視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷的治療進(jìn)展

1、視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷的治療進(jìn)展【摘要】 視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷是i前臨床上常見(jiàn)的眼病, 主要發(fā)牛于視網(wǎng)膜中央動(dòng)靜脈栓塞、急性閉角性青光眼、糖尿病性視 網(wǎng)膜病等視網(wǎng)膜血管阻塞所引起的缺血性眼病。表現(xiàn)為許多缺血性眼 病患者在血液再通后，視網(wǎng)膜損傷嚴(yán)重，視功能反而進(jìn)一步下降。視 網(wǎng)膜缺血再灌注損傷是多因素綜合作用的結(jié)果，主要包括氧自由基的 損傷作用，細(xì)胞內(nèi)的鈣超載現(xiàn)象，白細(xì)胞作用以及細(xì)胞凋亡等。本文就 國(guó)內(nèi)外有關(guān)視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷的治療進(jìn)展綜述如下?！娟P(guān)鍵詞】視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷 治療 進(jìn)展abstractretinal ischemia-reperfusion injury is a common

2、 oculopathy when retinal arteries become occluded in central retinal artery occlusion, acute angle-closure glaucoma or diabetic retinopathy. the resulting ischemia can cause serious retinal damage and descending visual function. multiple factors cause retinal ischemia-reperfusion injury, including t

3、he injury effect of oxygen-derived free radicals, intracellular calcium overload, the action of leucocyte and apoptosis the present paper reviews the progression in the treatment of retinal ischemia-reperfusion injury.keywords: retinal ischemia-reperfusion injury;treatment; progression缺血性眼病患者的視網(wǎng)膜在恢復(fù)

4、供血后，卻出現(xiàn)明顯的功能障 礙，甚至發(fā)生不可逆性損傷，再灌注并不緩解細(xì)胞損傷，反而加劇了 細(xì)胞死亡，這就是臨床上的視網(wǎng)膜缺血再灌注（rir）損傷。其損害學(xué) 說(shuō)包括：氧自由基學(xué)說(shuō)、一氧化氮學(xué)說(shuō)、鈣通道學(xué)說(shuō)、炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)、 興奮性氨基酸學(xué)說(shuō)、基因調(diào)控學(xué)說(shuō)、細(xì)胞凋廣學(xué)說(shuō)等。針對(duì)各種學(xué)說(shuō), 國(guó)內(nèi)外關(guān)于rir損傷的治療研究，也取得了一定的進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。1對(duì)抗氧自由基及氧化應(yīng)激rir損傷后，氧自由基及自由基類產(chǎn)物增加。這些毒性氧產(chǎn)物的 產(chǎn)生,與黃卩票吟氧化酶通路的激活和中性白細(xì)胞活動(dòng)的增強(qiáng)有關(guān)，可導(dǎo) 致視網(wǎng)膜細(xì)胞的損傷和死亡。1. 1內(nèi)源性抗氧化酶agardh等1通過(guò)即時(shí)反轉(zhuǎn)錄的聚合酶鏈 式反應(yīng)（pc

5、r）技術(shù)分析大鼠rir損傷后的內(nèi)源性抗氧化酶：谷胱廿肽 過(guò)氧化物酶（gpxl）、過(guò)氧化氫酶（cat）、超氧化物歧化酶、二氧化鎰 歧化酶、谷氨酰半胱氨酸連接酶（gclc）等，發(fā)現(xiàn)這些酶能有效地對(duì) 抗大鼠rir所引起的氧化應(yīng)激。1.2 n-乙酰-5-氧基色胺它是一種具有抗氧化成分的卿嗥胺類 物質(zhì)，能抑制rir引起的氧化應(yīng)激。給予n-乙酰-5-氧基色胺這種潛 在的抗氧化劑，可保護(hù)rir損傷患者的視功能2。1. 3鋅鹽ozdemir等3向大鼠腹膜內(nèi)注射鋅鹽溶液后誘導(dǎo)rir 損傷，測(cè)得脈絡(luò)膜-視網(wǎng)膜組織內(nèi)作為脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)指示劑丙二 醛（mda）的水平較對(duì)照組低。1.4己酮可可堿能減輕rir損傷后視網(wǎng)膜

6、的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)， 表現(xiàn)為mda的水平升高不明顯，以及視網(wǎng)膜厚度的改變不明顯4。1.5其它雌激素5、非促分裂人酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（nm ha fgf） 6等，均具有抗氧化自由基損傷的作用。2對(duì)抗一氧化氮（no）no是在一氧化氮合酶（nos）催化下，由1廠精氨酸分解而成。nos 有3種亞型，nnos （神經(jīng)型），enos （內(nèi)皮細(xì)胞型）,inos （誘導(dǎo)型）。 no在rir損傷后對(duì)視網(wǎng)膜的作用視具體情況而定。21氨基弧(ag) ag是誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inos)的相對(duì)特 異性抑制劑，通過(guò)抑制inos的合成阻斷作為口由基的no生成，較非 選擇性的nos抑制劑n-單甲基-l-精氨酸(l-nmm

7、a)對(duì)inos的抑 制作用強(qiáng)7倍，并且作用持續(xù)7。2. 2磺胺異惡哩syed等8發(fā)現(xiàn)大鼠rir損傷后，內(nèi)皮素受體的非選擇性抑制劑磺胺異惡哇，能明顯地減少神經(jīng)型一氧化氮合酶(nnos)的生成，從而顯著地恢復(fù)視網(wǎng)膜電流圖(erg)的a波和b 波。3抑制鈣超載rir損傷后，由于缺血、缺氧及atp酶缺乏，位于細(xì)胞膜的鈣泵 缺乏能量,不能很好地將細(xì)胞內(nèi)52+泵出細(xì)胞外，引起鈣超負(fù)荷。鈣超 載是許多損傷通路的共同環(huán)節(jié)。3. 1 ns-7它是一種新奇的na+/ca2+通道阻制劑。0. 25 mg/kg 的濃度能部分地阻止視網(wǎng)膜的損傷；維持每日0.1或0. 3 mg/kg的濃 度則能顯著地防止erg b波振幅

8、的減少。3.2牛磺酸通過(guò)抑制細(xì)胞膜表而的谷氨酸受體，而阻止谷氨酸 引起的鈣超載；還可激活細(xì)胞膜表面鈣泵，使細(xì)胞內(nèi)ca2+泵出細(xì)胞 或進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)9-10 o3.3雌激素能改變靜息電位，抑制細(xì)胞外52+內(nèi)流及細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ) 存的ca2+釋放，減輕ca2+超載引起的遲發(fā)性神經(jīng)元壞死5。3.4臨床上常用的鈣離子拮抗劑異博定11、尼莫地平12、 倍他洛爾13等，能阻斷ca2+內(nèi)流，擴(kuò)張視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈，恢復(fù)視網(wǎng) 膜的血液供應(yīng)，使視網(wǎng)膜得到充足的營(yíng)養(yǎng)，同時(shí)抑制鈣超負(fù)荷，減輕 對(duì)視網(wǎng)膜的損傷。4干預(yù)白細(xì)胞作用及炎癥反應(yīng)屮性粒細(xì)胞在缺血再灌注組織的浸潤(rùn)可加劇組織損傷并導(dǎo)致細(xì) 胞死亡，尤其是白細(xì)胞發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。

9、rtr損傷能刺激p-選擇蛋 白和icam-1的表達(dá)，而導(dǎo)致白細(xì)胞的滾動(dòng)和粘附14。rir損傷也能 導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的激活，引起其抗原的表達(dá)15。4. 1抗凝血酶ozden等16由大鼠靜脈內(nèi)注射抗凝血酶iii (at iii),然后誘導(dǎo)rtr損傷。測(cè)得：處理組視網(wǎng)膜內(nèi)核層和內(nèi)從狀層的厚 度較薄，主要是ati1i對(duì)口細(xì)胞的滲透具有抑制效應(yīng)。4. 2血紅素加氧酶arai等17為阻止血紅素加氧酶-1 (h0-1)的增量調(diào)節(jié)，由玻璃體內(nèi)注射ho-1的sirna,然后誘導(dǎo)rir損傷。h0-1 的免疫反應(yīng)性在再灌注24h后的mmler細(xì)胞中得以發(fā)現(xiàn)。再灌注后 1224h內(nèi)，使用h0-1的sirna的視網(wǎng)膜內(nèi)h0

10、-1表達(dá)有所下降，且視 網(wǎng)膜內(nèi)浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞數(shù)量有所增加。再灌注后14d,使用h0-1的 sirna的視網(wǎng)膜顯示出嚴(yán)重的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)破壞。表明h0-1能促進(jìn)rir 損傷jn muller細(xì)胞的生存，作用機(jī)制可能是對(duì)于hot增量調(diào)節(jié)的抑制 會(huì)導(dǎo)致炎癥細(xì)胞的滲入和視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的破壞。43核轉(zhuǎn)錄因子-1<1抑制劑核轉(zhuǎn)錄因子- kb (nf-kb)能調(diào)節(jié) 細(xì)胞因子：mcp-1、tnf-a、il-6、生長(zhǎng)因子、熱休克蛋口等的表達(dá); nf-kb還能誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白-1 (mcp-1)和細(xì)胞間粘附分子-1 (icam-1)的表達(dá)，從而加劇炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的損傷18。4. 3. 1 pdtc全名

11、為毗咯醛二硫氨基甲酸,能特異性阻斷nf- k b 的傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致nf- k b及其誘導(dǎo)的tnf-a和icam-1表達(dá)下降19。4.3.2n-乙酰-l-半胱氨酸n-乙酰-l-半胱氨酸(nac)能通過(guò)抑 制 nf- k b 而抑制 tnf- a 和 icam-1 mrna 的表達(dá)20。4. 3. 3雌激素雌激素可上調(diào)受體以抑制nf- k b的活化5。4.4 b-七葉皂甘鈉 缺血后產(chǎn)生的大量自由基被b-七葉皂背鈉 捕獲，從而降低il-6的表達(dá)起到保護(hù)作用21。4.5銀杏葉制劑其主要成分是黃酮和銀杏內(nèi)酯，具有抑制血小 板活化因子、清除自由基、促進(jìn)血液循環(huán)、抑制血栓形成、緩解組織 缺血缺氧及組織水腫、

12、抗脂質(zhì)過(guò)氧化等作用。銀杏葉制劑可下調(diào) icam-1的表達(dá)，減輕炎癥損傷22。5對(duì)抗視網(wǎng)膜水腫rir損傷后，視網(wǎng)膜組織的濕重和含水量明顯增高，與破壞細(xì)胞 外基質(zhì)(ecm)而使血-視網(wǎng)膜屏障受損有關(guān)，主要是導(dǎo)致了視網(wǎng)膜神經(jīng) 節(jié)細(xì)胞的腫脹23。視網(wǎng)膜水腫一方面使視網(wǎng)膜血管更加狹窄，細(xì)胞 與毛細(xì)血管距離增大而加重視網(wǎng)膜組織缺血缺氧；另一方面水腫導(dǎo)致 細(xì)胞外液滲透壓急劇卜降時(shí)，使水分進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能 的損害。5. 1 timp-1與mmp- 9的平衡 基質(zhì)金屬蛋白酶(mmps)是一組降解ecm的鋅依賴性肽鏈內(nèi)切酶和蛋白水解酶，參與炎癥反應(yīng)。rir后 視-血屏障的損害與mmps活性表達(dá)的增高呈

13、正相關(guān)性。ttmps是mmps 的天然特杲性抑制劑。增加timp-1或者減少mmp-9的含量、功能和活 性，合理調(diào)節(jié)二者之間的平衡，能治療rir損傷的早期水腫24。5. 2纖溶酶原激活物抑制物rir損傷后組織型纖溶酶原激活物(tpa)的活性增高，參與ecm的降解活動(dòng)。其抑制物(pai)的濃度或 活性的高低直接影響著纖溶系統(tǒng)的活性，可對(duì)視網(wǎng)膜起到保護(hù)作用 25。5. 3鈣通道阻滯劑 異博定可明顯地抑制tpa蛋白及其mrna在細(xì) 胞內(nèi)的表達(dá)，減輕rir損傷后的視網(wǎng)膜水腫26 o5.4七葉皂昔七葉皂昔能抗炎、抗?jié)B出、抗水腫、增強(qiáng)靜脈張 力，可用來(lái)減輕視網(wǎng)膜的組織水腫，促進(jìn)再灌注后視網(wǎng)膜的功能恢復(fù) 和

14、視網(wǎng)膜電生理的恢復(fù)27 o另外，n-乙酰-5-氧基色胺、維生素e、奧曲肽激素等均可減輕 rir損傷后視網(wǎng)膜的腫脹28 o6對(duì)抗興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性興奮性氨基酸主要指谷氨酸、天冬氨酸及其類似物等作為神經(jīng)遞 質(zhì)的一類氨基酸，與缺血引起的神經(jīng)細(xì)胞損傷的病理生理有關(guān)。6. 1 d邛可洛糖hirooka等29發(fā)現(xiàn)在大鼠rir損傷后7d內(nèi), 使用d-阿洛糖預(yù)處理能明顯地抑制內(nèi)層視網(wǎng)膜的缺血性損傷。在缺血 期間，大量的谷氨酸被釋放岀來(lái)，d邛可洛糖的用藥能抑制缺血期間以 及缺血之后細(xì)胞外谷氨酸的增加。6.2雌激素 抑制n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受體,對(duì)抗nmda 誘導(dǎo)的興奮毒性5。7神經(jīng)保護(hù)rtr損

15、傷可導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)元的損傷，因此應(yīng)采取措施營(yíng)養(yǎng)神 經(jīng)。7. 1金剛烷胺衍生物bucolo等30經(jīng)大鼠腹膜內(nèi)注射金剛烷胺 衍生物(-)-mr22,然后誘導(dǎo)rir損傷。視網(wǎng)膜生化改變：乳酸鹽成 分的增加、葡萄糖和atp的減少，能顯著地被這種新的選擇性信號(hào)受 體的配體所抑制。經(jīng)組織學(xué)分析表明，(-)- mr22能作為視網(wǎng)膜的神 經(jīng)保護(hù)因子以及信號(hào)受體激動(dòng)劑。7. 2煙酰胺 煙酰胺(nam)是輔酶i (nad+)的前體，可提高atp的 水平，改善血流，并對(duì)rtr損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用31。對(duì)兔的實(shí)驗(yàn) 顯示，在rir后3h, nam能顯著地改善葡萄糖的利用度、乳酸鹽的生 成以及電生理的功能。7.3雌激素

16、可促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，改善細(xì)胞修復(fù)功能。8基因調(diào)控8. 1 aqp-4基因缺失aqp-4表達(dá)于視網(wǎng)膜的mtiller細(xì)胞。verkman等32發(fā)現(xiàn)rir損傷后，遺傳背景不論是近親交配還是遠(yuǎn)親 后代aqp-4基因缺失鼠的視網(wǎng)膜功能及細(xì)胞的生存都有明顯的改善,b 波振幅的減少有所降低，并且能得到較好的恢復(fù)，mtlller細(xì)胞集中度 較高的視網(wǎng)膜內(nèi)核層和叢狀層的結(jié)構(gòu)和細(xì)胞數(shù)量都得到了好的保護(hù)。 作用機(jī)制可能包括：細(xì)胞外空間的膨脹，早期腫脹的減輕，以及kir4. 1 k+通道表達(dá)的改變。9抗細(xì)胞凋亡凋亡是指在一定刺激因素作用下，通過(guò)基因調(diào)控使細(xì)胞按預(yù)定程 序自動(dòng)滅亡的過(guò)程，乂稱作程序性細(xì)胞死亡。近

17、年來(lái)發(fā)現(xiàn)，凋匸是rir 損傷后神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡的形式之一33-9. 1 6-甲酰蝶吟funakoshi等34對(duì)大鼠腹腔內(nèi)注射6-甲酰蝶 吟(6fp)誘導(dǎo)rtr損傷。通過(guò)檢測(cè)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量、內(nèi)從狀層和 內(nèi)核層的厚度及采用免疫組化法對(duì)視網(wǎng)膜凋亡細(xì)胞的觀察，發(fā)現(xiàn)6fp 能保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)元遠(yuǎn)離rir損傷。9.2 raav-gdnf通過(guò)向玻璃體內(nèi)注射腺伴隨病毒表達(dá)的gdnf(raav- gdnf)的重組體而達(dá)到向視網(wǎng)膜細(xì)胞的基因傳遞，3wk后誘 導(dǎo)rir損傷。和比對(duì)照組，raav- gdnf處理組的內(nèi)層視網(wǎng)膜的厚度和 視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(rgc)層的細(xì)胞數(shù)量得到很好的保護(hù)。再灌注后的 7d, raav

18、-gdnf處理組能使b波的振幅得到較好的恢復(fù)，凋廣細(xì)胞的 數(shù)量也較少。作用機(jī)制可能是阻止了視網(wǎng)膜細(xì)胞的凋亡35-37 o9.3熱休克蛋白各種應(yīng)激刺激、化學(xué)蛋白損害劑和過(guò)渡金屬等 均可誘導(dǎo)組織細(xì)胞產(chǎn)生熱休克蛋白(hsp),發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)功能。hsp 根據(jù)分了量分為：小分了量hsp、中分了量hsp、hsp70家族、hsp90 家族、hsp110家族。hsp70家族是目前研究最深入的一類，分hsc70 (hsp73,結(jié)構(gòu)型)和 hsp70 (hsp72,誘導(dǎo)型)。9. 3. 1 hsp72它在rtr損傷后表達(dá)增強(qiáng)，可通過(guò)抑制應(yīng)激激活蛋白激酶(jnks)的激活，阻斷其傳導(dǎo)通路;抑制蛋白水解酶caspas

19、e 家族的激活，或作為其底物防止它對(duì)其他功能蛋白的水解；還可抑制 促凋亡基因野生型p53(wtp53)>bax的作用，從而抑制細(xì)胞凋亡。鋅離子可誘導(dǎo)hsp-72的生成，起到對(duì)視網(wǎng)膜的保護(hù)作用38。9. 3. 2 iisp27在視網(wǎng)膜缺血預(yù)處理(ipc)后有明顯的增量調(diào)節(jié),對(duì)防止rir損傷具有保護(hù)細(xì)胞的作用39 o9.4堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bfgf) 可明顯減少缺血再灌注視網(wǎng)膜組織wtp53蛋白、細(xì)胞周期蛋白 di (cyclindl) > c-jim蛋白、c-fos蛋白40、細(xì)胞凋亡蛋白酶 (caspase-3) 41的表達(dá)，從而抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡。9.5

20、神經(jīng)保護(hù)因子di rir損傷后，視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(rpe) 中npd1合成增加，凋亡dna的損傷有所減輕。神經(jīng)保護(hù)因子dl(npdl) 能增加抗凋亡bcl-2及bcl-xl蛋白的表達(dá)，減少促凋亡bax和bad 蛋白的表達(dá);能抑制氧化應(yīng)激導(dǎo)致的caspase-3的激活;還能抑制兒-1 刺激引起的環(huán)氧化酶-2 (c0x-2)的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞的凋亡42。9.6雌激素 它可上調(diào)bcl-2 mrna的表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡的發(fā)生總z,隨著人們對(duì)于rir損傷發(fā)生機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，關(guān)于 rir損傷的治療進(jìn)展必將進(jìn)一步深化。這對(duì)于臨床上治療缺血性眼病 具有很大的幫助，對(duì)rir損傷的預(yù)防也具有重要的意義?！?/p>

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