細(xì)胞因子、粘附因子、蛋白質(zhì)在輸卵管的表達(dá)及作用_0

1、細(xì)胞因子、粘附因子、蛋白質(zhì)在輸卵管的表達(dá)及作用 關(guān)鍵詞 細(xì)胞因子輸卵管 粘附因子蛋白質(zhì)健康訊 :王紅英閆華 劉衛(wèi)紅【摘要】 輸卵管的微環(huán)境中含有細(xì)胞因子、粘附因子、蛋白質(zhì)等多種物質(zhì)，參與輸卵管生理功能、病理過程的調(diào)節(jié)，作用機(jī)制極其復(fù)雜。認(rèn)識(shí)輸卵管微環(huán)境物質(zhì)的變化，有助于防治輸卵管炎、輸卵管性不孕、輸卵管妊娠等疾病， 提高體外受精成功率。輸卵管是卵子攝取、 精子和卵子最后成熟、受精、植入前胚胎發(fā)育的場(chǎng)所， 在人類生殖過程中發(fā)揮著重要的作用。而輸卵管的微環(huán)境是其物質(zhì)基礎(chǔ)， 輸卵管病變導(dǎo)致輸卵管微環(huán)境中物質(zhì)變化及功能異常，引起輸卵管性不孕、輸卵管妊娠發(fā)生，嚴(yán)重危害婦女的身心健康 ; 現(xiàn)對(duì)輸卵管微環(huán)境

2、中細(xì)胞因子、 粘附因子、蛋白質(zhì)的表達(dá)及作用做一綜述。 輸卵管連于子宮角兩側(cè)，細(xì)長(zhǎng)而彎曲，由漿膜層、肌層、粘膜層構(gòu)成，其中粘膜層由單層柱狀上皮和固有層組成， 單層柱狀上皮包括分泌細(xì)胞、 纖毛細(xì)胞和少數(shù)栓細(xì)胞 ; 在近排卵時(shí)，上皮高度和分泌活動(dòng)達(dá)到最高峰 ; 排卵期雌激素水平升高， 輸卵管蠕動(dòng)推動(dòng)精子由子宮角向輸卵管壺腹部移動(dòng)， 同時(shí)，峽部粘膜分泌增加， 有利于精子的運(yùn)行，并為精子提供足夠的能量 ; 排卵后，輸卵管漏斗部拾卵，使之漂浮于輸卵管液中，精子、卵子在輸卵管壺腹部相遇、受精，受精卵在輸卵管的蠕動(dòng)性收縮、纖毛的擺動(dòng)及輸卵管液的作用下向?qū)m腔運(yùn)行 ; 輸卵管的功能與微環(huán)境的周期調(diào)節(jié)是分不開的，

3、輸卵管液是輸卵管微環(huán)境中最重要的部分， 分別來自血漿滲液、輸卵管分泌物、 子宮液、卵泡液，含有細(xì)胞因子、 生長(zhǎng)因子、粘附因子、特異性蛋白質(zhì)、 電解質(zhì)、糖、氨基酸、多種酶等多種物質(zhì)。 輸卵管上皮細(xì)胞表達(dá) :雌激素受體（ ER）、孕激素受體（ PR），其功能是在雌孕激素調(diào)節(jié)下進(jìn)行的，它們對(duì)精子、卵子在輸卵管內(nèi)的遷移、 停留和經(jīng)歷受精前的生理、 生化改變及受精卵和胚胎的早期發(fā)育起著至關(guān)重要的作用1。1 輸卵管微環(huán)境中細(xì)胞因子表達(dá)白血病抑制因子（ LIF ） LIF 是一種具有廣泛生物學(xué)功能的細(xì)胞因子，能調(diào)節(jié)胚胎干細(xì)胞、原始生長(zhǎng)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，LIF 及其受體（ ILFR）在女性生殖

4、系統(tǒng)的表達(dá)，隨月經(jīng)周期而變化，故認(rèn)為與生殖密切相關(guān)。對(duì)于人體輸卵管組織進(jìn)行研究表明: 輸卵管上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)LIF/ILFR ，上皮細(xì)胞表達(dá)的強(qiáng)度大于間質(zhì)細(xì)胞， 輸卵管傘部表達(dá)較高， 分泌期表達(dá)大于增殖晚期， LIF 與 LIFR 在輸卵管組織中動(dòng)態(tài)表達(dá)與子宮內(nèi)膜的表達(dá)一致 ; 在分泌期，輸卵管 LIF 表達(dá)增加，為受精卵、早期胚胎發(fā)育、轉(zhuǎn)運(yùn)和成功種植創(chuàng)造了適宜的生理環(huán)境，對(duì)胚胎有營(yíng)養(yǎng)和增強(qiáng)生存能力的作用。正常輸卵管LIF表達(dá)維持較低水平，培養(yǎng)的輸卵管片段在經(jīng)過生長(zhǎng)因子 : 表皮生長(zhǎng)因子（ EGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）及炎癥因子 : 腫瘤壞死因子 （TNF-）、白細(xì)胞介素 （1IL-

5、1 ）等處理后， LIF 在基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)明顯增強(qiáng)，推測(cè) LIF 、LIFR 表達(dá)增強(qiáng)可能與輸卵管炎、輸卵管妊娠有關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn) : 妊娠的輸卵管 LIF 表達(dá)明顯增高，推測(cè)輸卵管合成和分泌 LIF 在促進(jìn)早期囊胚發(fā)育的同時(shí)， 也有接受孕卵著床的作用 2， 3 。 表皮生長(zhǎng)因子（ EGF） EGF具有多方面的生理功能，不僅與機(jī)體的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、糖代謝、細(xì)胞增殖、成纖維細(xì)胞的游走等有關(guān)，并且在生殖過程中起重要作用。輸卵管上皮細(xì)胞表達(dá) EGF、表皮生長(zhǎng)因子受體（ EGFR），隨月經(jīng)周期變化， 在增殖晚期、 分泌期明顯高于增殖早期， 這種周期性變化與雌激素水平相關(guān)， EGFR與配體 EGF結(jié)合，通過旁

6、分泌、自分泌機(jī)制刺激上皮細(xì)胞生長(zhǎng)，參與卵子、精子在輸卵管的成熟及受精卵的早期發(fā)育 ;HB-EGF為 EGF家族成員之一，與 EGFR及硫酸乙酰肝素蛋白多糖（ HSPG）結(jié)合發(fā)揮生物作用，其作用 EGF強(qiáng)，胚泡種植前期輸卵管峽部、壺腹部有 HB-EGF的表達(dá)，可能也參與卵子、精子在輸卵管的成熟及受精卵的早期發(fā)育 4 6 。 腫瘤壞死因子 （ TNF-） TNF- 是一種單核細(xì)胞因子，主要由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，具有殺傷腫瘤、抗感染、促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用， TNF- 可激活局部單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，并產(chǎn)生更多的 TNF-，在抗感染同時(shí)造成組織損傷 ;TNF- 及受體（ TNF-R）在輸卵管組織表達(dá)，

7、隨月經(jīng)周期變化，在卵泡期及排卵后高表達(dá)，黃體期未見表達(dá)， TNF- 可刺激輸卵管分泌前列腺素 E2（ prostaglandin E2 ，PGE2）、前列腺素 F2prostaglandinF2alpha ，PGF2），內(nèi)皮素（ endothelin-1，ET-1）和血管緊張素angiotensin， Ang）等，這些物質(zhì)可刺激平滑肌細(xì)胞收縮，與輸卵管內(nèi)配子及早期囊胚的運(yùn)輸有關(guān)。輸卵管感染沙眼衣原體（ CT）、淋球菌等后，輸卵管液中 TNF- 及 TNF-R升高，其中 TNF- 與輸卵管損傷程度呈正相關(guān)， TNF- 分泌越多，則輸卵管纖毛損傷越嚴(yán)重，影響胚胎的運(yùn)輸 ; 輸卵管液中 TNF- 濃

8、度增高，影響配子及胚胎質(zhì)量， 故輸卵管炎易導(dǎo)致異位妊娠 ; 異位妊娠患者血清中 TNF- 顯著升高， TNF- 在異位妊娠中的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究 710。白細(xì)胞介素 8（IL-8 ） IL-8是白細(xì)胞趨化因子之一，參與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。 在基礎(chǔ)狀態(tài)下， 人體輸卵管上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞表達(dá) IL-8 不同，輸卵管上皮細(xì)胞表達(dá) IL-8mRNA高，基質(zhì)細(xì)胞表達(dá) IL-8mRNA低，在IL- 1、 TNF- 等前炎癥因子刺激下，輸卵管基質(zhì)細(xì)胞IL-8 的分泌增加，而上皮細(xì)胞 IL-8 的分泌無增加 ; 此結(jié)果提示 IL-8 與輸卵管炎的病理?yè)p傷有關(guān)。宮外孕患者血清中 IL-8 水平較流產(chǎn)、正常妊娠者

9、血清中 IL-8水平高 ; 提示 IL-8 與異位妊娠有關(guān)，其作用機(jī)制待進(jìn)一步研究 9，10 。干擾素 （IFN- ）IFN- 具有誘導(dǎo)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等細(xì)胞 MHC-類抗原表達(dá)，參與抗原提呈和特異性免疫識(shí)別過程。 IFN- 參與抵抗輸卵管 CT感染，在抗感染的同時(shí)促進(jìn)輸卵管炎癥損傷和纖維化， IFN- 介導(dǎo)的組織損傷機(jī)制可能為 :IFN- 使 CT的 57kD在局部組織堆積引起超敏反應(yīng)， 誘導(dǎo)輸卵管上皮細(xì)胞膜異常表達(dá) MHC-類抗原，呈遞給自身反應(yīng)性 T 細(xì)胞，啟動(dòng)自身免疫及刺激其它細(xì)胞因子（如 :IL-1 、TNF- 等）分泌，造成組織增生、 纖維化 12。2輸卵管微環(huán)境中粘

10、附分子的表達(dá)粘附分子廣泛分布于全身各組織， 在胚胎發(fā)育、分化、正常組織結(jié)構(gòu)維持、炎癥免疫應(yīng)答，傷口愈合、凝血及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展等諸多生理、 病理過程中具有重要作用。 輸卵管峽部、 壺腹部和傘部粘膜上皮纖毛細(xì)胞表達(dá)整合素 3 ，隨月經(jīng)周期而變化 : 排卵后輸卵管峽部纖毛細(xì)胞整合素 3 的含量顯著增加，為發(fā)揮精子“儲(chǔ)器”的功能， 提供一個(gè)分子機(jī)制，壺腹部粘膜上皮纖毛細(xì)胞整合素 3 含量排卵后顯著下降，此時(shí)輸卵管對(duì)胚胎的容受性下降， 可降低或避免早期胚胎在輸卵管壺腹部植入， 傘部粘膜纖毛分泌整合素 3 排卵期升高，可能與傘部拾卵有關(guān) ; 正常輸卵管粘膜上皮基底膜、粘膜基質(zhì)表達(dá)纖維粘連蛋白（ FN），

11、且增殖期大于分泌期，排卵前達(dá)到高峰，排卵后顯著下降， FN具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、促進(jìn)細(xì)胞遷移、增殖和信息傳遞的功能，受雌、孕激素影響，雌激素促進(jìn)其表達(dá)，孕激素抑制其表達(dá)，為防止輸卵管妊娠機(jī)制之一。 在炎癥存在時(shí)輸卵管粘膜上皮基底膜、 粘膜基質(zhì)、血管內(nèi)皮基底膜表達(dá) :FN、表皮細(xì)胞間粘附分子 ECAM）、細(xì)胞間粘附分子（ ICAM）、血管細(xì)胞間粘附分子（ VCAM）等增加，提示 : 輸卵管炎時(shí)輸卵管粘膜高表達(dá)粘附分子可能為輸卵管妊娠的機(jī)制之一。 Qin 等研究發(fā)現(xiàn) : 輸卵管妊娠 39 周的母胎界面有整合素和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達(dá)，輸卵管妊娠 5 7 周達(dá)高峰，參與滋養(yǎng)細(xì)胞粘附與侵入 1315

12、。 3 輸卵管微環(huán)境中的蛋白質(zhì)及其作用 輸卵管特異性糖蛋白（ OGP） OGP是輸卵管上皮細(xì)胞合成和分泌的糖蛋白，該糖蛋白在排卵期、受精期及早期囊胚發(fā)育階段的輸卵管內(nèi)含量較高， 與血清中雌、 孕激素和黃體生成素水平有關(guān)， 其對(duì)精子、卵子受精前的準(zhǔn)備和早期囊胚的發(fā)育起重要作用。純化的人輸卵管蛋白與卵子共同培養(yǎng)時(shí)， 可以看到其首先與卵透明帶結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)精子與卵透明帶結(jié)合，并且形成了輸卵管上皮與早期囊胚間的排斥力，保證早期囊胚在輸卵管內(nèi)自如活動(dòng)， 再聯(lián)合輸卵管纖毛擺動(dòng)、 平滑肌收縮， 防止異位妊娠的發(fā)生。 狒狒的 OGP與人的 OGP具有高度同源性， 但狒狒的 OGP可以抑制人精子和卵子的結(jié)合，

13、提示 OGP在防止異種精卵結(jié)合， 維持種屬特異性方面發(fā)揮作用。通過體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)對(duì)比發(fā)現(xiàn) : 相同條件下， 在體內(nèi) OGP與卵透明帶（zona pellucida ， ZP）結(jié)合明顯高于體外，在體內(nèi)可能有其它物質(zhì)參與 OGP作用的調(diào)節(jié)，故體外研究 OGP機(jī)能是受限的。 Woo等研究發(fā)現(xiàn) :OGP作為輸卵管上皮細(xì)胞分化的標(biāo)志物，在卵巢組織也有表達(dá)，且表達(dá)強(qiáng)度不同 : 在正常卵巢組織呈陰性表達(dá)，在卵巢良性、交界性漿液瘤及早期卵巢癌呈陽性表達(dá)， 而在十二指腸、回腸、胰腺表達(dá)極微弱，在46 種非婦科腫瘤呈陰性表達(dá); 提示 :OGP可作為卵巢囊腫及早期卵巢癌的標(biāo)志物 1618。輸卵管素（oviductin

14、） 輸卵管素也是人輸卵管上皮細(xì)胞合成和分泌的蛋白質(zhì)，可與精子結(jié)合， 增加精子獲能效應(yīng)和穿透能力，從而有利于精子與卵透明帶結(jié)合及頂體反應(yīng)發(fā)生; 并且與精子選擇性結(jié)合，對(duì)精子起到了篩選作用。 輸卵管素與 ZP 和/ 或卵黃周隙（perivitelline space，PV）結(jié)合，卵裂開始后位于 2- 細(xì)胞、4- 細(xì)胞、8- 細(xì)胞和早期囊胚的質(zhì)膜，增強(qiáng)早期囊胚發(fā)育能力，隨后逐漸降解。其中發(fā)育促進(jìn)因子 -1 （DPF-1）容易遷移過卵透明帶，進(jìn)入內(nèi)層，呈點(diǎn)狀分布，與早期囊胚細(xì)胞膜牢固地結(jié)合，可克服早期囊胚體外發(fā)育過程中的發(fā)育停滯，支持體外卵裂的發(fā)生。持續(xù)腹腔注射DPF-1抗體，胚胎的植入率下降，提示

15、DPF-1有克服早期囊胚發(fā)育停滯的作用 1922 ?？傊?，輸卵管微環(huán)境中細(xì)胞因子、粘附因子、特異性蛋白質(zhì)等對(duì)輸卵管功能起重要作用，并且受激素的影響，相互作用機(jī)制極其復(fù)雜 ; 輸卵管病理變化、組織損傷可能導(dǎo)致輸卵管微環(huán)境中物質(zhì)變化， 引起輸卵管功能失常，導(dǎo)致輸卵管性不孕、輸卵管妊娠發(fā)生 ; 對(duì)輸卵管微環(huán)境有待進(jìn)一步了解，揭示輸卵管性不孕、輸卵管妊娠機(jī)制，為防治疾病、尋找更有效的避孕措施及提高IVF的成功率提供理論依據(jù)。參考文獻(xiàn)1 Shah A，Nandedkar TD，RaghavanVP，et andlocal ization of estrogen and progesteronerecep

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