淺談腎上腺糖皮質(zhì)激素

1、淺談腎上腺糖皮質(zhì)激素淺談腎上腺糖皮質(zhì)激素王 樂 2015.5.7主 要 內(nèi) 容 激素分類激素分類 糖皮質(zhì)激素分類糖皮質(zhì)激素分類 結(jié)構(gòu)及活性結(jié)構(gòu)及活性 在人體的作用在人體的作用 臨床應(yīng)用的基本原則臨床應(yīng)用的基本原則 臨床使用的不合理現(xiàn)象臨床使用的不合理現(xiàn)象 經(jīng)氣道吸入及鼻腔給藥的糖皮質(zhì)激素常用藥物、制劑及特點經(jīng)氣道吸入及鼻腔給藥的糖皮質(zhì)激素常用藥物、制劑及特點 全身用糖皮質(zhì)激素類藥物體內(nèi)相互作用全身用糖皮質(zhì)激素類藥物體內(nèi)相互作用 特殊人群用藥特殊人群用藥腎上腺皮質(zhì)激素來源腎上腺皮質(zhì)激素來源l 天然的腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocortical hormones) 腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞利用血中膽固醇合成

2、C21甾體 屬于類固醇激素(甾體激素)l 作為藥物,人工合成的腎上腺皮質(zhì)激素,分為兩類 與天然結(jié)構(gòu)類似的化合物 對天然產(chǎn)物進(jìn)行改構(gòu)的化合物腎上腺皮質(zhì)激素分類腎上腺皮質(zhì)激素分類l按生理功能分類按生理功能分類腎上腺腎上腺糖糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)激素(glucocorticoids)正常人體內(nèi)主要為皮質(zhì)醇(cortisol 考的索), 又稱氫化可的松 (hydrocortisone)健康成人每天分泌量為1525 mg合成和分泌主要受垂體分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素(adreno cortico tropic hormone, ACTH)調(diào)節(jié)腎上腺腎上腺鹽鹽皮質(zhì)激素皮質(zhì)激素(mineralocorticoids)主

3、要為醛固酮(aldosterone), 去氧皮質(zhì)酮(deoxycortone)和皮質(zhì)酮(corticosterone)健康成人每天醛固酮分泌量為200 g在體內(nèi)有很強的保鈉排鉀作用 天然腎上腺糖皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)天然腎上腺糖皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)cortisol氫化可的松氫化可的松腎上腺糖皮質(zhì)激素分類腎上腺糖皮質(zhì)激素分類l 按作用持續(xù)時間分類按作用持續(xù)時間分類 短效藥物 氫化可的松和可的松，作用時間為8-12小時 中效藥物潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍,作用時間為12-36小時 長效藥物地塞米松、倍他米松，作用時間為36-54小時按給藥途徑分類l全身給藥全身給藥 口服給藥口服給藥 靜脈給藥靜脈給藥 肌內(nèi)給藥肌

4、內(nèi)給藥l局部給藥局部給藥 吸入給藥吸入給藥 經(jīng)口吸入經(jīng)口吸入 鼻腔噴霧鼻腔噴霧 關(guān)節(jié)內(nèi)給藥關(guān)節(jié)內(nèi)給藥 眼內(nèi)局部給藥眼內(nèi)局部給藥 滴眼劑滴眼劑 眼部注射眼部注射 滴耳給藥滴耳給藥 皮膚外用給藥皮膚外用給藥 皮損內(nèi)注射給藥皮損內(nèi)注射給藥 硬膜外給藥硬膜外給藥 直腸給藥直腸給藥l內(nèi)源性內(nèi)源性可的松可的松 Cortisone 氫化可的松氫化可的松 Hydrocortisonel外源性外源性潑尼松潑尼松 Prednisone潑尼松龍潑尼松龍 Prednisolone甲潑尼龍甲潑尼龍Methylprednisolone倍他米松倍他米松 Betamethasone地塞米松地塞米松 Dexamethasone

5、全身用糖皮質(zhì)激素常用藥物全身用糖皮質(zhì)激素常用藥物內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素可的松C11位羥化糖皮質(zhì)激素活性內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)氫化可的松氫化可的松VS可的松可的松l 內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素(與內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素具有等效與內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素具有等效作用的藥物作用的藥物)有哪些？有哪些？l 其中具有生理活性的是？其中具有生理活性的是？l 其中沒有生理活性，是無活性代謝物的是？其中沒有生理活性，是無活性代謝物的是？l 兩者之間的關(guān)系是什么？兩者之間的關(guān)系是什么？l 發(fā)生代謝轉(zhuǎn)換的部位是？發(fā)生代謝轉(zhuǎn)換的部位是？氫化可的松可的松關(guān)聯(lián)與差異：關(guān)聯(lián)與差異：使用氫化可的松使用氫化可的松無需代謝

6、的活性成分，直接發(fā)揮作用無需代謝的活性成分，直接發(fā)揮作用氫化可的松氫化可的松可的松可的松在代謝中相互轉(zhuǎn)化在代謝中相互轉(zhuǎn)化l肝功能障礙患者l可的松不能有效代謝成為活性產(chǎn)物氫化可的松肝臟l急性或嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)糖皮質(zhì)激素活性 4鹽皮質(zhì)激素活性 0.8C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)無需肝臟代謝活化親脂性增加糖皮質(zhì)活性 20鹽皮質(zhì)活性 0糖皮質(zhì)活性鹽皮質(zhì)活性親脂性增加糖皮質(zhì)活性5鹽皮質(zhì)活性0.5外源性糖皮質(zhì)激素外源性糖皮質(zhì)激素藥理學(xué)作用改變藥代動力學(xué)特征改變與糖皮質(zhì)激素受體親和作用與糖皮質(zhì)激素受體親和作用鹽皮質(zhì)激素作用沒有增強略有下降生物半衰期生物半衰期抗炎作用抗炎作用血漿半衰期延長血漿半衰期延長代謝降低代謝降低化學(xué)

7、結(jié)構(gòu)變化水鈉潴留蛋白結(jié)合降低蛋白結(jié)合降低游離增加游離增加抗炎作用增強抗炎作用增強作用時間延長作用時間延長C1,2位不飽和雙鍵位不飽和雙鍵環(huán)環(huán)A幾何形態(tài)改變幾何形態(tài)改變潑尼松龍潑尼松抗炎作用強弱和抗炎作用強弱和作用時間長短的作用時間長短的藥物化學(xué)基礎(chǔ)藥物化學(xué)基礎(chǔ)關(guān)聯(lián)與差異：l 肝功能障礙患者: 直接使用活性成分潑尼松龍 潑尼松不能有效代謝成為活性產(chǎn)物潑尼松龍潑尼松龍 VS 潑尼松潑尼松潑尼松龍潑尼松龍潑尼松潑尼松在代謝中相互轉(zhuǎn)化在代謝中相互轉(zhuǎn)化肝臟肝臟藥理學(xué)作用改變藥代動力學(xué)特征改變與糖皮質(zhì)激素受體與糖皮質(zhì)激素受體親和作用親和作用鹽皮質(zhì)激素作用更大幅度繼續(xù)下降組織分布組織分布生物半衰期生物半衰期

8、抗炎作用抗炎作用組織穿透性組織穿透性更好更好代謝降低化學(xué)結(jié)構(gòu)變化水鈉潴留分布體積更大分布體積更大抗炎作用增強抗炎作用增強作用時間延長作用時間延長C6位位-甲基取代甲基取代C1,2位不飽和雙鍵位不飽和雙鍵甲潑尼龍脂溶性增加脂溶性增加生物半衰期生物半衰期延長延長蛋白結(jié)合降低游離增加藥理學(xué)作用改變藥代動力學(xué)特征改變與糖皮質(zhì)激素受體親和作用鹽皮質(zhì)激素作用明顯下降組織分布生物半衰期抗炎作用組織穿透性加強代謝降低化學(xué)結(jié)構(gòu)變化水鈉潴留分布體積變大抗炎作用增強作用時間延長C9位-氟代基團(tuán)C16位-甲基取代C1,2位雙鍵地塞米松脂溶性增加抗炎活性增加受體親和力增加蛋白結(jié)合降低游離增加生物半衰期延長藥物名稱藥物名

9、稱抗炎強度抗炎強度水鈉潴留強水鈉潴留強度度等效劑量等效劑量(mg)短效糖皮質(zhì)激素( t1/2 36h )地塞米松20-3000.75倍他米松25-3000.6糖皮質(zhì)激素糖鹽代謝作用激素名稱激素名稱血漿半衰血漿半衰期期(h)生物半衰生物半衰期期(h)HPA 軸軸抑制時間抑制時間(天天)短效可的松0.58 -1 21.25 - 1.50氫化可的松1.68 - 121.25 - 1.50中效潑尼松2.6 - 318 - 361.25 - 1.50 潑尼松龍2 - 418 - 361.25 - 1.50 甲潑尼龍2 - 3 18 - 361.25 - 1.50長效地塞米松3 - 6 36 - 542.

10、75 倍他米松3 - 636 - 543.25 糖皮質(zhì)激素半衰期(血漿和生物)血漿半衰期主要是藥代動力學(xué)半衰期，但實際上藥物作用的時間并非（主要）由藥代動力學(xué)決定，藥效動力學(xué)常常更重要。比如說，藥代半衰期6小時（藥物清除速率），但藥效半衰期（比如藥物與受體結(jié)合體的清除速率，就是所說的生物半衰期）要48小時，那可能就要考慮2天一次給藥。 下丘腦下丘腦-垂體垂體-腎上腺軸腎上腺軸皮質(zhì)激素皮質(zhì)激素激素結(jié)合蛋白激素結(jié)合蛋白白蛋白白蛋白可的松90(激素結(jié)合蛋白飽和后，與白蛋白結(jié)合)氫化可的松90(激素結(jié)合蛋白飽和后，與白蛋白結(jié)合)潑尼松70潑尼松龍70-90(與激素結(jié)合蛋白結(jié)合力強，可與內(nèi)源性激素競爭結(jié)

11、合，飽和后與白蛋白結(jié)合)甲潑尼龍 174倍他米松 1 64地塞米松 1 77糖皮質(zhì)激素蛋白結(jié)合作用GCs 在人體內(nèi)的作用在人體內(nèi)的作用生理作用副作用藥理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用(1)l 生理劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素維持生命, 影響糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水、電解質(zhì)等物質(zhì)代謝過程及多種組織器官的功能l 糖代謝-機體調(diào)節(jié)糖代謝的重要激素之一l 升高血糖的機制： 抑制外周組織對葡萄糖的利用 增加肝臟葡萄糖異生作用，提供糖異生所需底物 促進(jìn)肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量 減慢葡萄糖氧化分解過程腎上腺糖皮質(zhì)激素過多可出現(xiàn)類固醇性糖尿病,缺乏則可發(fā)生低血糖反應(yīng)腎上腺糖皮質(zhì)激素的生

12、理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用(2)l蛋白質(zhì)代謝蛋白質(zhì)代謝促進(jìn)蛋白質(zhì)分解代謝抑制蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致負(fù)氮平衡長期過量的腎上腺糖皮質(zhì)激素可引起嚴(yán)重的肌肉萎縮、骨質(zhì) 疏松、傷口愈合延緩，影響兒童生長l脂肪代謝脂肪代謝促進(jìn)脂肪分解直接或通過增強兒茶酚胺和生長激素的脂肪分解增加血中游離脂肪酸含量升高血糖后刺激胰島素分泌，促進(jìn)脂肪合成，增加體內(nèi)總脂肪量超生理濃度的腎上腺糖皮質(zhì)激素可改變體脂分布，形成滿月臉和向心性肥胖腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用(3)l 水和電解質(zhì)代謝水和電解質(zhì)代謝 生理濃度促進(jìn)鈉再吸收和鉀、鈣、磷排泌，有較弱的腎上腺鹽皮質(zhì)激素樣保鈉排鉀作用 腎上腺糖皮質(zhì)激素過多時

13、與11-羥類固醇脫氫酶結(jié)合達(dá)飽和,故可與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，促進(jìn)腎遠(yuǎn)曲小管鈉、鉀交換，導(dǎo)致水、鈉潴留和鉀丟失 腎上腺糖皮質(zhì)激素過多使組織蛋白質(zhì)分解增強,使鉀從細(xì)胞內(nèi)釋出GCs 的藥理作用的藥理作用l抗炎抗炎l影響代謝影響代謝l其它其它促進(jìn)胃酸及蛋白酶分泌提高中樞興奮性增加血細(xì)胞濃度，縮短 凝血時間l免疫抑制l抗休克糖皮質(zhì)激素抗炎作用的分子機理糖皮質(zhì)激素抗炎作用的分子機理(1)目前研究認(rèn)為目前研究認(rèn)為:糖皮質(zhì)激素抗炎糖皮質(zhì)激素抗炎作用的分子機理有兩條途徑作用的分子機理有兩條途徑 基因組信號傳遞 (細(xì)胞核內(nèi) DNA調(diào)節(jié)) 非基因組激活 (胞獎漿內(nèi)NO合成酶活化)最終誘導(dǎo)產(chǎn)生抗炎蛋白腎上腺糖皮質(zhì)激素

14、的藥理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用l抗炎作用-藥理劑量抑制感染性和非感染性炎性反應(yīng)對抗物理、化學(xué)、生理、免疫所致炎性反應(yīng)減輕或防止急性炎癥期的炎性滲出、水腫和炎癥細(xì)胞浸潤減輕和防止炎癥后期的纖維化、粘連及瘢痕形成腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用(1)l免疫抑制作用免疫抑制作用抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理，減弱對抗原的反應(yīng)抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和遲發(fā)性過敏反應(yīng)減少T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞數(shù)目， 降低免疫球蛋白與細(xì)胞表面受體的結(jié)合能力抑制白介素的合成與釋放，降低T淋巴細(xì)胞向淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化，抑制原發(fā)免疫反應(yīng)的擴(kuò)展腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用(2

15、)l免疫抑制作用免疫抑制作用抑制免疫復(fù)合物通過基底膜，減少補體成分及免疫球蛋白濃度動物實驗小劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素主要抑制細(xì)胞免疫大劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素抑制B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化成漿細(xì)胞，減少抗體生成，干擾體液免疫、抑制細(xì)胞因子降低機體防御功能，可致感染擴(kuò)散加重不同糖皮質(zhì)激素抗炎強度與免疫抑制強度相關(guān)性的研究lLanghoff等人的研究指出，甲潑尼龍免疫抑制強度優(yōu)于其他同類藥物Erik Langhoff et al. Int. J. Immunopharmac, Vol 9,No.4,469-473,1987甲潑尼龍地塞米松潑尼松龍 氫化可的松可的松 11 2.2 0.6 1 0體內(nèi)免疫抑制效體內(nèi)免疫抑

16、制效力力抗炎效力抗炎效力氫化可的松氫化可的松11可的松可的松00.8雙氫可的索雙氫可的索0.01-四氫可的索四氫可的索00醛固酮醛固酮00.2潑尼松龍潑尼松龍0.64.0潑尼松潑尼松04.0地塞米松地塞米松2.225地夫可特地夫可特0.1240脫氧地夫可特脫氧地夫可特1.040甲潑尼龍甲潑尼龍115.0氟氫可的松氟氫可的松13510腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用(2)l抗休克作用抗休克作用擴(kuò)張血管，增強心肌收縮力降低血管對某些縮血管活性物質(zhì)的敏感性，改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜，提高機體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力廣泛應(yīng)用于各種嚴(yán)重休克，特別是感染性休克的治療廣泛應(yīng)用于各種嚴(yán)重休克，特

17、別是感染性休克的治療腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用(3)l其他其他刺激骨髓造血功能、使紅細(xì)胞和血紅蛋白含量增加改變血細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞的相互作用，改變粒細(xì)胞在骨髓與外周血的相對比例，使外周血粒細(xì)胞數(shù)增多大劑量糖皮質(zhì)激素可溶解淋巴細(xì)胞，減少淋巴細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞大劑量使血小板增多，提高纖維蛋白原濃度、縮短凝血時間提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，出現(xiàn)欣快、激動、失眠；可誘發(fā)精神失常，兒童服用大劑量時可發(fā)生驚厥使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、食欲增加、消化能力提 高，大劑量可誘發(fā)或加重消化道潰瘍腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證(1)l自身免疫性疾病自身免疫性疾病 系統(tǒng)性紅

18、斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性干燥綜合征、多發(fā)性肌病/皮肌炎、系統(tǒng)性硬化癥和系統(tǒng)性血管炎、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、重癥肌無力等疾病的最基本治療l免疫相關(guān)性疾病免疫相關(guān)性疾病風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、自身免疫性肝病、炎性腸病等疾病l過敏性疾病過敏性疾病急性蕁麻疹、血管性水腫、過敏性鼻炎/枯草熱、花粉癥、血清病、支氣管哮喘、外源性變應(yīng)性肺泡炎以及過敏性休克等利用激素的抗炎、免疫抑制作用治療多種疾病利用激素的抗炎、免疫抑制作用治療多種疾病l器官移植器官移植異體器官移植后免疫排斥反應(yīng)的預(yù)防及治療異基因造血干細(xì)胞移植后的移植物抗宿主病的預(yù)防及治療l嚴(yán)重感染或炎性反應(yīng)嚴(yán)重感染

19、或炎性反應(yīng)嚴(yán)重細(xì)菌性疾病如中毒性細(xì)菌性痢疾、暴發(fā)型流行性腦脊髓膜炎、 重型肺炎等，在有效抗生素治療同時，進(jìn)行輔助治療病毒性疾病如急性重型肝炎、人禽流感等重度慢性阻塞性肺疾病急性加重、嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)，作為輔助治療腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證(2)感染性疾病在使用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物治療時，都要注意嚴(yán)格掌握適應(yīng)證腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證(3)l預(yù)防某些炎性反應(yīng)后遺癥預(yù)防某些炎性反應(yīng)后遺癥早期應(yīng)用可預(yù)防某些炎性反應(yīng)后遺癥的發(fā)生，如組織粘連、瘢痕攣縮等l抗休克抗休克廣泛用于各種類型的休克，尤其是感染性休克，可補充性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物治療l血液系統(tǒng)疾病

20、血液系統(tǒng)疾病特發(fā)性血小板減少性紫癜、免疫性溶血及再生障礙性貧血等作為聯(lián)合化療，用于淋巴細(xì)胞腫瘤如急性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等疾病腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證(4)l內(nèi)分泌性疾病內(nèi)分泌性疾病補充或替代治療治療原發(fā)性或繼發(fā)性(垂體性)腎上腺皮質(zhì)功能減退癥生理劑量氫化可的松或可的松作替代或補充治療增加劑量可作為腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的危象治療 治療合成腎上腺糖皮質(zhì)激素所需酶系缺陷而致的疾病各型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥21-羥化酶、17-羥化酶、11-羥化酶缺陷 治療甲狀腺危象、嚴(yán)重的Graves眼病、亞急性非化膿性甲狀腺炎 高鈣血癥腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證腎

21、上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證(5)l 內(nèi)分泌性疾病診斷試驗用藥內(nèi)分泌性疾病診斷試驗用藥 大、小劑量地塞米松抑制試驗：用于庫欣綜合征(皮質(zhì)醇增多癥)的診斷、病因診斷和鑒別診斷 地塞米松-醛固酮抑制試驗：用于糖皮質(zhì)激素可治療性醛固酮增多癥的鑒別診斷 腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物適應(yīng)證(6)l眼病眼病虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎和視神經(jīng)炎等非特異性眼炎l皮膚疾病皮膚疾病重癥藥物性皮炎、藥物熱、皮炎、濕疹等多種皮膚疾患l腎臟疾病腎臟疾病新月體性腎小球腎炎、腎病綜合征等l 皮膚疾病 重癥藥物性皮炎、藥物熱、皮炎、濕疹等多種皮膚疾患l 其他疾病 結(jié)節(jié)病、腦水腫、特發(fā)性肺纖維化等 局部封閉可

22、治療肌肉和關(guān)節(jié)勞損等腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用慎用慎用 慎用慎用l 庫欣綜合征、動脈粥樣硬化、腸道疾病或慢性營養(yǎng)不良患者及手術(shù)后患者不宜使用l 肝功能不全、有血栓形成傾向的患者盡可能不用l 感染性疾病、心臟病或急性心力衰竭、糖尿病、情緒不穩(wěn)定或有精神病傾向、青光眼、肝功能損害、血脂譜異常癥、高血壓、甲狀腺功能減退癥、重癥肌無力、骨質(zhì)疏松、胃十二指腸潰瘍、腎結(jié)石、凝血酶原過少癥以及妊娠、哺乳期婦女應(yīng)慎用l 感染性疾患必須與有效的抗生素合用，病毒性感染患者慎用l 長期使用可抑制兒童生長發(fā)育，故兒童應(yīng)慎用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用禁忌禁忌 禁忌禁忌

23、l 對腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物過敏者l 既往或現(xiàn)在患有嚴(yán)重精神病、癲癇、活動性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術(shù)后、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期、單純皰疹性角、結(jié)膜炎、潰瘍性角膜炎、角膜潰瘍、嚴(yán)重高血壓、嚴(yán)重糖尿病者應(yīng)禁用l 如必須用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物才能控制疾病挽救病人生命時，雖然合并上述情況，但也可在積極治療原發(fā)性疾病，嚴(yán)密監(jiān)測上述病情變化的同時慎重使用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物GCs副作用的受累器官副作用的受累器官l 腎上腺萎縮l心血管系統(tǒng)高血壓 、血栓形成、血管炎l中樞神經(jīng)系統(tǒng)行為、認(rèn)知、情緒改變l骨骼肌肉系統(tǒng)骨質(zhì)疏松和骨壞死，肌肉萎縮，生長停滯l皮膚痤瘡、青斑，毛細(xì)血管擴(kuò)張，多毛，傷口愈合延遲l免疫系統(tǒng)廣

24、泛抑制，潛在病毒激活l 腎臟排鉀、保鈉l 眼青光眼，白內(nèi)障l 代謝糖尿病， Cushings綜合征，脂代謝異常l 消化系統(tǒng)消化性潰瘍，消化道出血，胰腺炎GCs副作用嚴(yán)重程度的分類副作用嚴(yán)重程度的分類輕度輕度器官受損器官受損危及生命危及生命皮膚骨質(zhì)疏松、壞死免疫抑制導(dǎo)致感染Cushings綜合征高血壓消化道出血精神癥狀糖尿病青光眼GCs的副作用的副作用GCs主要副作用的發(fā)生機理(1)骨骼改變抑制成骨細(xì)胞的骨鈣蛋白轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡增加破骨細(xì)胞活性骨質(zhì)疏松、壞死GCs主要副作用的發(fā)生機理主要副作用的發(fā)生機理(2)心血管系統(tǒng)心血管系統(tǒng)高血壓鈉潴留，血容量增加血管壁對血管緊張素和兒茶酚胺反應(yīng)增加GC

25、s主要副作用的發(fā)生機理主要副作用的發(fā)生機理(3) 糖尿病糖尿病血糖、血脂升高促進(jìn)肝糖異生蛋白質(zhì)與脂肪分解GCs主要副作用的發(fā)生機理主要副作用的發(fā)生機理(4) 免疫抑制免疫抑制l 淋巴細(xì)胞具有GCs高親和力受體GR,GC與GR結(jié)合后激活核酸內(nèi)切酶，DNA斷裂，淋巴細(xì)胞溶解l 廣泛抑制細(xì)胞因子和抗體合成l 嗜酸細(xì)胞凋亡GCs主要副作用的發(fā)生機理主要副作用的發(fā)生機理(5)消化道出血消化道出血GCs 抑制細(xì)胞因子和膠原合成，原有潰瘍不愈、加重.GCs 促進(jìn)胃酸和蛋白酶分泌形成新的潰瘍，可造成大出血GCs引起的副作用與服用劑量的關(guān)系引起的副作用與服用劑量的關(guān)系(骨壞死骨壞死)lPinar Ce等於200

26、6年觀察了33例多發(fā)性硬化的患者，他們在兩年中服用了10g以上的甲潑尼龍，5例(15.5%)發(fā)生了骨壞死。對照組未接受GC的27例MS患者無一例發(fā)生骨壞死 Eur J Neurology, 2006: 13(8): 857-61GCs引起的副作用與服用劑量的關(guān)系引起的副作用與服用劑量的關(guān)系(高血壓高血壓)Rheumatology, 2008 47(1): 72-75l 據(jù)英國Panoulas等報告：在400例RA患者中,有高血壓者282例，占70.5%。其中：281例未曾服用或服用GC少于3個月者，發(fā)生高血壓占比67.3%；58例 每日服用 Prednisolone 7.5mg/日、持續(xù)6個月

27、以上者,發(fā)生高血壓占比70.7%；而59例每日服用 Prednisolone 7.5mg/日、持續(xù)6個月以上者，發(fā)生高血壓占比84.7%未曾服用或服用GC少于三個月者Prednisolone 1.5mg同樣會出現(xiàn)全身副作用腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的基本原則腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的基本原則(1) 臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)不同疾病，按臨床適應(yīng)證，正確選擇腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)不同疾病，按臨床適應(yīng)證，正確選擇腎上腺皮質(zhì)激素類藥物l腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的種類通過對腎上腺皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)改造，而獲得人工合成的腎上腺糖皮質(zhì)激素類或鹽皮質(zhì)激素類藥物腎上腺糖皮質(zhì)激素類以氫化可的松為代表，主要調(diào)節(jié)糖，

28、蛋白質(zhì)和脂肪代謝，并具有抗炎、免疫抑制等藥理作用腎上腺鹽皮質(zhì)激素類如去氧皮質(zhì)酮和氟氫可的松則主要影響水、鹽代謝腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的基本原則腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的基本原則(2)應(yīng)按不同治療目的選擇生理性或藥理性的不同劑量應(yīng)按不同治療目的選擇生理性或藥理性的不同劑量l生理劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素是維持生命所必需的主要激素之一，對蛋白質(zhì)、糖、脂肪、水、電解質(zhì)代謝及多種組織器官的功能有重要影響l藥理劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗過敏和免疫抑制等藥理作用，臨床應(yīng)用劑量范圍很寬 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的基本原則腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的基本原則(3)l 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的給藥

29、途徑腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的給藥途徑 全身用藥(口服、注射) 局部用藥治療皮膚、眼、耳、鼻、喉、呼吸道等疾病應(yīng)根據(jù)疾病種類及病情輕重程度選擇不同的給藥途徑應(yīng)根據(jù)疾病種類及病情輕重程度選擇不同的給藥途徑根據(jù)病情變化適時改換給藥途徑根據(jù)病情變化適時改換給藥途徑 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的基本原則腎上腺皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用的基本原則(4)l 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的不良反應(yīng)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的不良反應(yīng) 應(yīng)用生理劑量作為替代治療時，無明顯不良反應(yīng) 應(yīng)用藥理劑量時，不良反應(yīng)多與療程、劑量、用藥種類、用法及給藥途徑等有密切關(guān)系應(yīng)注意藥理劑量的不良反應(yīng)應(yīng)注意藥理劑量的不良反應(yīng) 腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用

30、注意事項腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用注意事項l 劑量從足量足量開始l 長期使用后 撤藥、停藥時逐漸減量逐漸減量l 長期用藥應(yīng)尋找最適合的最小維持量最小維持量l 出現(xiàn)反跳現(xiàn)象反跳現(xiàn)象應(yīng)及時處理l 密切監(jiān)測監(jiān)測腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物的不良反應(yīng)避免避免GCs副作用的原則副作用的原則l嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌癥l患者已存在與GCs副作用相關(guān)的疾病時，慎重衡量應(yīng)用GCs的利弊l在保證療效的前提下，盡量減少GCs的用量與使用時間l采用預(yù)防GCs副作用的措施注意補鉀、補鈣或使用雙膦酸鹽抗酸藥或質(zhì)子泵抑制劑合理膳食避免與肝素、NSAID類藥同時應(yīng)用戒煙、酒 一旦發(fā)生嚴(yán)重副作用，及時減、停一旦發(fā)生嚴(yán)重副作用，及時減、

31、停GCs腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用的注意事項腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用的注意事項l因服用后有抑制免疫系統(tǒng)的作用，使患者更易感染，或掩蓋感染，故應(yīng)特別注意l用藥期間應(yīng)定期檢測血壓、體重、血糖、血電解質(zhì)、糞潛血，并進(jìn)行眼科檢查l長期大劑量應(yīng)用時，還應(yīng)注意定期行雙側(cè)髖關(guān)節(jié)X線片檢查及骨密度測定，必要時行MRI(磁共振）檢查以便早期發(fā)現(xiàn)股骨頭壞死及骨質(zhì)疏松l如需長期使用糖皮質(zhì)激素應(yīng)補充鈣和維生素D,以防止骨質(zhì)疏松和骨折的發(fā)生l對感染(包括結(jié)核感染)者，應(yīng)定期行胸部X線片等相關(guān)檢查，并同時使用有效抗生素GCs撤停綜合征撤停綜合征l在長期服用GCs后，減量或停用時出現(xiàn)乏力、困倦、納差、周身不適等癥狀，為“

32、激素激素撤停綜合征撤停綜合征”l注意與GCs副作用或疾病復(fù)發(fā)相鑒別 l 無指征濫用l 有指征不敢用l 品種和劑量的錯誤選擇l 使用方法及療程的不合理安排l 使用中忽略了嚴(yán)重副作用腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物使用的不合理現(xiàn)象不合理使用導(dǎo)致的不良后果給患者的健康造成重大影響乃至危及生命上呼吸道感染、咽炎、發(fā)熱、肺炎、急性扁桃體炎等使用糖皮質(zhì)激素，用藥初期雖可明顯緩解紅、腫、熱等癥狀，但其在抑制炎癥因子同時，可降低機體抵抗力，使?jié)撛诟腥驹顢U(kuò)散，病情加重癲癇、消化性潰瘍、骨折、角膜潰瘍、潰瘍性角膜炎、真菌感染、尋常型銀屑病、妊娠狀態(tài)、骨質(zhì)疏松霧化吸入：地塞米松為水溶性糖皮質(zhì)激素，結(jié)構(gòu)上無親脂基，與糖皮質(zhì)激素

33、受體親和力低，與氣道黏膜組織結(jié)合少，霧化產(chǎn)生的顆粒較大，達(dá)不到35 m有效顆粒，肺內(nèi)沉積率低，局部抗炎作用弱。不推薦霧化給藥。濫用于預(yù)防輸液不良反應(yīng)，且以長效地塞米松注射液為主一般應(yīng)該 1/日 應(yīng)用，而常見處方 3/日 應(yīng)用，長期應(yīng)用明顯干擾生理性分泌經(jīng)氣道吸入及鼻腔給藥的糖皮質(zhì)激經(jīng)氣道吸入及鼻腔給藥的糖皮質(zhì)激素素常用藥物、制劑及特點常用藥物、制劑及特點l 優(yōu)點優(yōu)點 治療范圍局限在目標(biāo)器官內(nèi)，治療范圍局限在目標(biāo)器官內(nèi)，局部抗炎作用強局部抗炎作用強將藥物直接輸送到患病將藥物直接輸送到患病部位，直接作用于呼吸部位，直接作用于呼吸道道 病變部位藥物濃度高病變部位藥物濃度高 藥物起效迅速藥物起效迅速

34、全身不良反應(yīng)減少或減輕全身不良反應(yīng)減少或減輕局部用藥較全身用藥，局部用藥較全身用藥，藥物劑量顯著降低藥物劑量顯著降低HPA軸抑制作用顯著降軸抑制作用顯著降低低通過消化道和呼吸道進(jìn)通過消化道和呼吸道進(jìn)入血液藥物量小，大部入血液藥物量小，大部分被肝臟滅活分被肝臟滅活l 缺點缺點給藥裝置種類繁多給藥裝置種類繁多對操作技能及患者對操作技能及患者培訓(xùn)要求較高，患培訓(xùn)要求較高，患者通常缺乏裝置使者通常缺乏裝置使用的知識用的知識吸入給藥方式評價吸入型糖皮質(zhì)激素篩選和研制方向l 局部抗炎活性越強越好局部抗炎活性越強越好 親脂性要高，與皮質(zhì)激素受體親和力要高親脂性要高，與皮質(zhì)激素受體親和力要高 到達(dá)靶細(xì)胞藥物要

35、多，停留時間要長到達(dá)靶細(xì)胞藥物要多，停留時間要長l 全身作用越少越好全身作用越少越好-藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)藥物代謝動力學(xué)性質(zhì) 首過代謝要強，首過代謝要強，吸收要少，生物利用度低吸收要少，生物利用度低 代謝物活性要小代謝物活性要小 半衰期要短，半衰期要短，具有很快的全身清除率具有很快的全身清除率倍氯米松倍氯米松布地奈德布地奈德氟替卡松氟替卡松相對親脂性相對親脂性79432398031622肺生物利用度肺生物利用度20%39%30%全身生物利用度全身生物利用度15-20%10%2%代謝代謝首過效應(yīng)首過效應(yīng)首過效應(yīng)首過效應(yīng)首過效應(yīng)首過效應(yīng)局部抗炎活性VS全身作用的比例布地奈德霧化吸入劑l肺內(nèi)沉積率高肺

36、內(nèi)沉積率高治療急性喉炎比甲潑尼龍、地塞米松靜脈治療急性喉炎比甲潑尼龍、地塞米松靜脈注射見效快，可縮短治療時間注射見效快，可縮短治療時間l 第第1個批準(zhǔn)用于嬰兒哮喘的藥物和皮質(zhì)激素霧化劑型；個批準(zhǔn)用于嬰兒哮喘的藥物和皮質(zhì)激素霧化劑型；可用于治療小兒毛細(xì)支氣管炎和急性喉炎可用于治療小兒毛細(xì)支氣管炎和急性喉炎l 全身不良反應(yīng)全身不良反應(yīng)吸入給藥具有較高的呼吸道內(nèi)活性，局部用藥的全身吸入給藥具有較高的呼吸道內(nèi)活性，局部用藥的全身不良反應(yīng)與全身用藥相比少而輕不良反應(yīng)與全身用藥相比少而輕 80-90沉積在口腔內(nèi)沉積在口腔內(nèi) 其中其中40-50進(jìn)入消化道吸收入血，通過肝臟首過效應(yīng)而使全進(jìn)入消化道吸收入血，通

37、過肝臟首過效應(yīng)而使全身生物利用度明顯降低身生物利用度明顯降低 10-20 吸入呼吸道，其中吸入呼吸道，其中4呼出體外，其余沉積在下呼呼出體外，其余沉積在下呼吸道，有一部分被吸收入血吸道，有一部分被吸收入血 所以，按正確的使用方法，吸過后及時漱口，真正被吸收入血所以，按正確的使用方法，吸過后及時漱口，真正被吸收入血的藥量很小的藥量很小l 發(fā)生全身不良反應(yīng)的危險因素增加發(fā)生全身不良反應(yīng)的危險因素增加嚴(yán)重哮喘患者吸入激素的治療劑量提高嚴(yán)重哮喘患者吸入激素的治療劑量提高干粉吸入劑儲藥量增加干粉吸入劑儲藥量增加l 咽喉部刺激咽喉部刺激 咽部不適，口干，咳嗽，嘶啞，咽部不適，口干，咳嗽，嘶啞，口咽部霉菌感

38、染口咽部霉菌感染 吸入型糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)吸入型糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)l吸入品種的選擇不能隨意用全身用糖皮質(zhì)激吸入品種的選擇不能隨意用全身用糖皮質(zhì)激素替代素替代地塞米松霧化吸入療法：地塞米松霧化吸入療法：全身吸收廣泛，全身吸收廣泛，HPA軸抑制軸抑制潑尼松霧化吸入療法：潑尼松霧化吸入療法：水溶性強，局部療水溶性強，局部療效弱效弱氫化可的松霧化吸入療法：氫化可的松霧化吸入療法：水溶性強，局水溶性強，局部療效弱部療效弱不同類激素在使用中不能隨意替換不同類激素在使用中不能隨意替換吸入性糖皮質(zhì)激素類藥物使用注意事項吸入性糖皮質(zhì)激素類藥物使用注意事項l 參見說明書和藥學(xué)參考書參見說明書和藥學(xué)參考書l 主要考

39、慮以下相關(guān)因素：主要考慮以下相關(guān)因素：如如不良反應(yīng)的疊加不良反應(yīng)的疊加 致潰瘍藥物：非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥致潰瘍藥物：非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥 致感染藥物：免疫抑制劑，疫苗致感染藥物：免疫抑制劑，疫苗 致高血糖藥物：噻嗪類利尿藥：致高血糖藥物：噻嗪類利尿藥： 致精神癥狀藥物：三環(huán)類抗抑郁藥致精神癥狀藥物：三環(huán)類抗抑郁藥 致水腫藥物：蛋白質(zhì)同化激素致水腫藥物：蛋白質(zhì)同化激素酶代謝影響酶代謝影響 苯巴比妥、苯妥英、利福平等肝藥酶誘導(dǎo)劑可加苯巴比妥、苯妥英、利福平等肝藥酶誘導(dǎo)劑可加快皮質(zhì)激素代謝，故同用時需適當(dāng)增加劑量快皮質(zhì)激素代謝，故同用時需適當(dāng)增加劑量其他其他全身用糖皮質(zhì)激素類藥物體內(nèi)相互作用糖皮質(zhì)激素類藥物

40、老年患者用藥l 警惕警惕高血壓高血壓l 警惕警惕糖尿病糖尿病l 警惕更年期后女性警惕更年期后女性骨質(zhì)疏松加重骨質(zhì)疏松加重 l 全身用藥全身用藥，須十分慎重，可抑制患兒生長和發(fā)育，須十分慎重，可抑制患兒生長和發(fā)育,長期服長期服用發(fā)生骨質(zhì)疏松癥、股骨頭缺血性壞死、青光眼、白內(nèi)用發(fā)生骨質(zhì)疏松癥、股骨頭缺血性壞死、青光眼、白內(nèi)障的危險性增加障的危險性增加 采用采用短效短效或或中效中效制劑，避免使用長效制劑制劑，避免使用長效制劑(如地塞米松如地塞米松) 口服中效制劑口服中效制劑隔日療法隔日療法可減輕對生長的抑制作用可減輕對生長的抑制作用 須密切觀察不良反應(yīng)須密切觀察不良反應(yīng) 對于有腎上腺皮質(zhì)功能減退患兒的治療對于有腎上腺皮質(zhì)功能減退患兒的治療,激素用量激素用量應(yīng)根據(jù)體表面應(yīng)根據(jù)體表面積積而定，如果按體重計算則易發(fā)生過量，尤其是嬰幼兒和矮小而定，如果按體重計算則易發(fā)生過量，尤其是嬰幼兒和矮小或肥胖的患兒或肥胖的患兒糖皮質(zhì)激素類藥物兒童用藥l 局部用藥 吸入型糖皮質(zhì)激素布地奈德批準(zhǔn)用于兒童正確使用吸入裝置，保證劑量準(zhǔn)確吸入后漱口并吐出藥物名稱藥物名稱人類數(shù)據(jù)人類數(shù)據(jù)FDA危險分級危險分級澳大利澳大利亞亞危險分危險分級級(氫化