全方位解讀乙肝母嬰阻斷究竟靠不靠譜哈爾濱乙肝醫(yī)院

1、二、非特異性預(yù)防治療方法二、非特異性預(yù)防治療方法三、特異性預(yù)防治療方法、特異性預(yù)防治療方法四、母嬰傳播阻斷方式的選擇四、母嬰傳播阻斷方式的選擇一、引言一、引言 五、評(píng)價(jià)療效指標(biāo)五、評(píng)價(jià)療效指標(biāo) 一、引言母嬰傳播是hbv感染的主要途徑，在我國，30%50%慢性乙型肝炎患者是通過母嬰傳播途徑感染的，阻斷母嬰傳播是控制我國乙肝流行的關(guān)鍵手段 如何更好地實(shí)施母嬰阻斷，目前國內(nèi)外尚未達(dá)成完整的共識(shí)，本草案，以期最終達(dá)成hbv母嬰傳播阻斷共識(shí) 非特異性預(yù)防治療2、提倡健康的生活方式、提倡健康的生活方式 3、正規(guī)產(chǎn)檢和肝臟檢查、正規(guī)產(chǎn)檢和肝臟檢查 4、分娩期措施、分娩期措施1、孕前咨詢指導(dǎo)、孕前咨詢指導(dǎo) 5

2、、產(chǎn)后迅速脫離污染環(huán)、產(chǎn)后迅速脫離污染環(huán) 非特異性預(yù)防治療方法孕前咨詢指導(dǎo)不符合抗hbv指征的患者（;如其hbv dna載量較低（hbsag陽性患者h(yuǎn)bv dna小于105拷貝/ml，hbeag陰性患者h(yuǎn)bv dna小于104拷貝/ml），無明顯肝臟纖維化）推遲至分娩后再進(jìn)行抗病毒治療。此類患者在妊娠過程中應(yīng)監(jiān)測hbv dna，如患者h(yuǎn)bv dna上升至大于107拷貝/ml，則應(yīng)在妊娠中晚期應(yīng)用妊娠b級(jí)藥物降低hbv dna載量，減少母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)。慢性hbv感染且希望懷孕的女性:符合抗hbv治療指征者，可給予抗病毒治療，待抗病毒應(yīng)答后停藥滿6個(gè)月方可考慮妊娠。哈爾濱嵩山醫(yī)院非特異性預(yù)防治療方法

3、提倡健康的生活方式 孕期應(yīng)增加營養(yǎng)，避免過勞,均衡營養(yǎng)加強(qiáng)身體鍛煉限制劇烈運(yùn)動(dòng)，避免腹部碰撞擠壓和震蕩，保護(hù)胎盤屏障，避免高危行為，戒煙酒。 正非特異性預(yù)防治療方法規(guī)產(chǎn)檢和肝臟檢查 應(yīng)適當(dāng)縮短產(chǎn)檢時(shí)間，或按照專科醫(yī)生推薦的復(fù)診日期定期檢查整個(gè)妊娠的產(chǎn)前檢查一般要求是913次要詳細(xì)詢問孕婦以往月經(jīng)周期和全面健康情況，有否有不良分娩史，認(rèn)真詢問近期有無發(fā)熱、感染病史及有無肝功能異常的病史，全面評(píng)價(jià)肝臟的健康狀況，預(yù)測能否安全度過孕期 非特異性預(yù)防治療方法4、分娩期措施、分娩期措施 注意產(chǎn)時(shí)補(bǔ)充能量，減少產(chǎn)婦體力消耗。輕癥肝炎患者按產(chǎn)科指征選擇分娩方式。重癥肝炎孕產(chǎn)婦，積極保守治療2448小時(shí)后，行

4、剖宮產(chǎn)術(shù)分娩。分娩時(shí)防止產(chǎn)道損傷，避免或減少新生兒產(chǎn)傷、窒息及羊水吸入，減少母嬰傳播。導(dǎo)致母嬰傳播的因素包括嬰兒暴露于宮頸分泌物及產(chǎn)婦的血液中，因此，新生兒娩出后應(yīng)立即流動(dòng)溫水清洗，使其盡快脫離污染環(huán)境，減少感染機(jī)會(huì)。 5、產(chǎn)后迅速脫離污染環(huán)境、產(chǎn)后迅速脫離污染環(huán)境醫(yī)學(xué)百事通，在線醫(yī)生咨詢?nèi)?、特異性治療方法（一）免疫治療（一）免疫治?、主動(dòng)免疫h(yuǎn)bv疫苗 2、被動(dòng)免疫乙型肝炎免疫球蛋白（二）抗（二）抗hbv藥物及其生殖安全性研究藥物及其生殖安全性研究干擾素類和核苷（酸）類藥物乙型肝炎的主流藥物干擾素類和核苷（酸）類藥物基本解決自然狀態(tài)下急性乙型肝炎的慢性化傾向問題80%的慢性乙型肝炎患者的病

5、理過程趨向穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)。 （一）免疫預(yù)防與治療對(duì)于hbsag陽性的孕婦，無論hbeag是否陽性或病毒復(fù)制水平高低，圍產(chǎn)期傳播的機(jī)會(huì)不會(huì)因生產(chǎn)方式而改變。 hbeag陽性和陰性孕婦經(jīng)母嬰傳播導(dǎo)致嬰兒hbv感染的概率分別約為90%和40%。新生兒在產(chǎn)后24小時(shí)內(nèi)接種hbv疫苗可以使母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)減少約80%，且應(yīng)在產(chǎn)后24小時(shí)內(nèi)注射乙型肝炎免疫球蛋白（hbig）（最好在6小時(shí)之內(nèi)）有助于降低母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)。 經(jīng)胎盤的傳播在母嬰傳播的構(gòu)成比5%。導(dǎo)致經(jīng)胎盤傳播的危險(xiǎn)因素包括產(chǎn)婦hbeag陽性、hbsag高滴度、hbv dna高載量。1、主動(dòng)免疫h(yuǎn)bv疫苗一項(xiàng)meta分析，未接種vs接種 母嬰傳播的相對(duì)

6、風(fēng)險(xiǎn)為0.28（95% ci：0.20.4）。單獨(dú)hbv疫苗可用于一些孕婦hbsag檢測困難的偏遠(yuǎn)地區(qū)。 lee c, gong y, brok j, et al. effect of hepatitis b immunisation in newborn infants of mothers positive for hepatitis b surface antigen: systematic review and metaanalysis. bmj, 2006,332(7537):328-336.一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，大三陽性母親所產(chǎn)的新生兒，在出生后12小時(shí)內(nèi)不給予hbig，而按照推薦

7、方案給予34次的hbv疫苗注射，可以預(yù)防70%95%的圍產(chǎn)期hbv感染.assateerawatt a, tanphaichitr vs, suvatte v, et al. immunogenicity and protective efficacy of low dose recombinant dna hepatitis b vaccine in normal and high-risk neonates. asian pac j allergy immunol, 1991,9(2):89-93.在孕婦管理方面，所有孕婦應(yīng)在妊娠早期常規(guī)檢查hbv標(biāo)志物。過去6個(gè)月內(nèi)曾經(jīng)有一個(gè)以上或者有h

8、bsag陽性的性伴侶者，應(yīng)在分娩時(shí)予以復(fù)測9。mast ee, et al. (acip). a comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis b virus infection in the united states: recommendations of the advisory committee on immunization practices (acip) part 1: immunization of infants, children, and adolescents. m

9、mwr recomm rep 2005; 54 (rr-16): 1-31.2、被動(dòng)免疫乙型肝炎免疫球蛋白一項(xiàng)meta分析，與單用疫苗的新生兒相比，加用hbig被動(dòng)免疫則可更進(jìn)一步減少hbv感染的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(0.54, 95% ci 0.410.73)lee c, gong y, brok j, et al. effect of hepatitis b immunisation in newborn infants of mothers positive for hepatitis b surface antigen: systematic review and metaanalysis. bm

10、j, 2006,332(7537):328-336.出生后1224 h內(nèi)主、被動(dòng)免疫，隨后完成23次連續(xù)疫苗注射，可有效預(yù)防大三陽性的急性或慢性hbv感染孕婦的母嬰傳播，其有效率可達(dá)85%95。andre fe, zuckerman aj. review: protective efficacy of hepatitis b vaccines in neonates. j med virol, 1994, 44(2): 144151. 雖然臨床試驗(yàn)已肯定接種hbv疫苗和hbig僅在出生后24h內(nèi)有效，但研究表明，暴露后72h內(nèi)給予hbig亦可提供保護(hù)作用。小三陽母親所產(chǎn)新生兒接受主被動(dòng)免疫后預(yù)

11、計(jì)可以獲得與大三陽性母親所產(chǎn)新生兒相同水平的保護(hù)作用。（二）抗hbv藥物及其生殖安全性研究1、替比夫定（telbivudine, ldt）妊娠晚期慢性乙型肝炎患者使用ldt后對(duì)胎兒宮內(nèi)感染的阻斷作用 治療前兩組孕婦血清hbv dna水平之間無顯著性差異，但分娩前治療組孕婦血清hbv dna顯著低于對(duì)照組。治療組和對(duì)照組新生兒出生時(shí)血清hbsag陽性率兩組間無顯著性差異；但7月齡時(shí)血清hbsag陽性率兩組相比有顯著性差異。張麗菊, 王玲. 替比夫定對(duì)妊娠后期乙型肝炎病毒宮內(nèi)感染的阻斷作用. 中華肝臟病雜志, 2009, 17(8): 561-563. 生殖毒性研究未觀察到有損害生育能力的證據(jù) 臨

12、床前研究 未觀察到有致畸作用及對(duì)胚胎的發(fā)育有不良影響 發(fā)育毒理學(xué) 未觀察到對(duì)胎仔有損害的證據(jù) 對(duì)妊娠大鼠和家兔的研究 可以通過胎盤 （二）抗hbv藥物及其生殖安全性研究2、替諾福韋替諾福韋 ( tenofovir, tnv)臨床研究對(duì)606名孕婦在妊娠頭3個(gè)月內(nèi)使用tnv，對(duì)336名孕婦在妊娠在36個(gè)月內(nèi)使用tnv，結(jié)果不僅顯示孕婦的hbv dna得到了有效的抑制，且無明顯的副作用。 3、拉米夫定（拉米夫定（lamivudine, lam）用于治療孕婦慢性hbv感染已有較長的歷史，但迄今尚未見到拉米夫定相關(guān)的生殖毒性和胚胎毒性的臨床報(bào)道。 4、其他抗病毒藥（、其他抗病毒藥（etv、 adv、干

13、擾素）、干擾素）不主張?jiān)谌焉锴?個(gè)月以及妊娠的任何時(shí)期采用etv、adv或干擾素類藥物治療hbv感染的孕婦，也不主張采用這3種藥物預(yù)防母嬰傳播 （三）抗hbv藥物的妊娠分類表1. 美國fda批準(zhǔn)治療慢性乙型肝炎藥物的妊娠分類 藥品名稱 分類 用 法 telbivudine（替比夫定） b600mg,1次/日,口服tenofovir （替諾福韋） b300mg,1次/日,口服ifn-（干擾素） c100300萬u,每日或隔日1次,肌肉或皮下注射peg-ifn- （聚乙二醇干擾素）c180g,1次/周,皮下注射 adefovir （阿德福韋）c10mg,1次/日,口服entecavir （恩替卡韋

14、）c0.5mg,1次/日,口服lamivudine（拉米夫定）c100mg,1次/日,口服 美國fda藥物分類 a類藥物類藥物： 對(duì)照研究未見到對(duì)胎兒有明顯危害的跡象; b類藥物類藥物：現(xiàn)有的動(dòng)物研究（沒有人類對(duì)照研究）或動(dòng)物風(fēng) 險(xiǎn)研究 證實(shí)無致畸型/胚胎風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，但未得到人類對(duì)照研究的肯定 c類藥物類藥物：在動(dòng)物研究中有致畸型/胚胎風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生，沒有人類對(duì)照研究; d類藥物類藥物：具有對(duì)胎兒危害的確鑿證據(jù),但孕婦用藥后有絕對(duì)的好處(利大于弊); x類藥物類藥物：有確鑿證據(jù)表明會(huì)導(dǎo)致胎兒的危險(xiǎn),并且在孕婦中使用所產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)明顯大于任何可能的收益(弊大于利)。醫(yī)學(xué)百事通，醫(yī)生在線預(yù)約四、母嬰傳播阻

15、斷方式的選擇231（二）分娩阻斷（二）分娩阻斷（一）產(chǎn)前阻斷（一）產(chǎn)前阻斷（三）產(chǎn)后阻斷（三）產(chǎn)后阻斷（一）產(chǎn)前阻斷hbv dna 5 log copies/ml（hbeag陽性）或hbeag 4 log copies/ml（hbeag陰性），或者有明確的肝纖維化但無肝硬化，應(yīng)該在懷孕前開始治療，如果對(duì)治療產(chǎn)生持久應(yīng)答，可以考慮在懷孕前停止治療，但停藥后，應(yīng)在妊娠期內(nèi)嚴(yán)格監(jiān)控，以防肝炎復(fù)發(fā)。如果已經(jīng)患有肝硬化，應(yīng)在孕前即接受抗病毒治療，并且應(yīng)該在孕期及產(chǎn)后持續(xù)抗病毒治療，在妊娠期間應(yīng)該采用“b”類藥物治療。hbv dna 5 log copies/ml（hbeag陽性）或hbv dna 7 l

16、og copies/ml)，在分娩前3個(gè)月可采用“b”類藥物合理治療，分娩后可采用正規(guī)的治療方案?？共《局委熆共《局委熛？共《局委熯^程中意外妊娠的個(gè)體化治療 lam或或“b”類藥物類藥物：停止治療停止治療：妊娠期監(jiān)測，分娩后重新開始治療肝炎輕、嚴(yán)重突發(fā)和病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較低的患者。繼續(xù)治療繼續(xù)治療：為減少母嬰傳播、減少重肝的發(fā)生，可以考慮在妊娠晚期選擇使用 etv、adv：建議終止妊娠；若堅(jiān)持妊娠lam或一種“b”類藥物。目前尚不清楚etv和adv是否能減少母嬰傳播，沒有治療指征的慢性乙型肝炎和hbv dna陽性的hbsag無癥狀攜帶者，不推薦使用etv或adv預(yù)防母嬰傳播。 干擾素類藥干擾素類藥

17、 ：建議終止妊娠，且干擾素類藥禁用于妊娠期乙型肝炎的治療或母嬰傳播阻斷。（二）分娩期阻斷-分娩方式的選擇近期的meta分析強(qiáng)烈支持剖宮產(chǎn)較陰道分娩能有效減少hbv的母嬰傳播（剖宮產(chǎn)，10.5%; 陰道分娩, 28.0%），兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(rr 0.41, 95% ci 0.280.60, p 0.000001) 存在爭議 分娩時(shí)子宮收縮引起母親血液向胎兒灌注、羊膜破裂后感染以及胎兒直接接觸母親產(chǎn)道內(nèi)受感染的血液或分泌物 需要更高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究來評(píng)估剖宮產(chǎn)相對(duì)于陰道分娩預(yù)防hbv母嬰傳播的優(yōu)勢19 yang j, zeng xm, men yl, et al. elective ca

18、esarean section versus vaginal delivery for preventing mother to child transmission of hepatitis b virus a systematic review. virol j. 2008, 5:100. （三）產(chǎn)后阻斷（1）hbsag 陽性母親新生兒免疫預(yù)防陽性母親新生兒免疫預(yù)防主動(dòng)與被動(dòng)聯(lián)合免疫主動(dòng)與被動(dòng)聯(lián)合免疫1、所有hbsag陽性母親的新生兒均應(yīng)在出生后12h內(nèi)于不同部位注射單抗原h(huán)bv疫苗1次和hbig 100iu-200iu和國家計(jì)劃免疫乙肝疫苗的注射2.體重小于2000g的早產(chǎn)兒，由于這些嬰

19、兒可能減少hbv疫苗的免疫原性，首次疫苗劑量（出生劑量）不應(yīng)計(jì)為系列疫苗部分。另外3次疫苗（總共4次）應(yīng)該在嬰兒滿1月齡時(shí)開始注射（即0、1、2、7月）mast ee, margolis hs, fiore ae et al. advisory committee on immunization practices (acip). a comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis b virus infection in the united states: recommendations

20、of the advisory committee on immunization practices (acip) part 1: immunization of infants, children, and adolescents. mmwr recomm rep 2005; 54 (rr-16): 1-31.（2）hbsag情況不明母親所生嬰兒的免疫預(yù)防情況不明母親所生嬰兒的免疫預(yù)防1、住院后立即抽血檢測。尚未公布就已經(jīng)分娩的情況下，所有的新生兒都應(yīng)該于出生后12h內(nèi)注射首劑單抗原h(huán)bv疫苗（不用hbig）。如果母親為陽性，其嬰兒接受hbig 100 iu肌肉注射，（不能晚于7日齡），完

21、成疫苗注射。如果母親為陰性，完成hbv疫苗系列注射，不必要hbig 9。2.體重小于2000g的早產(chǎn)兒可能減少疫苗的免疫原性，如果其母親的hbsag狀況在分娩后12h內(nèi)還不明確，應(yīng)該接受單抗原h(huán)bv疫苗和hbig (0.5 ml) 注射，出生時(shí)的疫苗劑量不應(yīng)計(jì)入推薦完成的3次系列疫苗中，應(yīng)該根據(jù)母親hbsag的檢測結(jié)果在推薦的時(shí)間內(nèi)追加注射3次疫苗（共計(jì)4次）母乳喂養(yǎng) 的問題 大量研究證實(shí)圍產(chǎn)期感染率在母乳喂養(yǎng)和奶粉喂養(yǎng)的已接種過疫苗的嬰兒之間無明顯差別 接受hbig和hbv 疫苗的嬰兒，母乳喂養(yǎng)不是hbv感染的禁忌證，且母乳喂養(yǎng)并沒有干預(yù)嬰兒對(duì)hbv疫苗的免疫反應(yīng) hbsag陽性母親所生的嬰

22、兒出生后在注射hbig和hbv 疫苗的前提下，可立即開始母乳喂養(yǎng)beasley rp, stevens ce, shiao is, meng hc et al. evidence against breastfeeding as a mechanism for vertical transmission of hepatitis b. lancet, 1975, 2(7938): 740-741.de martino m, appendino c, resti m et al. should hepatitis b surface antigen positive mothers breast

23、 feed? arch dis child, 1985, 60(10): 972-974.hill jb, sheffield js, kim mj et al. risk of hepatitis b transmission in breast-fed infants of chronic hepatitis b carriers. obstet gynecol, 2002, 99(6) :1049-1052.wang js, zhu qr, wang xh. breastfeeding does not pose any additional risk of immunoprophylaxis failure on infants of hbv carrier mothers. int j clin pract, 2003, 57(2):100-102.母乳喂養(yǎng)的問題干擾素類藥物和阿德福韋酯是否經(jīng)過乳汁排泄尚不清楚拉米夫定經(jīng)過乳汁排泄，且乳汁與血漿中的濃度相似 替比夫定、恩替卡韋和替諾福韋酯可以經(jīng)過乳汁排泄，但在人類，這3種藥物是否經(jīng)過乳汁排泄尚不清楚 為避免新生兒暴露于抗hbv藥物所帶來的可能傷害，建議哺乳期母親避免使用抗hbv藥物，正在使用的母親患者，建議避免母乳喂養(yǎng)五、評(píng)價(jià)療效指標(biāo) （二）治療為目的療效評(píng)價(jià)（二）治療為目的療效