化藥仿制藥研究一般性指導(dǎo)原則學(xué)習(xí)

1、化藥仿制藥研究一般性指導(dǎo)原則學(xué)習(xí)前言仿制藥的研究標(biāo)確實(shí)是要達(dá)到和已上市產(chǎn)品的質(zhì)量一致、臨床可替代。質(zhì)量一致表現(xiàn)為：1、規(guī)格：相同，最好主藥與輔料比相同2、性狀：一致3、溶出行為：多種溶岀介質(zhì)中溶出曲線相似（并非單點(diǎn)溶岀度比較）4、雜質(zhì)模式：雜質(zhì)類(lèi)型（包括雜質(zhì)種類(lèi)、雜質(zhì)數(shù)量及各雜質(zhì)含量）一致5、含量及含量平均性：一致6、穩(wěn)固性：穩(wěn)固性不低于已上市產(chǎn)品，但有效期不長(zhǎng)已于上市產(chǎn)品。臨床可替代表現(xiàn)為：1、質(zhì)量一致2、生物利用度：生物等效一、選題高度關(guān)注被仿制藥的研究與評(píng)判基礎(chǔ)，原則上不批準(zhǔn)缺乏系統(tǒng)研究、關(guān)鍵信息不全、臨 床有效性證據(jù)不足或風(fēng)險(xiǎn)大于獲益的仿制藥上市。關(guān)于有充分的臨床研究信息和臨床應(yīng)用信息

2、，能夠證明患者獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的品種，可選 擇連續(xù)開(kāi)發(fā)；關(guān)于臨床已剔除的藥物，或者現(xiàn)有信息證明風(fēng)險(xiǎn)較大且已有其他安全性、有效性更好的 藥品替代的品種，則不宜再連續(xù)開(kāi)發(fā)；關(guān)于缺少充分的臨床研究信息和臨床應(yīng)用信息，無(wú)法進(jìn)行利益/風(fēng)險(xiǎn)比評(píng)估的品種，即 使是按5、6類(lèi)申報(bào)，也有可能需要進(jìn)行系統(tǒng)的安全性、有效性方面的研究，應(yīng)慎重開(kāi)發(fā)。選題時(shí)應(yīng)注重文獻(xiàn)檢索，專(zhuān)門(mén)是臨床應(yīng)用安全性、有效性方面的文獻(xiàn)資料。3號(hào)資料：分為以下六部分撰寫(xiě)（具體內(nèi)容照“化學(xué)藥品申報(bào)資料撰寫(xiě)格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則： 立題目的與依據(jù)撰寫(xiě)格式和內(nèi)容”，專(zhuān)門(mén)注意陳述規(guī)格、劑型的依據(jù)）1、品種差不多情形：總體上對(duì)品種差不多情形簡(jiǎn)要介紹。包括注冊(cè)分

3、類(lèi)、適應(yīng)癥、被 仿制品中國(guó)內(nèi)外總體情形等2、立題背景：從患者需求及產(chǎn)品情形分析3、品種的特點(diǎn)：詳細(xì)闡述產(chǎn)品臨床應(yīng)用的安全性、有效性及臨床應(yīng)用的方便性等內(nèi)容4、國(guó)內(nèi)外有關(guān)該品種的知識(shí)產(chǎn)權(quán)等情形5、綜合分析（現(xiàn)行審評(píng)強(qiáng)調(diào)此內(nèi)容）：重點(diǎn)闡述仿制本品的必要性。6、參考文獻(xiàn)這六部分具體細(xì)化內(nèi)容如下：1、品種的差不多情形一樣應(yīng)包括以下內(nèi)容：（1）藥品名稱(chēng)，包括通用名、英文名、化學(xué)名、漢語(yǔ)拼音；（2）藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子 式、分子量、差不多理化性質(zhì)；（3）所申報(bào)藥物的藥理作用及作用機(jī)制；（4）制劑的劑型、 規(guī)格；（5）復(fù)方制劑的組成，各組分藥理作用、適應(yīng)癥、用法用量、要緊不良反應(yīng)等的概述;（6）擬用于臨床

4、的適應(yīng)癥及用法用量；（7）所申報(bào)藥品的注冊(cè)分類(lèi)及其依據(jù)，并明確是否 為原研發(fā)品種。非原研發(fā)品種應(yīng)講明原研發(fā)藥物的差不多惜形，包括原研發(fā)單位、國(guó)不或地 區(qū)；已上市藥品的上市時(shí)刻、上市國(guó)家或地區(qū)、上市劑型、規(guī)格、商品名、臨床適應(yīng)癥、用 法用量等；（8）申報(bào)上市時(shí)，應(yīng)注明臨床試驗(yàn)的批件號(hào)及批準(zhǔn)時(shí)刻等。2. 立題背景：（1）簡(jiǎn)述擬定適應(yīng)癥的臨床特點(diǎn)，包括適應(yīng)癥可能的病因、發(fā)病機(jī)理、流行病學(xué)（發(fā)病率、 地域、年齡等）、危害性、臨床表現(xiàn)和預(yù)后。（2）簡(jiǎn)述擬定適應(yīng)癥的治療現(xiàn)狀及常用藥物，包括該適應(yīng)癥U前常用的治療方法（藥物和 非藥物）及對(duì)藥物的需求。簡(jiǎn)述訂詢常用治療藥物的情形。按藥理作用類(lèi)型及化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)型

5、分不對(duì)不同類(lèi)型藥物的要緊特點(diǎn)進(jìn)行闡述，講明各類(lèi)藥物的作用機(jī)制、臨床作用特點(diǎn)、存在 的要緊不良反應(yīng)以及臨床應(yīng)用的局限性。簡(jiǎn)述作用機(jī)制相同或類(lèi)似藥物及化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)型相同 或類(lèi)似藥物中，不同品種的各自特點(diǎn)，包括化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥代動(dòng)力學(xué)、臨床應(yīng)用、療效和安全 性等方面的特點(diǎn)。（3）簡(jiǎn)述所申報(bào)藥品研發(fā)的科學(xué)依據(jù)、臨床意義和定位，如有效性、安全性、耐受性、依 從性等方面的特點(diǎn)。（4）簡(jiǎn)述其他與立題有關(guān)的背景資料。如為復(fù)方制劑，應(yīng)講明各組分的臨床應(yīng)用及聯(lián)合用 藥情形等。（5）講明該品種國(guó)內(nèi)外是否有研究報(bào)道，LI前研究開(kāi)發(fā)時(shí)期，是否已批準(zhǔn)上市，上市后的 臨床使用情形等。（6）對(duì)上述資料進(jìn)行綜合分析，進(jìn)一步闡明開(kāi)發(fā)該

6、品種的立題背景、科學(xué)依據(jù)和的。（7）仿制藥的立題依據(jù)（6類(lèi)藥）還應(yīng)包括：仿制品種的基礎(chǔ)狀況、使用情形、標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源、 規(guī)格和使用講明書(shū)、被仿制產(chǎn)品的質(zhì)量重視已上市藥品的研究基礎(chǔ)及質(zhì)量探首選已進(jìn)口原研發(fā)廠產(chǎn)品：原研廠產(chǎn)品通過(guò)系統(tǒng)的非臨床與臨床研究，安全有效性得到 確認(rèn)，進(jìn)口時(shí)對(duì)人種差異進(jìn)行了研究探其次可考慮選用研究基礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣泛的非原發(fā)廠產(chǎn)品3. 品種特點(diǎn)（1）化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)方面的特點(diǎn)。（2）藥理作用、作用靶點(diǎn)及作用機(jī)制方面的特點(diǎn)，包括非臨床及臨床藥理研究結(jié)果。（3）藥代動(dòng)力學(xué)方面的特點(diǎn)，包括動(dòng)物和/或人體要緊藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、血漿蛋口結(jié)合率、 藥物分布、代謝方式、排泄途徑、生物利用度

7、等。（4）毒性及不良反應(yīng)特點(diǎn)，從動(dòng)物的急性毒性、長(zhǎng)期毒性、專(zhuān)門(mén)安全性（如過(guò)敏性、溶血 性、局部刺激性等）、遺傳毒性、生殖毒性、依靠性、致癌性等要緊試驗(yàn)結(jié)果，臨床不良反 應(yīng)的類(lèi)型及發(fā)生率等方面進(jìn)行闡述。（5）制劑的劑型特點(diǎn)。從藥物的理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)、臨床用藥的依從性和臨床治療的 需要等方面進(jìn)行闡述。（6）復(fù)方制劑的組方特點(diǎn)。申報(bào)復(fù)方制劑時(shí)，應(yīng)詳細(xì)講明復(fù)方制劑的組方依據(jù)。如為國(guó)外 已上市的復(fù)方制劑，應(yīng)講明國(guó)外研究與應(yīng)用的悄形。如為原研發(fā)的復(fù)方制劑，應(yīng)結(jié)合拆方試 驗(yàn)結(jié)果，闡述各組分的劑量和比例選擇依據(jù)，以及各組分藥效、毒性相互作用等情形。4. 國(guó)內(nèi)外有關(guān)該品種的知識(shí)產(chǎn)權(quán)等情形（1）簡(jiǎn)述國(guó)內(nèi)外與所

8、申報(bào)藥品有關(guān)的專(zhuān)利情形（包括申請(qǐng)、授權(quán)、期限、法律狀態(tài)等）。（2） 簡(jiǎn)述與所申報(bào)藥品有關(guān)的行政愛(ài)護(hù)情形，如口前有無(wú)國(guó)外同品種在我國(guó)申請(qǐng)行政愛(ài)護(hù)，行政 愛(ài)護(hù)受理、授權(quán)情形，愛(ài)護(hù)期限等。（3）申請(qǐng)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊(cè)，應(yīng)講明已上市同品種 的新藥愛(ài)護(hù)期、過(guò)渡期、監(jiān)測(cè)期等情形。（4）明確所申報(bào)藥品是否涉及侵權(quán)等咨詢題。5. 綜合分析（1）在上述對(duì)所申報(bào)藥品的立題背景、品種特點(diǎn)、知識(shí)產(chǎn)權(quán)情形分不闡述的基礎(chǔ)上，從： -一安全性、有效性、質(zhì)量可控性一-臨床定位、臨床應(yīng)用的效益/風(fēng)險(xiǎn)比一-藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等方面（2）對(duì)申報(bào)的藥品進(jìn)行綜合分析與評(píng)判，進(jìn)一步闡明其立題LI的與依據(jù)。申報(bào)臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)結(jié)合品種的：a藥學(xué)特點(diǎn)

9、b藥理毒理研究結(jié)果c臨床適應(yīng)癥和用藥人群及文獻(xiàn)報(bào)道 的臨床研究信息，對(duì)所申報(bào)藥品進(jìn)行臨床試驗(yàn)的可行性、安全性及有效性等進(jìn)行綜合分析及 評(píng)判，并提出在臨床試驗(yàn)中需注意的安全性咨詢題和需重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的安全性指標(biāo)。申報(bào)生產(chǎn)時(shí)應(yīng)全面總結(jié)分析申報(bào)品種在以下方面的特點(diǎn)（d安全性b有效性C質(zhì)量可控性），并對(duì) 藥品上市后臨床應(yīng)用的效益/風(fēng)險(xiǎn)等進(jìn)行綜合評(píng)估。（3）還應(yīng)包括:對(duì)研究工作的科學(xué)性、規(guī)范性和完整性的評(píng)判、講明研究結(jié)果是否可支持立 題LI的以及存在的咨詢題。-還應(yīng)關(guān)注藥學(xué)、藥理毒理、臨床方面研究結(jié)果的相互關(guān)聯(lián)和 相互支持。例如：§關(guān)注用于不同適應(yīng)癥時(shí)，對(duì)藥物毒性的不同要求§藥學(xué)研究方面雜

10、質(zhì)的限度與藥理毒理研究結(jié)果的關(guān)系§臨床試驗(yàn)樣品與藥理毒理研究用樣品質(zhì)量的一致性§質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度的設(shè)定與安全性研究及臨床試驗(yàn)結(jié)果的關(guān)系二、仿制制劑的處方工藝研究（8"資料）相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則：化學(xué)藥物制劑研究差不多技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物口服緩釋制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則差不多原則：1、提高原料藥和輔料的質(zhì)量操縱原料藥的理化性質(zhì)：粒度、晶型、溶解度、固態(tài)/液態(tài)下對(duì)光、濕、熱、氧的穩(wěn)固性、雜 質(zhì)情形等應(yīng)充分了解：輔料應(yīng)符合藥用要求、不與主藥發(fā)生不良相互作用、依照制劑需要選擇必要的輔料，并 非多多益善。2、重視處方設(shè)計(jì)，選擇關(guān)鍵考察項(xiàng)LI進(jìn)行選擇和優(yōu)

11、化如固體口服制劑的溶出行為等3、工藝選擇和設(shè)計(jì)應(yīng)充分考慮工業(yè)化放大生產(chǎn)的可行性制備工藝應(yīng)符合GMP要求，制備工藝與生產(chǎn)設(shè)備的可匹配性4、關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)及工藝參數(shù)操縱范疇（通過(guò)工藝驗(yàn)證證明參數(shù)的合理）關(guān)鍵工藝參數(shù)都需驗(yàn)證差不多思路：1、可獲得被仿制品部分處方信息時(shí)（如參考被仿制品講明書(shū)等資料）：步驟： 分析被仿制品處方的合理性：（最新處方、理論角度、輔料安全性3方面）如合理，則進(jìn)行用量選擇優(yōu)化研究 進(jìn)行用量選擇和優(yōu)化 考察關(guān)鍵生產(chǎn)工藝環(huán)節(jié)及工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的阻礙（如難溶性藥物的粒度操縱、小規(guī) 格制劑的混合方式與混合時(shí)刻） 確定關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié) 關(guān)鍵工藝參數(shù)的操縱 確定制備工藝 工藝放大 工藝驗(yàn)證其中

12、，®往往是交義研究過(guò)程，最重要的是選擇關(guān)鍵考察指標(biāo)（如溶出/開(kāi)釋曲線） 對(duì)比研究。確定制備工藝前，樣品與被仿制品的阻礙因素（或加速）對(duì)比試驗(yàn)專(zhuān)門(mén)重要， 試驗(yàn)時(shí)以原料藥、輔料分不做對(duì)比組。阻礙因素不局限于10天，能夠用更苛刻的條件，以 便能區(qū)分、優(yōu)選更好的處方工藝。2、被仿制品處方工藝均未知步驟： 依照要緊理化性質(zhì)及劑型特點(diǎn)選擇合適的與主藥相容性良好的輔料 進(jìn)行詳細(xì)的處方用量選擇和優(yōu)化后同2項(xiàng)下8號(hào)資料內(nèi)容：一、參比制劑的選擇二、分析處方的合理性三、原料藥的選擇四、規(guī)格依據(jù)五、處方選擇1、初步選定主藥粉碎粒度2、設(shè)計(jì)小試處方及工藝，進(jìn)行處方工藝研究3、對(duì)小試樣品質(zhì)量進(jìn)行分析。包括外觀、

13、硬度、崩解、融變、溶出等4、依照前次分析結(jié)果，調(diào)整處方或工藝參數(shù)常見(jiàn)的工藝參數(shù)1）藥物粉碎的具體方法，粒度要求2）藥物與輔料的混合方法，采納的設(shè)備、混合時(shí)刻3）片劑濕法制粒時(shí)粘合劑的加入量及加入方法4）粘合劑配制溶劑（是否有機(jī)溶劑，考慮溶劑殘留）的選擇5）濕顆粒的干燥溫度及時(shí)刻6）顆粒粒度分布7）終混方式、時(shí)刻8）崩解劑、潤(rùn)滑劑加入考察9）片劑壓片壓力10）包衣操作溫度、包衣液霧化壓力、噴液方式及速度、干燥溫度及時(shí)刻11）吸濕性考察5、暫定處方工藝，制備小試樣品與參比制劑做溶出曲線對(duì)比研究6、溶出曲線一致，則進(jìn)行下一步(阻礙因素對(duì)比研究試驗(yàn))，不一致，則再進(jìn)行上述2、3、4、項(xiàng)研究，直到制備出

14、于參比制劑質(zhì)量一致的樣品7、質(zhì)量一致的樣品進(jìn)行阻礙因素對(duì)比試驗(yàn)8、阻礙因素試驗(yàn)結(jié)果若一致，則確定處方工藝；若不一致，則返回連續(xù)研究9、確定制備工藝10、原輔料的作用及其輔料用量的依據(jù)輔料的型號(hào)必須交待原輔料供應(yīng)商的全檢報(bào)告及進(jìn)廠自檢報(bào)告(全檢)均需附上明確表示，如何操縱原輔料的質(zhì)量？11、中試放大三批，對(duì)制備工藝進(jìn)行中試驗(yàn)證12、生產(chǎn)工藝驗(yàn)證驗(yàn)證內(nèi)容如下表:設(shè)備型號(hào)技術(shù)參數(shù)范圍粉 碎(kg)主藥粉碎時(shí)間、粒度(如10 15min )(如 100 150um ) 輔料粉碎時(shí)間、粒度如 12min I2(hiin<kg>混令轉(zhuǎn)速(rpm) 混合時(shí)間(min)制 粒囂制 制M配 備速嬌的

15、 粒如流人合 號(hào)或最粘備離速制粒機(jī)粘合劑加入方式 煞花加翳除滾驀継、進(jìn)風(fēng) 鍛哈矗風(fēng)筋：麟卿肘 噴槍孔徑、噴念分布和數(shù)量、 粘合劑輸入:S.流化時(shí)間A片劑工藝研究與驗(yàn)證52流程設(shè)備型號(hào)技術(shù)參數(shù)范圍最優(yōu)參數(shù)干燥谿爲(wèi)(kg)干燥時(shí)間(min) 干燥溫度(°C)整粒輸粒設(shè)備/生產(chǎn)u< <kg)篩網(wǎng)的孔徑顆粒的粒度流合 滑助混 潤(rùn).的 與劑劑混合設(shè)喲 混合星(kg)混含時(shí)間(min)指標(biāo)：欷粒流動(dòng)性、休 止角.含星均勻度片芯的制 備斥片機(jī)型號(hào) 幾頭數(shù)址、H 第大/小壓片速 聳大/小壓片量臘速度A片劑工藝研究與驗(yàn)證53流程卜設(shè)備理呂技水會(huì)斂范IW酸優(yōu)參數(shù)片芯包衣 包衣液處 方組成包衣

16、設(shè)備流化包衣 包衣鍋包 衣片芯的預(yù)熱預(yù)熱溫度.預(yù)熱時(shí)河、出 MJ 1溫度、進(jìn)MUiSl度、 包衣鍋轉(zhuǎn)速 包衣參數(shù)象的主號(hào)、鎖槍數(shù)就、啖 槍的分命、咳射速度、咳 槍孔徑、噴槍與a衣例的 角度、噴槍與片芯的*巨 韻、進(jìn)丿農(nóng)1 1溫皮(9)、 岀風(fēng)口溫皮CO、T燥 時(shí)問(wèn)(min)、干燥溫度(9A片刑工藝祎克與驗(yàn)遠(yuǎn)(攻)S4A片劑工藝研究與驗(yàn)證(續(xù))工藝參數(shù)小試規(guī)模生產(chǎn)規(guī)模低標(biāo)準(zhǔn)髙低標(biāo)準(zhǔn)高包衣批呈(kg)15. 016. 517. 0120124128包衣液用fit(g/kg 片心)230230230220230255進(jìn)口氣流(Nm3/h)90010001100300032003400包衣鍋速度(rp

17、m)810124. 55.05. 5噴射速度(g/min)354045230255270霧化氣(bdf)1.822.22.83.03.2消耗氣溫度(° C)495051464748預(yù)熱消耗氣溫度 (° C)495051484950551) 注明批量、批次2）注明投料量和收得率3）工藝過(guò)程中可能產(chǎn)生或引入的雜質(zhì)或其他中間產(chǎn)物4）阻礙因素試驗(yàn)：光照、高溫、高濕（省去某項(xiàng)應(yīng)講明緣故）工藝研究資料要明確：小試規(guī)模研究的處方、工藝、步驟、參數(shù)是什么？中試放大研究的規(guī)模、批次，關(guān)注處方、工藝、步驟、參數(shù)是否有調(diào)整，并擬定出工藝 操作程序與參數(shù)變化的承諾范疇三、仿制藥質(zhì)量研究（10資料）

18、詳見(jiàn)“相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則”（化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物殘留溶劑研 究的技術(shù)指導(dǎo)原則）等；關(guān)注質(zhì)量研究項(xiàng)目的全面性：1、研究項(xiàng)LI的確定能夠參考被仿制藥的質(zhì)量操縱信息，例如公布的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等；2、不能局限于被仿制藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還需充分考慮被仿制原料藥的制備工藝，仿制制 劑的活性成分和輔料、處方工藝、劑型、規(guī)格等因素3、關(guān)于被仿制藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未收載的項(xiàng)LI應(yīng)注意分析緣故，提出豁免相應(yīng)研究要有充 分依據(jù)關(guān)注檢測(cè)方法的科學(xué)性、可行性:1、檢索各國(guó)藥典、國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)及其他文獻(xiàn)收載或報(bào)道的方法，依照檢測(cè)U的綜合分 析、評(píng)估各種方法的優(yōu)劣2、依照檢測(cè)需要、評(píng)估結(jié)果等確定檢測(cè)方法，自建方法應(yīng)參考新藥

19、的要求盡心系統(tǒng)的 選擇、優(yōu)化研究以查找最佳檢測(cè)條件3、進(jìn)行充分的方法學(xué)驗(yàn)證關(guān)注限度確定的依據(jù)及限度的合理性1、各國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)、其它國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)包括被仿制藥的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)等均是重要的參考信息, 要注意比較各種標(biāo)準(zhǔn)要求的異同2、仿制藥和被仿制藥的質(zhì)量對(duì)比研究結(jié)果是質(zhì)控限度確定的重要支持性數(shù)據(jù)3、原則上仿制藥的限度要求不能低于被仿制藥，放寬限度應(yīng)有充分、合理的依據(jù)I性狀描述三批質(zhì)量研究用（中試）樣品與參比制劑的性狀。注意質(zhì)量研究的內(nèi)容與訂入質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容是否一致。n鑒不項(xiàng)參照仿制品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的鑒不項(xiàng)下內(nèi)容，進(jìn)行相應(yīng)的對(duì)比研究工作，假如鑒不方法不夠?qū)?屬或有其它干擾，可參照該品種原料藥項(xiàng)下鑒不項(xiàng)內(nèi)容進(jìn)行研究

20、，最終確定仿制品的專(zhuān)屬鑒 不方法。m檢査項(xiàng)i含量平均度（參見(jiàn)中國(guó)藥典附錄含量平均度檢査法）含量平均度是指小劑量或單劑量的固體制劑、半固體制劑和非均相液體制劑每片（個(gè)） 含量符合標(biāo)示量的程度。片劑、膠糞每片（個(gè)）標(biāo)示量不大于10mg或主藥含量小于每片（個(gè)）重量的5%者需檢 查含量平均度。復(fù)方制劑僅檢查符合上述條件的組分。含量平均度可用3批樣品與參比制劑進(jìn)行對(duì)比檢查，判定二者符合標(biāo)示量的程度，從而 操縱樣品的質(zhì)量。ii溶出度/開(kāi)釋度（參見(jiàn)中國(guó)藥典附錄溶出開(kāi)釋度檢查法）研究思路：結(jié)合處方工藝進(jìn)行研究。分析原料藥性質(zhì)、制劑特性，選擇合適的溶出條件。（1）溶出條件的選擇： 溶出儀器：不同劑型選擇不同儀器

21、，詳見(jiàn)下表：劑型溶出度儀器一般口服固體制劑籃法、槳法、往復(fù)圓筒法、流通池法口服混懸劑槳法口崩片槳法咀嚼片轉(zhuǎn)籃法、槳法、含玻璃珠的往復(fù)圓筒法透皮貼劑槳碟法、旋轉(zhuǎn)圓筒法栓劑槳法、栓劑籃或流通池法軟膠囊轉(zhuǎn)籃法、槳法、往復(fù)圓筒法、流通池法粉末和顆粒流通池法微球、脂質(zhì)體、埋植劑流通池法緩釋制劑往復(fù)圓筒法、往復(fù)支架法 試驗(yàn)樣品的批次和批量批次：一樣為三批，建議包括進(jìn)行生物等效性、臨床研究的批次。批量：建議采納較大規(guī)模，以降低規(guī)模放大后溶出情形改變的風(fēng)險(xiǎn)。 溶出介質(zhì)消化道內(nèi)的體液，可通常采納以下4鐘溶出介質(zhì)來(lái)涵蓋：a、PH二1. 2的溶液b、PH二4.0的醋酸鹽緩沖液c、PH=6. 8的磷酸鹽緩沖液d、水通

22、常PH 1.26. 8,不超過(guò)8關(guān)于難溶性藥物可考慮十二烷基硫酸鈉（SDS）,需證明其選用和用量的合理性，即確定表面活性劑用量和增溶性的平穩(wěn)點(diǎn)濃度，一樣應(yīng)在0. 5%以下。盡量不使用有機(jī)溶劑。如必須用，應(yīng)在5%以下，并盡量選用低濃度。 介質(zhì)體積轉(zhuǎn)籃法和槳法：500ml （胃液體積）、900ml > 1000ml小杯法：100250nil關(guān)于溶液濃度低，測(cè)定有困難時(shí)，大杯法可降到500ml,小杯法可降到100ml,需滿足漏槽條件 溫度37±0.5°C （人體溫度）；透皮貼劑32°C 轉(zhuǎn)速轉(zhuǎn)籃法：一樣為50lOOrpm槳法：一樣為50一75rpm小杯法：5075

23、rpm 溶出度/開(kāi)釋度試驗(yàn)測(cè)定方法包括線性、專(zhuān)屬性、周密度、檢測(cè)線、回收率、穩(wěn)固性等，與一樣分析方法驗(yàn)證要求一 致。溶出度/開(kāi)釋度試驗(yàn)時(shí)刻點(diǎn)和限度 單點(diǎn)：一樣規(guī)定為30min或45min,溶出度70%以上 雙點(diǎn)：溶解性不佳藥物規(guī)定2個(gè)溶出操縱點(diǎn) 腸溶藥物：酸中2小時(shí)開(kāi)釋不超過(guò)10%, PH6.8磷酸緩沖液中45min開(kāi)釋大于70%溶出曲線研究單點(diǎn)的溶出結(jié)果的一致無(wú)法確定仿制品與已上市產(chǎn)品的溶岀行為一致，需要進(jìn)行溶出曲 線的對(duì)比。三批樣品在選定的溶出介質(zhì)中的溶出曲線最能講明產(chǎn)品批間是否一致。樣品與參比制劑在不同的溶出介質(zhì)中溶出曲線的對(duì)比研究，以化因子法評(píng)判二者的相似 性。iii有關(guān)物質(zhì)差不多思路

24、： 分析可能存在的雜質(zhì)：原料藥生產(chǎn)過(guò)程中可能引入的雜質(zhì)、原料藥貯存過(guò)程中可能產(chǎn) 生的降解產(chǎn)物、制劑生產(chǎn)、貯存過(guò)程中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物 建立檢測(cè)方法：明確雜質(zhì)檢查的U標(biāo)（基于雜質(zhì)譜的分析）、了解常用方法（例如HPLC、 TLC、GC、CE等）的特點(diǎn)、了解雜質(zhì)和藥物的特性 進(jìn)行充分的方法學(xué)驗(yàn)證：其中包括：定量：準(zhǔn)確度、周密度、專(zhuān)屬性、定量限、線性、范疇、耐用性限度：專(zhuān)屬性、檢測(cè)線、耐用性 確定雜質(zhì)限度：核心是雜質(zhì)的安全性。遵循相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求，對(duì)比被仿制藥的 雜質(zhì)種類(lèi)和水平，如發(fā)覺(jué)雜質(zhì)類(lèi)型不同，必須考慮不同雜質(zhì)的安全性。步驟： 查閱收集原料藥理化性質(zhì)、盡可能了解原料藥合成路徑，分析由原料藥（合成、降 解）引入的朵質(zhì)。 參考原料藥、被仿制藥有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法，初步分析該方法的合理性（基于合成工藝和化