受累。 發(fā)病早期受累關(guān)節(jié)少， 為少關(guān)節(jié)炎， 以后受累關(guān)節(jié)增多呈多關(guān)節(jié)炎。 不少病人 受

4、累關(guān)節(jié)的軟骨及骨組織可侵蝕破壞，故晚期關(guān)節(jié)有可能僵直、畸形。肌肉疼痛也很常見， 約占 80%以上，多數(shù)患者發(fā)熱時(shí)出現(xiàn)不同程度肌肉酸痛，部分患者出現(xiàn)肌無力及肌酶輕度 增高。（ 4）咽痛 多數(shù)病人有咽痛，常在疾病早期出現(xiàn)，有時(shí)存在于整個(gè)病程中，發(fā)熱時(shí)咽痛 出現(xiàn)或加重， 退熱后緩解。 咽部出血， 咽后壁淋巴濾泡增生， 扁桃體腫大， 咽拭子培養(yǎng)陰性， 抗菌素治療對(duì)咽痛無效。（ 5）其他臨床表現(xiàn) 成人斯蒂爾病可有其他表現(xiàn)，如周圍淋巴結(jié)腫大、肝大、腹痛（少 數(shù)似急腹癥） ，胸膜炎，心包積液、心肌炎、肺炎。較少見的有腎及中樞神經(jīng)異常，周圍神 經(jīng)損害。少數(shù)病人可出現(xiàn)急性呼吸衰竭、充血性心衰、心包填塞、縮窄性心

5、包炎、彌漫性血 管內(nèi)凝血（ DIC ） 、嚴(yán)重貧血及壞死性淋巴結(jié)病。2、實(shí)驗(yàn)檢查（1）血常規(guī) 90%以上患者中性粒細(xì)胞增高， 80%左右的患者血白細(xì)胞計(jì)數(shù) 15 x 109/l。 約 50%病人血小板計(jì)數(shù)升高，嗜酸粒細(xì)胞無改變。可合倂正細(xì)胞正色素性貧血。幾乎100%病人血沉增快。（ 2）部分患者肝酶輕度增高。（ 3）血液細(xì)菌培養(yǎng)陰性。(4) 類風(fēng)濕因子和抗核抗體陰性，少數(shù)人可呈陽性但滴度低。血補(bǔ)體水平正?；蚱?。(5) 血清鐵蛋白(serum ferritin SF) 本病SF水平增高，且其水平與病情活動(dòng)相關(guān)。因 此SF不僅有助于本病診斷，而且對(duì)觀察病情是否活動(dòng)及判定治療效果有一定意義。(6)

6、 滑液和漿膜液白細(xì)胞增高，呈炎性改變，其中以中性粒細(xì)胞增高為主。成人斯蒂爾病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，其臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查見表1。表1成人斯帝爾病的臨床及實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)特征呈陽性患者/患者總數(shù)百分比臨床表現(xiàn)女性145/28351關(guān)節(jié)痛282/283100關(guān)節(jié)炎249/26594發(fā)熱39C258/26697發(fā)熱39.5C54/6287咽痛57/6292皮疹248/28188肌肉疼痛52/6284體重減輕10%41/5476淋巴結(jié)病167/26463脾大138/26552腹痛30/6248肝大108/25842胸腹炎79/25931心包炎75/25430肺炎17/6227脫發(fā)15/6224實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)ESR增快2

7、65/267993WBC > 10.000/mm228/24892WBC > 15.000/mm結(jié)締組織病：系統(tǒng)性紅斑狼瘡，原發(fā)干燥綜合征，混合性結(jié)締組織病等。50/6281中性粒細(xì)胞80%55/6288血清白蛋白v 3.5g/dl143/17781肝酶升高169/23273貧血(Hb< 10g/dl)159/23368血小板40.0000/mm337/6062杭核抗體陰性256/27892類風(fēng)濕因子陰性259/280933、放射學(xué)表現(xiàn)在關(guān)節(jié)炎者可有關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹，關(guān)節(jié)骨端骨質(zhì)疏松。隨病情發(fā)展，關(guān)節(jié)軟骨可破壞，關(guān)節(jié)間隙變窄，此在腕關(guān)節(jié)最易見到這種改變。 軟骨下骨也可破壞，

8、 最終可致關(guān)節(jié)僵直、 畸形。診斷及鑒別診斷1、診斷要點(diǎn)對(duì)出現(xiàn)下列臨床表現(xiàn)及相關(guān)的檢查，應(yīng)疑及本病。(1) 發(fā)熱是本病最突出的癥狀，出現(xiàn)也最早，典型的熱型呈峰熱。一般每日1次。(2) 皮疹于軀干及四肢多見， 也可見于面部，呈橘紅色斑疹或斑丘疹， 通常與發(fā)熱伴行,呈一過性。（3）通常有關(guān)節(jié)痛和/或關(guān)節(jié)炎，早期呈少關(guān)節(jié)炎，也可發(fā)展為多關(guān)節(jié)炎。肌痛癥狀也很 常見。（4）外周血白細(xì)胞顯著增高，主要為中性粒細(xì)胞增高，血培養(yǎng)陰性。（5）血清學(xué)檢查，多數(shù)患者類風(fēng)濕因子和抗核體均陰性。（6）多種抗菌素治療無效，而糖皮質(zhì)激素有效。2、診斷標(biāo)準(zhǔn)本病無特異性診斷方法，國內(nèi)外曾制定了許多診斷或分類標(biāo)準(zhǔn)，但至今仍未有公認(rèn)

9、的統(tǒng) 一標(biāo)準(zhǔn)。推薦應(yīng)用較多的美國Cush標(biāo)準(zhǔn)和日本標(biāo)準(zhǔn)。（1）Cush 標(biāo)準(zhǔn)必備條件 發(fā)熱39C 關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎 類風(fēng)濕因子1 : 80 抗核抗體1 : 100另需具備下列任何兩項(xiàng)9血白細(xì)胞15X 10 /L皮疹胸膜炎或心包炎肝大或脾大或淋巴結(jié)腫大（2）日本初步診斷標(biāo)準(zhǔn)主要條件發(fā)熱39 C并持續(xù)一周以上關(guān)節(jié)痛持續(xù)二周以上典型皮疹白血細(xì)胞15 X 109/L次要條件咽痛淋巴結(jié)和/或脾腫大肝功能異常類風(fēng)濕因子和抗核抗體陰性 此標(biāo)準(zhǔn)需排除：感染性疾病、惡性腫瘤、其他風(fēng)濕病。符合5項(xiàng)或更多條件（至少含兩項(xiàng)主要條件），可做出診斷。3、鑒別診斷在診斷成人斯蒂爾病之前應(yīng)與下列疾病相鑒別： 感染性疾?。翰《靖?/p>

10、染（乙肝病毒、風(fēng)疹、微小病毒、可薩奇病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、人類免疫缺陷病毒等），亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎，腦膜炎球菌菌血癥，淋球菌菌血 癥及其它細(xì)菌引起的菌血癥或敗血癥，結(jié)核病，萊姆?。↙yme?。?，梅毒和風(fēng)濕熱等。 惡性腫瘤：白血病，淋巴瘤，免疫母細(xì)胞淋巴結(jié)病。 3 血管炎：結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎，韋格內(nèi)肉芽腫，血栓性血小板減少性紫癜，大動(dòng)脈炎等。 5）其他疾病：血清病，結(jié)節(jié)病，原發(fā)性肉芽腫性肝炎，克隆氏病（Crohn氏?。┑?。 治療原則及方案本病尚無根治方法，但如能及早診斷，合理治療可以控制發(fā)作，防止復(fù)發(fā)，用藥方法 同類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。1、藥物治療常用的藥物有非甾類抗炎藥（NSAIDs）、腎上腺糖皮

11、質(zhì)激素、改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARD s）等。（1）非甾類抗炎藥（NSAIDs）急性發(fā)熱炎癥期可首先使用NSAIDs，常用的NSAIDs見表2。表2治療成人斯蒂爾病常用的NSAIDs分類英文半衰期（h）每日總劑量（mg）每次用量（mg）次/日丙酸衍生物布洛芬ibuprofe n21200-3200400-6003-4奈普生n aproxe n14500-1000250-5002洛索洛芬loxoprofe n1.2180603苯酰酸衍生物雙氯酚酸diclofe nac275-15025-503-4吲哚酰酸類吲哚美辛in dometaci n3-1175253吲哚美十舒林酸Suli ndac184

12、002002阿西美辛acemetaci n390-18030-603吡喃羧酸類依托度酸Etodolac8.3400-1000400-10001非酸性類萘丁美酮n abumet one241000-200010001-2息康類炎痛息康piroxicam30-8620201烯醇酸類美洛曰康meloxicam20157.5-151磺酰苯類尼美舒利ni mesulide2-5400100-2002昔布類塞來昔布celecoxib11200-400100-2001-2羅非昔布rofecoxib1712.5-2512.5-251近年，根據(jù)環(huán)氧化酶同功異構(gòu)體理論，又將NSAIDs區(qū)分為選擇性 C0X-2抑制

13、劑（如昔布類等）與非選擇性 NSAIDs。前者能明顯減少嚴(yán)重胃腸道等不良反應(yīng)。在選擇使用 NSAIDs時(shí)，有胃腸、肝、腎及其他器官疾病的病人應(yīng)優(yōu)先選用選擇性 C0X-2抑制劑。無論使用哪一種NSAIDs都應(yīng)遵循個(gè)體化和足量原則；不宜二種NSAIDs聯(lián)合使用；一種 NSAIDs足量使用1-2周無效可更換另一種。成人斯蒂爾病患者約有1/4左右經(jīng)合理使用 NSAIDs可以控制癥狀，使病情緩解，通常這類病人予后良好。（2）腎上腺糖皮質(zhì)激素對(duì)單用NSAIDs不起效，癥狀控制不好，或減量復(fù)發(fā)者，或有系統(tǒng)損害、病情較重者 應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素。常用強(qiáng)的松1-2mg/公斤/日。待癥狀控制、病情穩(wěn)定1個(gè)月以后可逐漸

14、減量。然后以最小有效量維持。病情嚴(yán)重者可用甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療。通常劑量500-1000mg/次，緩慢靜滴，可連用 3天。必要時(shí)1-3周后可重復(fù)，間隔期和沖擊后繼續(xù)口 服強(qiáng)的松。長期服用激素者應(yīng)注意感染、骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥。及時(shí)補(bǔ)充抗骨質(zhì)疏松的相關(guān)藥 物，如抑制破骨細(xì)胞的二磷酸鹽、調(diào)整鈣、磷代謝制劑及鈣劑。（3）改善病情抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）用激素后仍不能控制發(fā)熱或激素減量即復(fù)發(fā)者；或關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)明顯者應(yīng)盡早加用DMARDs。常用的 DMARDs見表3表3.常用于治療成人斯蒂爾病的DMARDs藥物起效時(shí)間常用劑量（mg）給藥途徑毒性反應(yīng)甲氨蝶呤（MTX)1-2月7.5-15口服胃腸道癥狀，口腔

15、炎、皮疹、每周1次肌注脫發(fā)、偶有骨髓抑制，肝臟毒靜注性，肺間質(zhì)變（罕見但嚴(yán)重， 可能危及生命）柳氮磺吡啶1-2月1000口服皮疹，偶有骨髓抑制，胃腸道（SASP）BidTid不耐受以磺胺過敏不宜服用來氟米特（LEF)1-2月10-20 Qd口服腹瀉、瘙癢，可逆性轉(zhuǎn)氨酶升 高，脫發(fā)、皮疹氯喹2-4月250Qd口服頭暈、頭痛、皮疹、視網(wǎng)膜毒 性、偶有心肌損害，禁用于竇 房結(jié)功能不全，傳導(dǎo)阻滯者羥基氯喹（HCQ)2-4月200Bid口服偶有皮疹、腹瀉，罕有視網(wǎng)膜 毒性，禁用于竇房結(jié)功能不 全，傳導(dǎo)阻滯者金諾芬(aura nofin)4-6月3Bid口服可有口腔炎、皮疹、骨髓抑制、血小板減少、蛋白尿，

16、但發(fā)生 率低率，腹瀉常見。青霉胺3-6月250-750 Qd口服皮疹、口腔炎、味覺障礙、蛋(D-pe ni cillami ne)白尿、骨髓抑制，偶有嚴(yán)重自身免疫病。硫唑嘌呤（AZA)2-3月50-150Qd口服骨髓抑制，偶有肝毒性，早期 流感樣癥狀（如發(fā)熱、胃腸道 癥狀，肝功能異常）環(huán)磷酰胺（CTX)小劑量用法：惡心嘔吐常見，骨髓抑制。致200mg癌作用（與總劑量和療程有隔日一次靜滴關(guān)，但近年有人認(rèn)為如不出現(xiàn)或 400mg ,嚴(yán)重的毒副作用不限總量），每周1次出血性膀胱炎及膀胱癌 （我國沖擊療法較少見），肝損害、黃疸、脫-2500-1000mg m發(fā)。感染、帶狀皰疹，致畸和每3-4周1次靜滴

17、不育。咼血壓，肝腎毒性，神經(jīng)系統(tǒng)損害，繼發(fā)感染，腫瘤 及胃腸道反應(yīng)，齒齦增生、多 毛等。5環(huán)孢素A （Cs）3-5mg/ 公斤 / 日2-3mg/公斤/ 日 口服（維持量）使用DMARDs時(shí)，首選甲氨蝶呤（MTX），劑量7.5-15mg/周。病情較輕者也可用羥基 氯喹。對(duì)較頑固病例可考慮使用硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺及環(huán)孢素A。使用環(huán)磷酰胺時(shí)，有沖擊療法及小劑量用法，兩者相比較，沖擊療法副作用小。臨床上還可根據(jù)病情在使用MTX時(shí)基礎(chǔ)上聯(lián)合使用其他 DMARDs。當(dāng)轉(zhuǎn)入慢性期以關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)時(shí)，可參照類風(fēng)濕關(guān)節(jié) 炎DMARDs聯(lián)合用藥，如 MTX+SASP ； MTX+HCQ ； MTX+青霉胺；MT

18、X+金制劑。在多 種藥物治療難以緩解時(shí)也可MTX+CTX。如病人對(duì) MTX不能耐受可換用萊氟米特（LEF），在使用LEF基礎(chǔ)上可與其他 DMARDs聯(lián)合。用藥過程中，應(yīng)密切觀察所用藥物的不良反應(yīng)，如定期觀察血象、血沉、肝腎功能。還 可定期觀察鐵蛋白（SF），如臨床癥狀和體征消失，血象正常、血沉正常，SF降至正常水平，則提示病情緩解。病情緩解后首先要減停激素，但為繼續(xù)控制病情防止復(fù)發(fā)，DMARDs應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用較長時(shí)間，但劑量可酌減。（4 ）植物制劑部分中草藥制劑，已在多種風(fēng)濕性疾病治療中應(yīng)用。本病慢性期，以關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)時(shí)亦可觀察使用。這些制劑見表4。表4植 物 制 劑植物制劑劑量（mg）用法不良反應(yīng)雷公藤多甙30-60/日 分3次口服飯后用青藤堿白藥總甙20-80/ 次600/次每日3次飯前用，口服每日2-3次，口服性腺抑制（精子生成減少，男性 不育和女性閉經(jīng)）。惡心、嘔吐 腹痛、腹瀉，骨髓抑制（貧血 白細(xì)胞及血小板減少），可逆性 肝酶升高和血肌酐清除率下降， 皮疹、色素沉著、指甲變軟、脫 發(fā)、口干、心悸、胸悶、頭痛失 眠。皮膚瘙癢，皮疹等過敏反應(yīng)，少 數(shù)病人白細(xì)胞減少大便次數(shù)增多，輕度腹痛、納差。7（5）其他藥物 抗腫瘤壞死因子-a國外已有應(yīng)用。靜脈內(nèi)注射丙種球蛋白尚有爭議。2、手術(shù)治