艾滋病疫苗臨床研究技術(shù)指導原則(精選)

1、艾滋病疫苗臨床研究技術(shù)指導原則1一、fij §愛滋病的流行對人類健康和社會發(fā)展產(chǎn)生了嚴重危害，迫切需要采取有效的 預(yù)防和控制措施。艾滋病疫苗是控制艾滋病的重要手段。對hiv致病機理的研究 證實冇時人體能夠取得對h1v的自然免疫，發(fā)展安全冇效的艾滋病疫苗在理論上 是可行的。艾滋病疫苗研究的目標是發(fā)展一種能夠預(yù)防hiv感染的方法。但是艾滋病免 疫保護的機理i 分復(fù)朵，很難完全預(yù)防hiv感染并清除病毒，因此正確認識和評 價疫苗的作用是十分重要的。能夠限制病毒的復(fù)制、減少iiiv傳播的艾滋病疫苗 對于控制艾滋病的流行也是有效的。更現(xiàn)實的艾滋病疫苗的研究目標是降低病毒 血癥、保持低病毒載量水平

2、、減緩h1v疾病的進程，降低病毒在人群屮的傳播率。臨床試驗是確定疫苗安全性和冇效性的決定性方法，艾滋病疫苗必須通過科 學設(shè)計的三個階段臨床試驗的檢驗，考察其安全性、以及能否達到預(yù)期的口標。 為了確保艾滋病疫苗臨床研究的準確性，必須冇科學、周密的設(shè)計和嚴格的管理。二、艾滋病疫苗臨床試驗的基木原則（-）符合赫爾辛基宣言的倫理學準則，研究對象的權(quán)利、安全和意志高于 研究的需要。（二）為研究對象保密，尊重個人隱私。防止研究對象因接種艾滋病疫苗而 受到歧視。（三）臨床前研究的結(jié)果支持進行臨床研究。（四）符合gcp要求。三、艾滋病疫苗臨床試驗的方法和步驟（一）臨床試驗的前提和條件1. 具備相關(guān)的實驗室技術(shù)

3、和條件，建立和完善檢測h1v感染和免疫學指標 的方法，建立區(qū)分疫苗誘導的抗體與野病毒感染產(chǎn)生的抗體的方法。2. 拿握多屮心研究的現(xiàn)場，具有hiv感染高危人群隊列研究的基礎(chǔ)。3. 具冇適合進行臨床試驗的疫苗：試驗用疫苗和安慰劑必須是適合進行臨 床研究的產(chǎn)品，在gmp條件下生產(chǎn)，通過國家檢定。疫苗和安慰劑的外觀應(yīng)完全 相同。(-)研究對象的招募和篩選1. 研究對象i期試驗招募hiv陰性的健康志愿者。ii/iii期試驗招募hiv陰性的高危人 群，包括hiv感染者的性伴或靜注毒品者。也可以招募和隨機分配整個hiv感染 高危險性社區(qū)人群。男性或女性均可，年齡18-60歲。2. 知情同意是一個精神健全的個

4、休在獲取必要的信息后，做岀的是否參與研究的決定。 研究對象要能夠充分理解項目內(nèi)容，并在沒冇受到強迫和誘導的情況下自愿做出 決定。研究者在項口開始前要向研究對象充分講解項口的內(nèi)容，在研究進行的過 程屮也要不斷向研究對象介紹研究進展情況、出現(xiàn)的問題和解決的辦法。要用研 究對象熟悉和易懂的語言解釋研究的目的、方法、步驟和可能出現(xiàn)的危害，請他 們自愿決定是否參加研究，并申明在研究的過程屮他們隨吋可以退出，無任何不 良影響。要向研究對彖提供一份知情同意文件，請他們自己決定是否簽署文件。3. 體格檢查首先進行健康問卷調(diào)查，請研究對象提供詳細的病史，包括性活動和藥物使 用史。然后進行體檢，包括血、尿常規(guī)檢查

5、、胸部x線檢查。女性需進行妊娠實 驗，陰性才能參加研究。所有研究對象白研究開始直至免疫結(jié)束后的3個月內(nèi)性 交時必須使用屏障方法避孕。4 行為咨詢對研究對象進行規(guī)范的h1v感染的危險性評估和行為咨詢，防止由于接種疫 苗導致危險行為壇加。(三)i期試驗興目的：檢驗疫苗的安全性、檢驗機體是否冇免疫應(yīng)答。*實驗人數(shù)：20-30名iiiv陰性的健康志愿者。*方法：第一次接種和每次加強接種均需將研究對象收入艾滋病疫苗臨床基地醫(yī)院 中觀察，直至接種以后3天。為所冇研究對象接種試驗疫苗，按照預(yù)定的接種程序從最小劑量起，在上一 次接種沒有明顯毒副反應(yīng)時再進行卜一次接種。*觀察時間：最后一次接種完成后6個刀。興觀

6、察指標：1. 毒副反應(yīng)：自接種之fi起至接種完成以后28天，請研究對象每天填寫健 康記錄卡，有不良反應(yīng)隨吋與研究人員聯(lián)系。接種后第7天、14天、28天進行 體檢，以后每月體檢一次。體檢項口包括血、尿常規(guī)檢查和胸部x線檢查。2. i1iv感染的指標：iiiv抗體測定，用己經(jīng)建立的檢測疫苗誘導的抗體和野 病毒感染產(chǎn)牛的抗體的方法進行血清學檢測，區(qū)分接種疫苗與野病毒感染，必要 時進行h1vrna測定。3. 免疫應(yīng)答：hiv保護性抗體測定（中和抗體或粘膜iga）、htv特異性細 胞免疫測定。（四）ii期試驗（第一階段）*目的：在i期試驗的基礎(chǔ)上進一步檢查疫苗的安全性，觀察疫苗能否刺激 機體特異性免疫應(yīng)

7、答，評估疫苗的安全性和生物活性，確定理想的接種劑量和程 序。興實驗人數(shù)：300名以上h1v陰性的高危人群。方法：按照預(yù)定的接種劑量和接種程序?qū)⒀芯繉ο蠓纸M，為他們接種疫苗。 在上一次接種沒有明顯毒副反應(yīng)時再進行下一次接種。*觀察時間：最后一次接種以后1年。*觀察指標：1. 毒副反應(yīng)：口接種之日起至接種完成以后28天，請研究對彖每天填寫健 康記錄卡，冇不良反應(yīng)隨時與研究人員聯(lián)系。接種后第7天、14天、28天進行 體檢，以后每月體檢一次。體檢項目包括血、樂常規(guī)檢查和胸部x線檢查。2. hiv感染的指標：hiv抗體測定，用已經(jīng)建立的檢測疫苗誘導的抗體和野 病毒感染產(chǎn)生的抗體的方法進行血清學檢測，區(qū)分

8、接種疫苗與野病毒感染，必要 時進行iiivrna測定。3. 免疫應(yīng)答：hiv保護性抗體測定（中和抗體或粘膜iga） . hiv特界性細胞免疫測定。（五）ii期試驗（第二階段）水目的：在第一階段試驗的基礎(chǔ)上進一步檢驗疫苗的安全性和特異性免疫應(yīng) 答，初步考察有效性。確定理想的接種劑量和程序。*實驗人數(shù)：200名h1v陰性的高危人群。*方法：隨機、雙盲對照。兩組的人數(shù)應(yīng)該相等或接近。按照預(yù)定的接種劑 量和程序，在上一次接種沒有明顯毒副反應(yīng)吋再進行下一次接種。*觀察時間：最后一次疫苗接種以后2年。*觀察指標：1. 毒副反應(yīng)：口接種ze1起至接種完成以后28天，請研究對象每天填寫健 康記錄卡，有不良反應(yīng)

9、隨時與研究人員聯(lián)系。接種后第7天、14天、28天進行 體檢，以后每月體檢一次。體檢項目包括血、樂常規(guī)檢查和胸部x線檢查。2. hiv感染的指標：hiv抗體測定，用已經(jīng)建立的檢測疫苗誘導的抗體和野 病毒感染產(chǎn)生的抗體的方法進行血清學檢測，區(qū)分接種疫苗與野病毒感染，必要 時進行iiivrna測定。3. 免疫應(yīng)答：hiv保護性抗體測定（屮和抗體或粘膜iga）、hiv特異性細 胞免疫測定。4. h1v感染者病毒載量和cd4+t細胞計數(shù)測定。5. hiv感染危險行為的監(jiān)測。6. hiv感染者的性伴和新生兒hiv感染的監(jiān)測。（六）iii期試驗*目的：確定疫苗的安全性和有效性。興實驗人數(shù)：3000名以上hi

10、v陰性的高危人群。樣本大小取決于發(fā)病率、 估計的疫苗冇效率和統(tǒng)計學顯著性。*方法：隨機、雙盲對照。兩組的人數(shù)應(yīng)該相等或接近。用根據(jù)i/ii期試 驗得出的免疫方案進行接種。興觀察時間：最后一次疫苗接種后至少3年。*觀察和監(jiān)測指標：1. 毒副反應(yīng)：接種后28天內(nèi)請研究對象每天填寫健康記錄卡，以后每周填 寫一次，右不良反應(yīng)隨時與研究人員聯(lián)系。每6個川進行一次休檢，進行血、尿 常規(guī)檢查和胸部x線檢查。2. h1v感染的指標：h1v抗體測定，用已經(jīng)建立的檢測疫苗誘導的抗體和野 病毒感染產(chǎn)生的抗體的方法進行血清學檢測，區(qū)分接種疫苗與野病毒感染，必要 時進行hivrna測定。3. 免疫效果：hiv保護性抗體

11、測定（中和抗體或粘膜iga）、h1v特異性細 胞免疫測定。4. hiv感染者病毒載量和cd4+t細胞計數(shù)測定。5. hiv感染危險行為的監(jiān)測。6. iiiv感染者的性伴和新生兒iiiv感染的監(jiān)測。*統(tǒng)計學有效水平：證實疫苗減少了 hiv感染的水平至少要達到30%統(tǒng)計學 顯箸性，也就是如果臨床試驗被重復(fù)，應(yīng)該在100次試驗屮有95次觀察到30% 以上的效果。為了達到具冇統(tǒng)計學意義的30%冇效性，必須觀察到接種疫苗組與 對照組相比，感染率下降45-65%或更高，取決于影響臨床試驗統(tǒng)計學顯著性的 一些因素，包括納入的志愿者的數(shù)量、對照組的感染率、臨床試驗觀察的時間等 等。四、艾滋病疫苗臨床試驗的替代

12、終點對于多數(shù)傳染病來說，有效的疫苗應(yīng)能夠預(yù)防疾病的發(fā)生、并使宿主清除感 染性病原體。艾滋病是一種持續(xù)性感染而不是急性自限性疾病，臨床終點如果是 證實沒有疾病就需耍觀察很多年（10-20年）。有必耍建立和使用替代終點指標 以加快疫苗效果的驗證，以便能夠用最快捷的方法評估候選疫苗的有效性，艾滋 病疫苗臨床試驗短期內(nèi)可能觀察到以下三種結(jié)果：接種疫苗組的hiv感染率顯著 下降、接種疫苗組的iiiv感染率沒有顯著下降，但是接種后感染者的疾病進程顯 著減緩、接種疫苗組的hiv感染率和感染者的疾病進程與對照組相比均沒有顯著 變化。盡管預(yù)防h1v感染是最希望看到的結(jié)果，但是冇些疫苗可能僅僅對減緩 htv疾病的

13、進程或減少htv的傳播有好處。因此可以在評估htv疾病進程的基礎(chǔ) 上建立替代終點指標。（一）病毒學終點1. 降低病毒載量的定點（setpoint）大于1個logrnacopies/mlo2. 降低血漿病毒載量到有生物學意義的定點以下（103rnacp/nil）,同時延 長作用有意義的時間（大于1年）。(-)免疫學終點1. 保持cd4細胞計數(shù)大于350個細胞/青光，或2減少cd4細胞下降的速率。(%1) 臨床終點1. 減少了接種人群中需要進行抗病毒治療的htv感染者的數(shù)量。2. 延長了從hiv感染到需要進行抗病毒治療的吋間間隔。注意在試驗進行 期間抗病毒治療標準的改變可能干擾臨床終點的評價和解釋

14、。(%1) 流行病學終點1. 降低了接種疫苗者感染hiv后的性傳播率。2. 降低了接種疫苗者感染h1v后的母嬰傳播率。艾滋病疫苗臨床試驗應(yīng)該特別注意測定這些接種后的替代指標，以檢驗疫苗 的有效性及其有效的機制?？梢约僭O(shè)疫苗可能對發(fā)生hiv感染有屮度效果和/或 對替代終點冇屮度效果，在這個基礎(chǔ)上設(shè)計iii期臨床試驗。如果一個疫苗使hiv 感染發(fā)生率的95%可信限降低30%或降低了病毒載量的定點(1-2個 rnacopies/ml)可以認為是有效的。五、艾滋病疫苗臨床試驗的實施和管理艾滋病疫苗的臨床試驗是一項十分艱巨復(fù)雜的工作，為了確保研究的準確 性，必須有科學、周密的設(shè)計和嚴格的管理，必須經(jīng)國家

15、藥品監(jiān)督管理部門批準。 項目管理機構(gòu)、研究者和倫理審查委員會三方應(yīng)密切配合才能保證研究的科學 性、準確性并符合倫理學要求。(-)倫理審查委員會(irb)獨立于研究小組，至少由5人組成，包括醫(yī)學統(tǒng)計學家、律師、臨床醫(yī)生、 科學家、社區(qū)工作人員等。該委員會不能直接從疫苗研究屮獲得任何經(jīng)濟和物質(zhì) 上的好處。倫理審查委員會的職責是對項廿進行倫理審查，保護研究對象的人權(quán)、 安全和健康，給弱勢人群特別的關(guān)注，同時也要考慮項口的科學性。在項口實施 z前審查研究方案，在項目的實施過程屮耍對其進行不間斷的檢查，包括對研究 進展進行監(jiān)督。()項目管理機構(gòu)(sponsor)是負責發(fā)起、管理和資助疫苗臨床研究的個人、

16、公司或機構(gòu)。職責是：1. 擇研究者，對其資格和能力進行考察并與其簽訂研究協(xié)議。2. 審查研究方案。3. 向研究者提供試驗疫苗，確保試驗疫苗在gmp條件卜生產(chǎn)并在合適的條 件下儲存、運輸和使用。對試驗疫苗進行安全性評價。4. 建立獨立的監(jiān)督委員會（independentdatamonitoringcoininitteeldmc）, 負責評價臨床試驗的進展、安全資料、有效性終點、向管理機構(gòu)提岀繼續(xù)、更改 或停止臨床研究的建議。5. 實施質(zhì)量保證和質(zhì)量控制計劃，確保研究按照設(shè)計方案、gcp要求和相 關(guān)規(guī)定進行。6. 指定醫(yī)學專家回答和解決實驗和關(guān)的醫(yī)學問題。7. 指定合適的人選負責所有階段試驗的設(shè)計

17、、分析以及最終結(jié)果的報告。（三）研究者（investigator）是負責制定和執(zhí)行臨床研究方案的人。對研究者要求包括：1. 教育、培訓和研究經(jīng)丿力證明其能夠勝任疫苗的臨床研究，要將證明個人 能力的簡歷和其他相關(guān)文件提供給倫理審杳委員會（irb）。2. 熟悉所研究的疫苗。3. 熟悉gcp的要求并保證遵守。4. 接受倫理審查委員會和項目管理機構(gòu)的監(jiān)督。5. 保證研究的可行性并具有充分的工作基礎(chǔ)：包括能夠在特定的時間內(nèi)招 募到足夠的研究對象、有足夠的實驗室檢測和研究能力，有多中心研究的現(xiàn)場并 與其有良好的協(xié)作關(guān)系，有充足的進行研究的時間等。六、艾滋病疫苗臨床研究基地艾滋病疫苗的臨床試驗是大樣本隊列研

18、究，需要對hiv感染的高危人群進行 長期隨訪，也要求相關(guān)實驗室的密切配合，實施的難度很大。艾滋病疫苗的臨床 試驗屬于探索性研究，具安全性和冇效性具有很多不確定性，需要對研究對象進 行密切觀察和準確檢測。為了使艾滋病疫苗的臨床試驗?zāi)軌蝽樌麑嵤┎⒕哂锌茖W 性和可靠性，需要設(shè)立專門的艾滋病疫苗臨床研究基地并加以嚴格管理。艾滋病疫苗臨床基地應(yīng)具備卜列條件：（一）得到國家有關(guān)管理部門的批準，遵守gcp規(guī)則。最好有疫苗臨床試驗的基礎(chǔ)和國際合作的經(jīng)驗。（-）具冇能夠承擔疫苗安全性和有效性評價任務(wù)、達到glp標準的實驗室, 具備相關(guān)的設(shè)備和實驗技術(shù)人員。檢測的項目包括:iiiv抗體初篩和確認、外周 血淋巴細胞分離和保存、病毒載量測定和cd4/cd8細胞計數(shù)、hiv特杲性細胞免 疫檢測。