從發(fā)病機(jī)制談PD神經(jīng)保護(hù)策略學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1從發(fā)病機(jī)制談從發(fā)病機(jī)制談PD神經(jīng)神經(jīng)(shnjng)保護(hù)策略保護(hù)策略第一頁(yè)，共40頁(yè)。內(nèi)內(nèi) 容容第1頁(yè)/共39頁(yè)第二頁(yè)，共40頁(yè)。3Hindle JV. Age and Ageing 2010;39:156-161第2頁(yè)/共39頁(yè)第三頁(yè)，共40頁(yè)。中腦黑質(zhì)致密部、藍(lán)斑神經(jīng)元色素脫失、黑質(zhì)色素變淡；黑質(zhì)神經(jīng)元減少中腦黑質(zhì)致密部、藍(lán)斑神經(jīng)元色素脫失、黑質(zhì)色素變淡；黑質(zhì)神經(jīng)元減少50%50%時(shí)產(chǎn)生臨床表現(xiàn)；時(shí)產(chǎn)生臨床表現(xiàn)；嗜伊紅包涵體嗜伊紅包涵體路易小體路易小體 ( (主要成分為主要成分為-突觸核蛋白、泛素、蛋白酶體成分、熱休克蛋白等突觸核蛋白、泛素、蛋白酶體成分、熱休克蛋白等) )；常分布

2、于黑質(zhì)和藍(lán)；常分布于黑質(zhì)和藍(lán)斑區(qū)，此外還可見(jiàn)于基底節(jié)、皮質(zhì)斑區(qū)，此外還可見(jiàn)于基底節(jié)、皮質(zhì)(pzh)(pzh)、腦干、脊髓甚至交感神經(jīng)節(jié)、心神經(jīng)叢等處、腦干、脊髓甚至交感神經(jīng)節(jié)、心神經(jīng)叢等處膠質(zhì)細(xì)胞增生膠質(zhì)細(xì)胞增生第3頁(yè)/共39頁(yè)第四頁(yè)，共40頁(yè)。前運(yùn)動(dòng)障礙期：前運(yùn)動(dòng)障礙期： stage I：(IX,X運(yùn)動(dòng)神經(jīng)背核運(yùn)動(dòng)神經(jīng)背核) 嗅覺(jué)；嗅覺(jué)； stage II：(延髓延髓) 睡眠，頭痛，運(yùn)動(dòng)減少，情感；睡眠，頭痛，運(yùn)動(dòng)減少，情感； stage III：(橋腦被蓋橋腦被蓋) 體溫調(diào)節(jié)，認(rèn)知，抑郁體溫調(diào)節(jié)，認(rèn)知，抑郁(yy)，背疼；，背疼；運(yùn)動(dòng)障礙期：運(yùn)動(dòng)障礙期： (致密部致密部) stage IV

3、：四主癥；：四主癥； 運(yùn)動(dòng)精神障礙期：運(yùn)動(dòng)精神障礙期： stage V：(新皮層新皮層) 運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，頻發(fā)疲勞；運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，頻發(fā)疲勞； stage VI：(新皮層新皮層) 錯(cuò)亂，視幻覺(jué)，癡呆，精神癥狀錯(cuò)亂，視幻覺(jué)，癡呆，精神癥狀Braak病理分期及與臨床癥狀病理分期及與臨床癥狀(zhngzhung)關(guān)系關(guān)系NEUROLOGY 2007;68:948952第4頁(yè)/共39頁(yè)第五頁(yè)，共40頁(yè)。內(nèi)內(nèi) 容容第5頁(yè)/共39頁(yè)第六頁(yè)，共40頁(yè)。兼 顧第6頁(yè)/共39頁(yè)第七頁(yè)，共40頁(yè)。時(shí)間時(shí)間(shjin)功能功能(gngnng)阻止阻止/減緩進(jìn)展減緩進(jìn)展修復(fù)修復(fù)/再生再生緩解癥狀緩解癥狀疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展第7頁(yè)/

4、共39頁(yè)第八頁(yè)，共40頁(yè)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組 Chin J Neurol 2009(42): 352-355第8頁(yè)/共39頁(yè)第九頁(yè)，共40頁(yè)。第9頁(yè)/共39頁(yè)第十頁(yè)，共40頁(yè)。第10頁(yè)/共39頁(yè)第十一頁(yè)，共40頁(yè)。內(nèi)內(nèi) 容容第11頁(yè)/共39頁(yè)第十二頁(yè)，共40頁(yè)。u抗膽堿能藥抗膽堿能藥uDRDR激動(dòng)劑激動(dòng)劑u金剛烷胺金剛烷胺uMAO-BMAO-B抑制劑抑制劑u復(fù)方復(fù)方(ffng)(ffng)左旋多巴左旋多巴uCOMTCOMT抑制劑抑制劑左旋左旋多巴多巴左旋多巴左旋多巴DDC多巴胺多巴胺SVMAO-A金剛烷胺金剛烷胺DATDR多巴胺多巴胺COMTMAO-BMAO-B抑制劑

5、抑制劑部分部分COMT抑制劑抑制劑DR激動(dòng)劑激動(dòng)劑高香草酸高香草酸（HAT）D2D1COMTDDC多巴胺多巴胺3-0-MDCOMT抑制劑抑制劑復(fù)方左旋多巴復(fù)方左旋多巴血腦屏障Moussa BH Youdium and Peter FR.Neurology 2004; 63(s2):S32-35第12頁(yè)/共39頁(yè)第十三頁(yè)，共40頁(yè)。14Olanow CW, et al. Ann Neurol 2008;64(suppl):S101-110包括(boku)：MAO-B抑制劑、輔酶Q10、受體激動(dòng)劑和左旋多巴。第13頁(yè)/共39頁(yè)第十四頁(yè)，共40頁(yè)。司來(lái)吉蘭的多重神經(jīng)保護(hù)司來(lái)吉蘭的多重神經(jīng)保護(hù)(boh

6、)(boh)機(jī)制機(jī)制Olanow CW, et al. Neurology. 2009;72(Suppl 4):S1-S136. Takahata K, et. J Neural Transm,2006;113(2):151-8 Ebadi M, et al. J Neurosci Res,2002;67(3):285-9 Mytilineou C, et al.J Neurochem,1997;68(1):33-9 Braga CA, et al.J Mol Biol,2011;405(1):254-73 Magyar K, et al. Neurotoxicology,2004;25:23

7、3-42Goverdhan P, et al. Int J Alzheimers Dis,2012; 974013第14頁(yè)/共39頁(yè)第十五頁(yè)，共40頁(yè)。K Takahata et al J Neural Transm(2006)113: 151-15825周小鼠，用司來(lái)吉蘭或生理鹽水周小鼠，用司來(lái)吉蘭或生理鹽水2 mg/kg皮下注射皮下注射(p xi zh sh)3周。觀察司來(lái)吉蘭對(duì)過(guò)氧化氫酶（周。觀察司來(lái)吉蘭對(duì)過(guò)氧化氫酶（CAT）和）和SOD2活活性的影響。性的影響。紋狀體氧化氫酶CAT和SOD2活性顯著(xinzh)高于對(duì)照組，表明司來(lái)吉蘭的抗氧化作用顯著(xinzh)*第15頁(yè)/共39頁(yè)

8、第十六頁(yè)，共40頁(yè)。Kalman M,et al. Neuro Toxicology 2004；25：233-242凋亡指數(shù)(zhsh)=凋亡細(xì)胞占對(duì)照組細(xì)胞數(shù)的百分比；D：司來(lái)吉蘭Mol/L第16頁(yè)/共39頁(yè)第十七頁(yè)，共40頁(yè)。究蛋白聚集情況。司來(lái)吉蘭延遲-syn聚集成核階段Braga C.A, et al. JMB 2011;405:254-73.5%seeds（小纖維片段）無(wú)sel200 M sel+5%seeds （小纖維片段）200 M sel司來(lái)吉蘭（200M)抑制(yzh)syn的聚集，并且推遲成核階段至第5天第17頁(yè)/共39頁(yè)第十八頁(yè)，共40頁(yè)。E14小鼠中腦神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)液中加

9、小鼠中腦神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)液中加10M凝集凝集(nngj)蛋白，不加（左側(cè)）或加（右側(cè)）蛋白，不加（左側(cè)）或加（右側(cè)）200 M司來(lái)吉蘭司來(lái)吉蘭綠-抗微管蛋白III抗體(kngt)；紅：突觸素抗體(kngt)；藍(lán)：DAPI染色Braga C.A, et al. JMB 2011;405:254-73.第18頁(yè)/共39頁(yè)第十九頁(yè)，共40頁(yè)。pngjn)長(zhǎng)度的影響Kontkanen O, et al. Brain Res. 1999;829(1-2):190-2. 司來(lái)吉蘭顯著增加(zngji)神經(jīng)突總長(zhǎng)度和平均長(zhǎng)度*P0.01,$P0.05 vs.對(duì)照；#神經(jīng)突總長(zhǎng)度神經(jīng)突總長(zhǎng)度/（對(duì)照組的百分比，（

10、對(duì)照組的百分比，%）神經(jīng)突平均長(zhǎng)度神經(jīng)突平均長(zhǎng)度/（對(duì)照組的百分比，（對(duì)照組的百分比，%）第19頁(yè)/共39頁(yè)第二十頁(yè)，共40頁(yè)。毒性物質(zhì)神經(jīng)元選擇性MPTP多巴胺能6-OHDA多巴胺能 -咔啉多巴胺能DSP-4腎上腺素能5,6-二羥色胺血清素能AF64A擬膽堿能司來(lái)吉蘭預(yù)先司來(lái)吉蘭預(yù)先(yxin)給藥：給藥：保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元免受保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元免受MPTP，6-OHDA或或-咔啉毒性；咔啉毒性；保護(hù)腎上腺素能神經(jīng)元免受保護(hù)腎上腺素能神經(jīng)元免受DSP-4毒性；毒性；保護(hù)血清素能神經(jīng)元免受保護(hù)血清素能神經(jīng)元免受5,6-二羥色胺毒性；二羥色胺毒性；保護(hù)擬膽堿能神經(jīng)元免受保護(hù)擬膽堿能神經(jīng)元免受AF

11、64A毒性。毒性。Ebadi M, et al. J Neurosci Res 2002 ;67(3):285-9. 第20頁(yè)/共39頁(yè)第二十一頁(yè)，共40頁(yè)。A AB BC CGoverdhan P et al. Int J Alzheimers Dis. 2012;2012:974013. Epub 2012 Mar 22雄性Swiss小鼠，20-25g，分別(fnbi)予以：賦形劑（圖A，對(duì)照組)東莨菪堿(1.4 mg/kg) i.p.（圖B，疾病組）Sel (0.49mg/kg) p.o. +東莨菪堿(1.4 mg/kg) i.p.（圖C，sel組） 連續(xù)9天。組織(zzh)病理結(jié)果顯示

12、：疾病組變性細(xì)胞顯著多于其他組，司來(lái)吉蘭組接近正常對(duì)照組第21頁(yè)/共39頁(yè)第二十二頁(yè)，共40頁(yè)。聯(lián)合司來(lái)吉蘭組，兩組在年齡、病程(bngchng)、左旋多巴治療時(shí)間及末次CURS評(píng)分無(wú)顯著差異；比較兩組間黑質(zhì)內(nèi)側(cè)區(qū)神經(jīng)元數(shù)和單個(gè)神經(jīng)元中路易小體數(shù)的差異。司來(lái)吉蘭聯(lián)合左旋多巴可減少(jinsho)路易小體形成，延緩黑質(zhì)神經(jīng)元死亡。Rinne JO, et al. Neurology 1991;41(6):859-61.第22頁(yè)/共39頁(yè)第二十三頁(yè)，共40頁(yè)。咪多吡組需加用左旋多巴中位時(shí)間(shjin)為個(gè)月（對(duì)照組為個(gè)月）Plhagen S,et al. Neurology. 1998 Aug;

13、51(2):520-5入組157例新診斷帕金森患者，隨機(jī)給予咪多吡10mg/d或安慰劑單藥治療，隨后在治療過(guò)程中按臨床需要加用左旋多巴，直至患者需要加入其他抗帕金森藥物治療。比較兩組累積不加藥的比率。8.612.7第23頁(yè)/共39頁(yè)第二十四頁(yè)，共40頁(yè)。Myllyl VV, et al. Acta Neurol Scand. 1997;95(4):211-81mg 咪多吡 =10mg 左旋多巴第24頁(yè)/共39頁(yè)第二十五頁(yè)，共40頁(yè)。Mizuno Y et al. Clin Neuropharm.2010;33(1):1-4.第25頁(yè)/共39頁(yè)第二十六頁(yè)，共40頁(yè)。Zhao YJ et al.

14、Parkinsonism Relat Disord. 2011;17(3):194-7.第26頁(yè)/共39頁(yè)第二十七頁(yè)，共40頁(yè)。1.Iisa M, et al. Brain Res1999;838:51-59 2.Parkinson Study Group.JAMA 2000;284:19311938.第27頁(yè)/共39頁(yè)第二十八頁(yè)，共40頁(yè)。29Parkinson Study Group.JAMA 2000;18;284(15):1931-8.UPDRS評(píng)分和生活(shnghu)質(zhì)量評(píng)分，L-Dopa明顯優(yōu)于Pramipexole生活質(zhì)量評(píng)分生活質(zhì)量評(píng)分UPDRS評(píng)分評(píng)分Pramipexole

15、L-DopaP0.001454035302520151050平均平均020406080100周周PramipexoleL-Dopa210-1自基線的平均變化自基線的平均變化10265278102周周第28頁(yè)/共39頁(yè)第二十九頁(yè)，共40頁(yè)。30Parkinson Study Group.JAMA 2000；18;284(15):1931-8.L-Dopa組發(fā)生運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的患者(hunzh)比例均高于Pramipexole組發(fā)生首次發(fā)生首次(shu c)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的患運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的患者比例（者比例（%）發(fā)生發(fā)生“開(kāi)開(kāi)-關(guān)關(guān)”現(xiàn)象的患者比現(xiàn)象的患者比例（例（%）發(fā)生異動(dòng)癥的患者比例（發(fā)生異動(dòng)癥的患者比

16、例（%）HR:0.45 (0.30-0.66)P0.001HR: 0.57 (0.37-0.88)HR: 0.33 (0.18-0.60)第29頁(yè)/共39頁(yè)第三十頁(yè)，共40頁(yè)。31L-dopa治療組臨床癥狀改治療組臨床癥狀改善效果更好；善效果更好；運(yùn)動(dòng)運(yùn)動(dòng)(yndng)并發(fā)癥受體并發(fā)癥受體激動(dòng)劑比激動(dòng)劑比L-dopa低；低；DAT結(jié)果減少比結(jié)果減少比L-dopa小小。 無(wú)空白對(duì)照組，很難確無(wú)空白對(duì)照組，很難確認(rèn)是較大的差距是由于認(rèn)是較大的差距是由于L-dopa的毒性作用還是的毒性作用還是Pramipexole的保護(hù)作用？的保護(hù)作用？Parkinson Study Group. JAMA 200

17、0；18;284(15):1931-8.-CIT吸收減少(jinsho)改變的百分率（%）第30頁(yè)/共39頁(yè)第三十一頁(yè)，共40頁(yè)。32Olanow CW et al. Neurology. 2009;72(Suppl 4):S1-S136.L-dopa對(duì)多巴能神經(jīng)元具有細(xì)胞毒性(d xn)，尤其是高劑量的L-dopa第31頁(yè)/共39頁(yè)第三十二頁(yè)，共40頁(yè)。左旋多巴的日劑量分別(fnbi)為150mg，300mg和600mg干預(yù)40w，之后2w的洗脫期。33Fahn S, et al. N Engl J Med 2004; 351:2498-2508 左旋多巴對(duì)UPDRS具有長(zhǎng)期改善效應(yīng)(xio

18、yng)，且能持續(xù)2w的時(shí)間7.87.81.91.9-1.4-1.4基線基線周周停用研究藥物停用研究藥物總分的變化（單位）總分的變化（單位）第32頁(yè)/共39頁(yè)第三十三頁(yè)，共40頁(yè)。34l使用使用L-dopaL-dopa，DATDAT結(jié)合結(jié)合減少減少lL-dopaL-dopa是否干擾是否干擾DATDAT的的結(jié)合，具有神經(jīng)保護(hù)還結(jié)合，具有神經(jīng)保護(hù)還是是(hi shi)(hi shi)神經(jīng)細(xì)胞毒神經(jīng)細(xì)胞毒性結(jié)論尚難確定。性結(jié)論尚難確定。Fahn S, et al. N Engl J Med 2004; 351:2498-2508 第33頁(yè)/共39頁(yè)第三十四頁(yè)，共40頁(yè)。MAO-B抑制劑神經(jīng)保護(hù)抑制劑神經(jīng)保護(hù)(boh)證據(jù)最證據(jù)最充分充分Olanow CW, et al. Neurology. 2009;72 (Suppl 4):S1-S136第34頁(yè)/共39頁(yè)第三十五頁(yè)，共40頁(yè)。可用于用于保護(hù)性治療和早、中、晚全程(qunchng)的癥狀治療可先于多巴能藥物用于PD早期(zoq)癥狀治療（level A，II級(jí)證據(jù)）可減少“關(guān)”期（Level C）早期未經(jīng)治療的PD患者，MAO-BI癥狀效應(yīng)