假性進(jìn)展與超進(jìn)展學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1假性進(jìn)展假性進(jìn)展(jnzhn)與超進(jìn)展與超進(jìn)展(jnzhn)第一頁，共56頁。MDSCTregsM2型TAMIL-10TGF-Reiman J M, Kmieciak M, Manjili M H, et al. Tumor immunoediting and immunosculpting pathways to cancer progression.C/ Seminars in Cancer Biology. 2007.不同階段(jidun)不同角色不同水平第1頁/共55頁第二頁，共56頁。淋巴細(xì)胞的激活(j hu)與抑制免疫(miny)檢查點(diǎn)Immune Checkpoint 第

2、2頁/共55頁第三頁，共56頁。第3頁/共55頁第四頁，共56頁。第4頁/共55頁第五頁，共56頁。第5頁/共55頁第六頁，共56頁。縮小。第6頁/共55頁第七頁，共56頁。增大(zn d)縮小(suxio)第7頁/共55頁第八頁，共56頁。鏡下表現(xiàn)鏡下表現(xiàn)(bioxin)第8頁/共55頁第九頁，共56頁。第9頁/共55頁第十頁，共56頁。增大(zn d)縮小(suxio)開始使用第10頁/共55頁第十一頁，共56頁。 診斷：胃癌（腺癌(xin i) ，Borrmann III型，HER-2 陽性）第11頁/共55頁第十二頁，共56頁。2019-6-52019-4-10進(jìn)展(jnzhn)，或者

3、假性進(jìn)展(jnzhn)免疫治療基線(jxin)兩周期之后第12頁/共55頁第十三頁，共56頁。2019-9-262019-6-5部分(b fen)緩解第13頁/共55頁第十四頁，共56頁。第14頁/共55頁第十五頁，共56頁。第15頁/共55頁第十六頁，共56頁。第16頁/共55頁第十七頁，共56頁。關(guān)鍵點(diǎn)：關(guān)鍵點(diǎn)：免疫治療的療效評(píng)價(jià)，必須免疫治療的療效評(píng)價(jià)，必須(bx)綜合連續(xù)兩次評(píng)價(jià)（間隔綜合連續(xù)兩次評(píng)價(jià)（間隔4周）才能做出判定。周）才能做出判定。新發(fā)的病灶：不直接認(rèn)為是疾病進(jìn)展，需按大小進(jìn)行細(xì)致評(píng)價(jià)；新發(fā)的病灶：不直接認(rèn)為是疾病進(jìn)展，需按大小進(jìn)行細(xì)致評(píng)價(jià)；55mm：不歸于腫瘤負(fù)荷內(nèi)：不歸

4、于腫瘤負(fù)荷內(nèi)第17頁/共55頁第十八頁，共56頁。iCPD= Immue confirmed progressive disease第18頁/共55頁第十九頁，共56頁。第19頁/共55頁第二十頁，共56頁?？焖?kui s)進(jìn)展的一部分并非HPD假性進(jìn)展可以誤認(rèn)為HPDHPD不一定是快速(kui s)進(jìn)展第20頁/共55頁第二十一頁，共56頁。進(jìn)展假性進(jìn)展超進(jìn)展機(jī)制腫瘤負(fù)荷增大腫瘤負(fù)荷不變或減少，炎癥、水腫，淋巴細(xì)胞浸潤腫瘤負(fù)荷明顯增大評(píng)估RECIST 1.1mRECISTirRC, irRECIST，iRECIST，再次（多次）證實(shí): iUPD-iCPDTGR, TGK, TTF確診依據(jù)病

5、理和影像學(xué)癥狀和生活質(zhì)量癥狀多惡化癥狀改善，生活質(zhì)量的提高癥狀惡化，生活質(zhì)量的下降生存期生存期多有縮短生存期延長生存期明顯縮短存在的問題評(píng)估評(píng)估評(píng)估高危人群的識(shí)別第21頁/共55頁第二十二頁，共56頁。姓名階段主要治療TTP進(jìn)展部位SYJ, 食管癌，未行手術(shù)三線一線：5-Fu+順鉑二線：多西他賽+阿帕替尼三線：PD-1 單抗四線：白蛋白紫杉醇+安洛替尼6周三線：肝轉(zhuǎn)移灶明顯增多，SLD之和50%， TGR比值：2四線：尚未評(píng)估免疫治療基線(jxin)PD-1單抗治療(zhlio)前三月多西他賽+阿帕替尼治療后4周iUPD繼續(xù)PD-1治療后8周iCPD停用PD-1第22頁/共55頁第二十三頁，共

6、56頁。第23頁/共55頁第二十四頁，共56頁。研究名稱研究名稱超進(jìn)展發(fā)生率超進(jìn)展發(fā)生率腫瘤類型腫瘤類型臨床相關(guān)性臨床相關(guān)性超進(jìn)展性疾病定義標(biāo)準(zhǔn)超進(jìn)展性疾病定義標(biāo)準(zhǔn)Champiat et al9%（12/131）黑色素瘤（9%，4/45）高齡為超進(jìn)展性疾病的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)因素，年齡大于等于65歲發(fā)生率19%，年齡小于65歲發(fā)生率5%RECIST標(biāo)準(zhǔn)，初次評(píng)估，腫瘤生長速率比率（TGR）2（在治療中）VS 治療之前移行性細(xì)胞癌（25%，2/8）結(jié)直腸癌（12%，1/8）淋巴瘤（14%，1/7）卵巢癌（40%，2/5）Kato et al6%（6/102）NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）（8%，3/38）M

7、DM2擴(kuò)增或EGFR突變與治療失敗的中位時(shí)間小于2個(gè)月有關(guān)（MDM擴(kuò)增P=0.007和EGFR突變 p=0.005）治療失敗時(shí)間(TTF)小于2個(gè)月；影像學(xué)上，與免疫治療之前相比，腫瘤負(fù)荷增加大于50%；腫瘤生長速率（TGR）2倍或以上尿路上皮癌（ND，1/ND）三陰性乳腺癌(ND，1/ND )子宮內(nèi)膜癌（ND，1/ND）sada-bouzid et al29%（10/34）HNSCC頭頸鱗癌（all patients所有患者）局部復(fù)發(fā)與超進(jìn)展性疾病的發(fā)生率有關(guān)；腫瘤生長動(dòng)力學(xué)比率2者，局部發(fā)生者占90%，腫瘤生長動(dòng)力學(xué)比率2與超進(jìn)展性疾病發(fā)生率高有關(guān)；19%轉(zhuǎn)移灶數(shù)目大于2，9%轉(zhuǎn)移灶數(shù)目2

8、，p=0.005）RECIST標(biāo)準(zhǔn), 初次評(píng)估：與治療前相比，腫瘤生長速率(TGR) 1.5注：ND=未檢測、未發(fā)現(xiàn)第24頁/共55頁第二十五頁，共56頁。TGR: 腫瘤隨著時(shí)間而增長的速率，動(dòng)態(tài)指標(biāo)，不同于TNM分期HPD: 初始階段(jidun)（首次評(píng)估）腫瘤加速生長的現(xiàn)象與TNM分期的不同治療前后(qinhu)TGR比值=2第25頁/共55頁第二十六頁，共56頁。治療前后治療前后(qinhu)的腫瘤生長比率（的腫瘤生長比率（TGR）分析）分析 Stphane Champiat et al. Clin Cancer Res 2017;23:1920-1928治療(zhlio)前后，TGR

9、有升有降早期加速第26頁/共55頁第二十七頁，共56頁。為什么以治療為什么以治療(zhlio)前后前后TGR 2為截?cái)嘀担榻財(cái)嘀担╟ut-off）？）？ Stphane Champiat et al. Clin Cancer Res 2017;23:1920-19282017 by American Association for Cancer Research治療前后TGR比值 在 2之后出現(xiàn)(chxin)穩(wěn)定第27頁/共55頁第二十八頁，共56頁。超進(jìn)展超進(jìn)展(jnzhn)（HPD）首次報(bào)道（案例）首次報(bào)道（案例1）Stphane Champiat et al. Clin Cancer

10、Res 2017;23:1920-1928第28頁/共55頁第二十九頁，共56頁。肝轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)超進(jìn)展肝轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)超進(jìn)展(jnzhn)肝臟肝臟8段病灶在兩周期段病灶在兩周期anti-PD-1 and anti-CTLA-4 聯(lián)合治療后出現(xiàn)明顯增大聯(lián)合治療后出現(xiàn)明顯增大TGR = 3.1第29頁/共55頁第三十頁，共56頁。7/8段肝和右下肺病灶(bngzo)出現(xiàn)超進(jìn)展TGR ratio 2.2. 第30頁/共55頁第三十一頁，共56頁。研 究腫瘤類型治療方案CheckMate 057 非鱗NSCLCNivo vs DOCCheckMate 141頭頸部鱗癌Nivo vs 含鉑化療Keynote

11、045泌尿上皮癌帕博利珠單抗 vs 含鉑化療Imvigor 211泌尿上皮癌Atezo vs 標(biāo)準(zhǔn)化療Checkmate 227NSCLC, MTB10mt/Mb, PD-L1陽性表達(dá)1%Nivo +Ipi vs 化療Keynote 061二線治療晚期胃癌、胃食管結(jié)合部癌，PD-L1 CPS 1帕博利珠單抗 vs 紫杉醇Keynote 062一線治療晚期胃癌、胃食管結(jié)合部癌，PD-L1 CPS 1和10帕博利珠單抗 vs XP第31頁/共55頁第三十二頁，共56頁。在一些比較免疫檢查點(diǎn)抑制劑和化療的臨床試驗(yàn)中，觀察到了兩條生長曲線在起始段的交叉(jioch)現(xiàn)象。在交叉(jioch)對(duì)應(yīng)的起始

12、階段（36個(gè)月），ICIs對(duì)應(yīng)的曲線在化療組之上，意味著ICIs組的死亡事件更多ICIs導(dǎo)致HPD，早期死亡？化療(hu lio)藥物發(fā)揮作用快，ICIs慢？第32頁/共55頁第三十三頁，共56頁。第33頁/共55頁第三十四頁，共56頁。第34頁/共55頁第三十五頁，共56頁。經(jīng)過兩周期抗-PD-1單抗和CTLA-4單抗的治療，肝臟8段病灶(bngzo)明顯增大，TGR = 3.147 mm57 mm106 mm第35頁/共55頁第三十六頁，共56頁。HPD的評(píng)估：三次掃描(somio)，兩次TGR計(jì)算12443 2第36頁/共55頁第三十七頁，共56頁。原始數(shù)據(jù)原始數(shù)據(jù)基線之前基線之前基線基

13、線治療后治療后腫瘤單徑腫瘤單徑4757106時(shí)間點(diǎn)（日期）時(shí)間點(diǎn)（日期）7/6/201710/7/201722/9/2017天數(shù)（天）天數(shù)（天）3374月月( (將天數(shù)變換為月將天數(shù)變換為月) )1.102.47TGRTGR率的計(jì)算率的計(jì)算治療前治療前治療后治療后dt/d01.2131.860LN (dt/d0)0.1930.620TGTG3LN(dt/d0)/t0.5260.755EXP(TG)1.6922.127EXP(TG)-10.6921.127TGR(%)TGR(%)100*EXP(TG)-169.23112.7TGR ratioTGR ratio1.63原文(yunwn)：1244

14、3 2第37頁/共55頁第三十八頁，共56頁。TGR(%)100*EXP(TG)-1124.25493.5TGR ratio3.97腫瘤單徑45.3102.5281.2時(shí)間點(diǎn)（日期）13/3/201712/6/20172/8/2017治療(zhlio)前6周基線(jxin)治療后4周治療后8周第38頁/共55頁第三十九頁，共56頁。第一階段 TGR第二階段TGR治療治療(zhlio)前評(píng)前評(píng)估估基線基線(jxin)評(píng)估評(píng)估治療治療(zhlio)后評(píng)估后評(píng)估首次首次 ICI腫瘤腫瘤腫瘤腫瘤腫瘤腫瘤三次的腫瘤數(shù)據(jù)；兩個(gè)時(shí)間段；兩次對(duì)數(shù)校正第39頁/共55頁第四十頁，共56頁。1. WANG J,

15、LI M, YAN Z, et al. PD-1/PD-L1 blockades in non-small-cell lung cancer therapy. 2016,9(Issue 1):489-502.2. R GANDARA D, RECK M, MORRIS S, et al. LBA1Fast progression in patients treated with a checkpoint inhibitor (cpi) vs chemotherapy in OAK, a phase III trial of atezolizumab (atezo) vs docetaxel (

16、doc) in 2L+ NSCLC2018.第40頁/共55頁第四十一頁，共56頁。The assessmentof tumour kinetics involving the integration of the time between tumour evaluations and of data from a pretreatmentassessment enables the dynamic and quantitative evaluation of the effects of treatment. 治療(zhlio)前治療(zhlio)后治療(zhlio)前治療(zhlio)后延

17、緩促進(jìn)第41頁/共55頁第四十二頁，共56頁。第42頁/共55頁第四十三頁，共56頁。SADA-BOUZID E, et al. Hyperprogression during anti-PD-1/PD-L1 therapy in patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. 2017,28(7):1605-1611.OGATA T, SATAKE H, OGATA M, et al. Hyperprogressive Disease in the Irradiation Fie

18、ld after a Single Dose of Nivolumab for Gastric Cancer: A Case Report. 2018,11(1):143-150.CHUBACHI S, et al. A Case of Non-Small Cell Lung Cancer with Possible Disease Flare on Nivolumab Treatment. 2016,2016:1075641.DENARO NJIJRRO. Hyperprogression after immunotherapy in HNC: literature review and o

19、ur experience. 2018,4(1):001-002.YOSHIDA T,et al. Risk of tumor flare after nivolumab treatment in patients with irradiated field recurrence. 2017,34(3):34.WONG DJ, et al. Hyperprogressive disease in hepatocellular carcinoma with immune checkpoint inhibitor use: a case series. 2019,11(3):167-175.FER

20、RARA R, MEZQUITA L, TEXIER M, et al. Hyperprogressive disease in patients with advanced nonsmall cell lung cancer treated with PD-1/PD-L1 inhibitors or with single-agent chemotherapy. 2018,4(11):1543-1552.第43頁/共55頁第四十四頁，共56頁。HPD 與年齡與年齡(ninlng)相關(guān)相關(guān)Stphane Champiat et al. Clin Cancer Res 2017;23:1920-

21、1928第44頁/共55頁第四十五頁，共56頁。HPD 是預(yù)后是預(yù)后(yhu)不良因素不良因素Stphane Champiat et al. Clin Cancer Res 2017;23:1920-1928第45頁/共55頁第四十六頁，共56頁。第46頁/共55頁第四十七頁，共56頁。腫瘤免疫微環(huán)境的改變免疫細(xì)胞種類的改變抑制性免疫細(xì)胞增多T細(xì)胞耗竭信號(hào)通路(tngl)激活異常炎癥反應(yīng)CHAMPIAT S, et al. Hyperprogressive disease: recognizing a novel pattern to improve patient management. N

22、ature Reviews Clinical Oncology, 2018.T細(xì)胞(xbo)耗竭第47頁/共55頁第四十八頁，共56頁?？鼓[瘤效應(yīng)(xioyng)促腫瘤(zhngli)效應(yīng)TAMT-regMDSCCTLNK T腫瘤腫瘤腫瘤腫瘤腫瘤腫瘤腫瘤腫瘤腫瘤腫瘤(zhngli)退退縮縮腫瘤進(jìn)展，甚至超進(jìn)展腫瘤進(jìn)展，甚至超進(jìn)展腫瘤PD-1ICIs第48頁/共55頁第四十九頁，共56頁。（至治療響應(yīng)時(shí)間短）。nHPD的根本性免疫成因遠(yuǎn)遠(yuǎn)未被闡明第49頁/共55頁第五十頁，共56頁。1 Ferrara, Roberto, et al. Hyperprogressive disease in patients with advanced nonsmall cell lung cancer treated with PD-1/PD-L1 inhibitors or with single-agent chemotherapy. JAMA oncology4.11 (2018): 1543-1552.第50頁/共55頁第五十一頁，共56頁。免疫(miny)新藥組化療(hu lio)組1 Ferrara, Roberto, et al.