OOS、OOT調(diào)查和處理標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程

1、標(biāo) 題OOS /OOT 調(diào)查和處理標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程編寫部門頒發(fā)部門生效日期編 碼質(zhì)量控制部質(zhì)量保證部日期： 20年月日起草人：審核人：審核人：批準(zhǔn)人：日期： 20年月日日期： 20 年月 日日期： 20年月日日期： 20年月日分發(fā)部門及份數(shù)：質(zhì)量保證部（）份，質(zhì)量控制部（）份，生產(chǎn)技術(shù)部（）份，工程設(shè)備部（）份，綜合管理部（）份。1.0 目的1.1 制訂詳盡的工作程序，保證在檢驗(yàn)工作中出現(xiàn)的超標(biāo)、超常結(jié)果得到全面分析和正確處 理，以符合法規(guī)現(xiàn)在及將來的要求。同時(shí)保證檢驗(yàn)數(shù)據(jù)可靠，避免誤判及檢驗(yàn)糾紛。1.2 調(diào)查超標(biāo)、超常檢驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)的原因，采取預(yù)防措施，防止再次出現(xiàn)。1.3 將各類超標(biāo)、超常檢驗(yàn)結(jié)

2、果報(bào)告公司高級管理層，以提供質(zhì)量改進(jìn)的決策依據(jù)。2.0 范圍2.1 適用于本公司所有在質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室以及中控實(shí)驗(yàn)室發(fā)生的任何對初始物料（包括原料、輔料、包裝材料等），中間產(chǎn)品以及成品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。3.0 職責(zé)3.1QA 經(jīng)理：QA 經(jīng)理應(yīng)確保本規(guī)程符合當(dāng)?shù)睾驼挠嘘P(guān)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范的要求；對由任何實(shí)驗(yàn)物料產(chǎn)品產(chǎn)生的OOS結(jié)果做出質(zhì)量決定；對調(diào)查進(jìn)行監(jiān)督，以確保進(jìn)行了正確的調(diào)查及記錄，且通知了相關(guān)部門。3.2 QC 經(jīng)理：QC 經(jīng)理有責(zé)任就本規(guī)程的內(nèi)容要求對檢驗(yàn)員進(jìn)行培訓(xùn)；確保檢驗(yàn)員無論何時(shí)遇到檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)情況，都要遵守本規(guī)程的要求；指導(dǎo)檢驗(yàn)員按本規(guī)程的要求進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部調(diào)查；協(xié)助實(shí)施實(shí)驗(yàn)室以外

3、的調(diào)查；確保進(jìn)行了正確的調(diào)查及記錄；確保報(bào)告所有的調(diào)查結(jié)果，且通知了相關(guān)部門。3.3 QC 檢驗(yàn)員：QC 檢驗(yàn)員有責(zé)任發(fā)現(xiàn)檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)情況后停止此檢驗(yàn)并保存原始物料及試液，并在一天內(nèi)通知 QC經(jīng)理，并在 QC經(jīng)理的協(xié)助下，參與執(zhí)行本規(guī)程所描述的調(diào)查步驟。3.4 質(zhì)量保證部：控制章：第1頁共 8頁。質(zhì)量保證部有責(zé)任發(fā)放和存檔OOS報(bào)告并記錄于記錄本上；跟蹤未完成的報(bào)告。當(dāng)OOS被確認(rèn)后，發(fā)起并執(zhí)行實(shí)驗(yàn)室以外的調(diào)查；評估此OOS結(jié)果是否影響到相關(guān)批次；定期對 OOS結(jié)果及其調(diào)查進(jìn)行回顧。4.0 定義4.1 超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果(OOS) OOS-Out of Specification：結(jié)果超出

4、設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。4.2 超出趨勢 / 預(yù)期 (OOT) OOT-Out of Trend 的實(shí)驗(yàn)結(jié)果：結(jié)果在標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)，但是仍然比較反常，因?yàn)檫@個結(jié)果與長時(shí)期觀察到的趨勢或者預(yù)期結(jié)果不一致。4.3 分析錯誤：造成分析結(jié)果與真值的偏差的原因是實(shí)驗(yàn)進(jìn)行中的錯誤，如技術(shù)問題的結(jié)果。有如下兩方面分析錯誤：表面的（可重復(fù)性的）與非表面的（不可重復(fù)性的）。前者可以歸結(jié)于不正確執(zhí)行分析（例如，文件的錯誤，非正確的計(jì)算/評估，試驗(yàn)條件不合規(guī)，不正確的標(biāo)準(zhǔn)，不正確的樣品/ 標(biāo)準(zhǔn)品的初始稱重，不正確的稀釋，未校驗(yàn)的分析儀器），后者可歸結(jié)于以前從未檢出過的潛在的錯誤（例如，分析方法的不精確性，不穩(wěn)定的分析方法引起）。

5、4.4 產(chǎn)品問題：造成分析結(jié)果與真值的偏差的原因是制造的錯誤引起產(chǎn)品質(zhì)量的缺陷。4.5 樣品問題：造成分析結(jié)果與真值的偏差的原因是樣品準(zhǔn)備的錯誤。例如，取樣，樣品混淆，不正確的標(biāo)示，樣品質(zhì)量的變更等。4.6 未知錯誤：造成分析結(jié)果與真值的偏差的原因不能被定義為以上三種類型，是偶然發(fā)生，不可控的。4.7 始樣品復(fù)檢：用相同的樣品或相同數(shù)量的樣品重復(fù)實(shí)驗(yàn)。5.0 規(guī)程5.1 OOS /OOT實(shí)驗(yàn)結(jié)果的鑒定檢驗(yàn)員對于每一個分析結(jié)果都須對照相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和歷史趨勢進(jìn)行評判，以斷定是否為超標(biāo)或超出趨勢結(jié)果。如有異常數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)， 24 小時(shí)內(nèi)展開實(shí)驗(yàn)室調(diào)查并在最短時(shí)間內(nèi)完成，需立即報(bào)告相關(guān)責(zé)任人，并保留所有

6、樣品、標(biāo)準(zhǔn)品、玻璃儀器、試劑和樣品溶液直到實(shí)驗(yàn)室調(diào)查批準(zhǔn)總結(jié)為止。后續(xù)的調(diào)查必須去確認(rèn)每一個OOS/OOE結(jié)果的原因 。5.2 調(diào)研階段 1證明是否為明顯的分析錯誤引發(fā)。2。計(jì)算錯誤：重新進(jìn)行計(jì)算，以確定是否為計(jì)算錯誤。如必要，重新進(jìn)行計(jì)算公式驗(yàn)證。如確定為分析錯誤，必須在分析文件中改正，改正后的結(jié)果為最終結(jié)果，不需要進(jìn)一步調(diào)查。樣品調(diào)查：檢查原始樣品( 包括外觀，標(biāo)簽及包裝，儲存條件，并與同時(shí)檢測的其他批次樣品比較 ) ，同時(shí)對取樣過程進(jìn)行調(diào)查（包括取樣環(huán)境、取樣方法、取樣工具和取樣人員的操作過程等），以確定原始樣品是否具有代表性。如確定為樣品問題，則初始結(jié)果及原始樣品判為無效，需重新取樣測

7、定。實(shí)驗(yàn)室分析過程及相關(guān)調(diào)查復(fù)核實(shí)驗(yàn)文件，確認(rèn)實(shí)驗(yàn)過程及方法正確。確認(rèn)實(shí)驗(yàn)是在現(xiàn)行版實(shí)驗(yàn)方法規(guī)定的條件下進(jìn)行，且系統(tǒng)適用性在有要求的情況下符合要求。檢查色譜和光譜等原始數(shù)據(jù)是否有異?；蚩梢傻男畔?。確認(rèn)所用儀器已經(jīng)過校驗(yàn)且操作正確，包括可能會對結(jié)果有影響的儀器軟件的核實(shí)。 確認(rèn)正確的操作參數(shù)或設(shè)定。確認(rèn)試劑、溶劑和標(biāo)準(zhǔn)品使用正確，且在效期內(nèi)，溶液正確制備。檢查玻璃容器中剩余溶液的性狀和體積，并檢查所用容器是否使用正確并沒有可見的污染。評估檢驗(yàn)員的培訓(xùn)歷史和經(jīng)驗(yàn)。復(fù)測包括原始制備的溶液或進(jìn)樣溶液( 如果調(diào)查需要 ) ，或者是新制備的溶液或進(jìn)樣溶液（如果原始溶液不再有效）。評估與 OOS/OOT或異

8、常數(shù)據(jù)同時(shí)檢測的所有批次。收集該產(chǎn)品的歷史數(shù)據(jù)（一般推薦該批次附近的10 個連續(xù)批次的數(shù)據(jù)或兩年的歷史數(shù)據(jù)）并評估，以確認(rèn)是否有趨勢或相關(guān)的問題。經(jīng)過以上初始調(diào)查，應(yīng)得到明確的結(jié)論證明OOS/OOT是否為明顯的試驗(yàn)室錯誤引起，否則，需進(jìn)行到調(diào)研階段2。5.3 調(diào)研階段 2復(fù)檢對部分?jǐn)?shù)量的初始樣品進(jìn)行復(fù)檢。應(yīng)對最初所用的相同的樣品進(jìn)行復(fù)檢，并重復(fù)對樣品的處理過程（初始稱量），但應(yīng)由另一檢驗(yàn)員來執(zhí)行。一旦OOS/OOT結(jié)果被證實(shí)，那么這一批次的產(chǎn)品須被判為不合。3。格品。但如果OOS/OOT結(jié)果未被證明，那么可以認(rèn)為第一次的結(jié)果是無效的并由新的數(shù)據(jù)來取代。對本批新樣品進(jìn)行檢測（再取樣）當(dāng)?shù)谝淮蔚膹?fù)

9、檢結(jié)果顯示與原檢測的差異很大，則在這種特殊情況下，可能會需要重復(fù)取樣進(jìn)行檢測。對新數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算復(fù)檢時(shí)每個樣品的檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)分別評估，不能平均，以便找到OOS/OOT的可能原因只有在特殊情況下才可進(jìn)行求平均值，如生物學(xué)檢測時(shí)。隱藏的可變數(shù)值的可能性應(yīng)作為一個問題來看待。在特定情況下，應(yīng)列出對平均值的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（含量均勻度測量）。當(dāng)檢測混合物時(shí)，不允許進(jìn)行求平均值來處理數(shù)據(jù)。對同一樣品溶液的多次進(jìn)樣結(jié)果的平均值可以作為一個結(jié)果數(shù)據(jù)。如果多次測定所獲得的結(jié)果有符合標(biāo)準(zhǔn)的也有不符合標(biāo)準(zhǔn)的，那么即使平均值符合標(biāo)準(zhǔn)也應(yīng)對OOS/OOT結(jié)果進(jìn)行調(diào)查來澄清原因。5.4 結(jié)果評估與結(jié)論實(shí)驗(yàn)室調(diào)查中所有結(jié)果的狀態(tài)

10、都必須記錄和評估并為最終的產(chǎn)品放行或否決提供一部分依據(jù)。批產(chǎn)品質(zhì)量的評估是基于調(diào)查結(jié)果和是否通過批準(zhǔn)。如果發(fā)現(xiàn)OOS/OOT數(shù)據(jù)的某個原因會導(dǎo)致該數(shù)據(jù)無效，那么它將不能夠用于批次評估。如果OOS/OOT結(jié)果顯示產(chǎn)品質(zhì)量是受損的（即OOS/OOT被證實(shí)），那么在做出放行決定時(shí)就必須仔細(xì)考慮。一個被證實(shí)的OOS/OOT結(jié)果必將導(dǎo)致批次產(chǎn)品被拒絕或銷毀。在得到一個不確定的結(jié)果時(shí)，必須做出合適的決定。一般來說在化學(xué)分析中是不允許使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的（離群值檢測）。如經(jīng)實(shí)驗(yàn)室調(diào)查后，確認(rèn)OOS/OOT的根本原因非實(shí)驗(yàn)室原因所致，則應(yīng)由質(zhì)量管理部與生產(chǎn)技術(shù)部共同進(jìn)行進(jìn)一步的調(diào)查，如進(jìn)行偏差處理等行動。質(zhì)量控制

11、實(shí)驗(yàn)室應(yīng)按要求提供必要的支持性工作。5.5 糾正和預(yù)防措施必須基于調(diào)查的結(jié)果而采取預(yù)防措施，從而防止更多OOS/OOT結(jié)果的發(fā)生。首先必須通過執(zhí)行合適的措施來更正錯誤。不合邏輯的影響因素必須消除，從而防止將來發(fā)生不必要的額外的OOS/OOT結(jié)果。這對于節(jié)約成本也將會有直接影響。在進(jìn)行趨勢分析時(shí)，需提及最迫切需要采取的措施。4。5.6 趨勢追蹤按照要求，必須保留OOS/OOT事件的清晰和完整的記錄（可以是紙版或電子版）。對OOS/OOT結(jié)果的追蹤活動之一就是定期對有關(guān)案例進(jìn)行回顧。出于評價(jià)的目的，一個OOS/OOT結(jié)果并不能看作是一個孤立的、可被替換的，該系統(tǒng)應(yīng)看作是一個整體。對趨勢的分析可以在

12、早期揭示潛在的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率，因此可以預(yù)防未來OOS/OOT結(jié)果的發(fā)生。 應(yīng)對（產(chǎn)品、設(shè)備、方法）趨勢進(jìn)行常規(guī)監(jiān)督來防止OOS/OOT結(jié)果的發(fā)生。例如，如果某產(chǎn)品的含量值經(jīng)常發(fā)生超標(biāo)，那么這可能就是有之前未檢測出的生產(chǎn)問題存在的信號。當(dāng)一個設(shè)備有產(chǎn)生OOS/OOT結(jié)果的趨勢時(shí)，則必須對其進(jìn)行維修、維護(hù)和再校準(zhǔn)。如，果對設(shè)備已進(jìn)行了維護(hù)和再校準(zhǔn)后發(fā)生OOS/OOT結(jié)果的頻率仍然增加的話，更換設(shè)備可以作為最終的選擇。該方法適用于類似的程序。就像案例中所示的，方法可能會被闡述得更為詳細(xì)。最后，趨勢檢查也必須把人員因素考慮進(jìn)去。如果（ OOS/OOT）錯誤經(jīng)常是由于員工中某一人而引起的，那么這個員工可

13、能就需要進(jìn)行額外的更進(jìn)一步的培訓(xùn)。5.7OOS/OOT調(diào)查記錄的編號記錄編號： OOS/OOT編號由 2 部分組成，最前部分由兩位數(shù)字組成表示年份號，如： 2013 年計(jì)為 13。后面部分由3 位數(shù)字組成，為當(dāng)年調(diào)查記錄的流水號，如：第一份為 001、第二份為 002，依次類推。每年1 月 1 日，流水號從 001 開始。文件編號的兩部分之間用 “-”分隔開，如 OOS-13- 001 表示 2013 年第 1 個超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果（ OOS）； OOT-13-001表示 2013 年第 1 個超出趨勢 / 預(yù)期的實(shí)驗(yàn)結(jié)果（ OOT）。OOS/OOT-00 000年份代碼順序號6.0 附錄

14、附錄 1： OOS /OOT流程圖7.0 相關(guān)的記錄7.1 超常事件處理臺帳（R-SMP-QC-0021-01）7.2 理化實(shí)驗(yàn)結(jié)果調(diào)查表（R-SMP-QC-0021-02）7.3 微生物實(shí)驗(yàn)結(jié)果調(diào)查表（R-SMP-QC-0021-03）7.4 取樣中或包材檢驗(yàn)中出現(xiàn)超標(biāo)結(jié)果調(diào)查表（R-SMP-QC-0021-04）8.0 培訓(xùn)范圍。5。8.1 培訓(xùn)對象：質(zhì)量控制部QC人員9.0 參考及相關(guān)的文件9.1 中華人民共和國藥典2010 年版一部，中國醫(yī)藥科技出版社，2010 年 1 月第一版。9.2 中國藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范2010 年版，中國醫(yī)藥科技出版社，2010 年 9 月第一版。10.0 修訂歷史修訂號修訂內(nèi)容描述生效日期附錄 1 OOS /OOT 流程圖。6。實(shí)驗(yàn)結(jié)果出具實(shí)驗(yàn)報(bào)告OOS/OOT