那拉曲坦說明書

1、那拉曲坦（鹽酸那拉曲坦）說明書簡介那拉曲坦片是由鹽酸那拉曲坦構(gòu)成，是選擇性5-羥色胺受體激動(dòng)劑。鹽酸那拉曲坦的化學(xué)名為N-甲基-3-（1-甲基-4-哌啶基）-1-氫-吲哚-5-乙基磺酰胺鹽酸鹽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示：化學(xué)式為C17H25N3O2SHCl，分子量為371.93。鹽酸那拉曲坦是白色至淡黃色粉末，易溶于水。鹽酸那拉曲坦口服片劑包含1.11 mg或2.78 mg的鹽酸那拉曲坦，相當(dāng)于1 mg或2.5 mg的那拉曲坦。每片藥還包含惰性輔料，例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、微晶纖維素、三醋精，二氧化鈦、氧化鐵黃、靛胭脂鋁用來著色。臨床藥理學(xué)作用機(jī)制 那拉曲坦對5-HT1

2、D和 5-HT1B受體有著高親和力并且對5-HT2-4受體亞型或者腎上腺素1、2和受體、多巴胺D1和D2受體、毒蕈堿受體和苯二氮卓類受體沒有顯著的親和力或藥理活性。在用那拉曲坦偏頭痛的治療中，其活性歸因于5-HT1D/1B受體的激動(dòng)。當(dāng)前有兩個(gè)已經(jīng)被證實(shí)理論用來解釋5-HT1D/1B受體激動(dòng)劑在治療偏頭痛方面的效能。一個(gè)理論認(rèn)為了活化的5-HT1D/1B受體位于顱內(nèi)血管（包括那些動(dòng)靜脈吻合），可導(dǎo)致血管收縮，這跟減輕偏頭痛的病癥是相關(guān)聯(lián)的。另一個(gè)理論認(rèn)為活化的5-HT1D/1B受體在感覺神經(jīng)末梢的三叉神經(jīng)系統(tǒng)抑制促炎癥神經(jīng)肽釋放。在麻醉的狗中，那拉曲坦已經(jīng)被證明可以減少頸動(dòng)脈血流的同時(shí)對動(dòng)脈血

3、壓和總外周阻力無影響。然而對頸動(dòng)脈床而言，對血液流動(dòng)的影響是選擇性的，在冠狀動(dòng)脈床發(fā)現(xiàn)血管阻力增加超過30%。那拉曲坦已經(jīng)被證明能夠抑制大鼠和貓的三叉神經(jīng)。在10個(gè)疑似患有冠心病的病人中接受冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)，皮下注射1.5推薦精選 mg那拉曲坦可以減少1%至10%冠狀動(dòng)脈直徑。藥物代謝動(dòng)力學(xué)那拉曲坦片很易被吸收，口服生物利用度為70%。伴隨著每天2.5 mg的口服量，達(dá)峰時(shí)間為2-3小時(shí)。在服用1 mg或2.5 mg的量時(shí)，女性達(dá)到的峰濃度要比男性高。在偏頭痛發(fā)作時(shí)，吸收減慢，達(dá)峰時(shí)間變?yōu)?-4小時(shí)。食物對那拉曲坦的藥物代謝動(dòng)力學(xué)不會產(chǎn)生影響。那拉曲坦在治療劑量內(nèi)呈現(xiàn)線性動(dòng)力學(xué)方程。那拉曲坦

4、的穩(wěn)定分布體積為170 L。濃度范圍在50-1000 ng/ml時(shí)血漿蛋白結(jié)合率為28% - 30%。那拉曲坦主要是在尿液中消除，50%以原形形式，30%以甲基化形式通過尿液排出。在體外實(shí)驗(yàn)中，那拉曲坦由廣泛的細(xì)胞色素P450同工酶代謝為一定數(shù)量的無活性的代謝物。那拉曲坦平均消除半衰期為6小時(shí)。系統(tǒng)清除率是6.6 ml/min/kg。腎清除率（220 ml/min）超過了腎小球?yàn)V過率，表明其為活化的管狀分泌。重復(fù)服用那拉曲坦片不會導(dǎo)致藥物積累。特殊人群年齡：與年輕患者相比，健康老年人（65-77歲）的清除率有微小降低，導(dǎo)致更高的藥物危險(xiǎn)性（見注意事項(xiàng)）。種族：不同的種族對那拉曲坦藥物代謝動(dòng)力學(xué)

5、的影響還沒有被發(fā)現(xiàn)。腎損傷：與正常組相比較，有中度腎損傷的患者那拉曲坦的清除率減少了50%，清除率的減少可導(dǎo)致半衰期從6個(gè)小時(shí)（正常）延長為11個(gè)小時(shí)（變化范圍為7-20小時(shí)）。平均峰值濃度增加了40%。那拉曲坦導(dǎo)致的嚴(yán)重腎損傷的藥物代謝動(dòng)力學(xué)還沒有評估（見禁忌癥及劑量和用法）。肝損傷：那拉曲坦的清除作用在中度肝損傷中下降了30%（兒童A或者B級）。這導(dǎo)致了半衰期大約增加了40%（范圍8-16小時(shí)）。嚴(yán)重肝損傷患者（兒童C級）的那拉曲坦的的藥物代謝動(dòng)力學(xué)還沒有評估。藥物相互作用：在正常受試者中，同時(shí)服用單劑量的那拉曲坦片和酒精并沒有導(dǎo)致明顯的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改變。推薦精選群體藥物代謝動(dòng)力學(xué)

6、分析，同時(shí)服用那拉曲坦和氟西汀，-阻斷劑或三環(huán)類抗抑郁藥都不影響那拉曲坦的作用。那拉曲坦并不抑制單胺氧化酶和P450；那拉曲坦和藥物不可能通過P450或者單胺氧化酶代謝而相互影響?？诜茉兴帲嚎诜茉兴帉?dǎo)致清除率減少了32%，體積分布減少了22%，導(dǎo)致那拉曲坦的濃度稍高。激素替代療法對老年女性患者的藥物動(dòng)力學(xué)沒有影響。吸煙使那拉曲坦的清除增加了30%。臨床試驗(yàn)關(guān)于用那拉曲坦片對急性偏頭痛的有效性在6項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照實(shí)驗(yàn)研究中被證實(shí)，其中4項(xiàng)是使用推薦的給藥方案，在門診進(jìn)行實(shí)驗(yàn) 。其中3項(xiàng)研究主要在平均年齡為41歲的女性白種人中進(jìn)行。一項(xiàng)研究調(diào)查了平均年齡為14歲的青少年（12-17歲）

7、，在青少年研究中，89%的患者為女性，54%為白種人。在所有的研究中，至少1例中度至重度頭痛的患者接受治療。頭痛嚴(yán)重程度分為輕微或中度或者重度，評估在服用劑量的四小時(shí)后進(jìn)行。被評估的相關(guān)癥狀有惡心、嘔吐、畏光、聲音恐懼癥等。評估給藥24小時(shí)以后持續(xù)的反應(yīng)。在初始治療4 - 24小時(shí)后，可以第二次給那拉曲坦片或給予其他藥物治療復(fù)發(fā)性頭痛。這種附加治療的時(shí)間和頻率也被確定。在成年人的三種實(shí)驗(yàn)中，利用推薦的劑量和門診使用量，在治療后4小時(shí)大部分患者才會對頭痛反應(yīng)有所減輕，根據(jù)初步的結(jié)果測量，患者服用那拉曲坦的作用顯著大于使用安慰劑的效應(yīng)。研究表明，患者對2.5 mg劑量的反應(yīng)比1 mg劑量反應(yīng)效果好

8、得多，尤其是在第三組試驗(yàn)中，相比于1 mg劑量，2.5 mg劑量4小時(shí)后的頭痛程度有顯著差異。如表1所示。表1 服藥后4小時(shí)成年人患者頭痛程度的百分率（不頭痛或輕微頭痛）安慰劑那拉曲坦1.0 mg那拉曲坦2.5mg組1組2組334%（n=122）27%（n=104）32%（n=169）50%*（n=117）52%*（n=208）54%*（n=166）60%*（n=127）66%*（n=199）65%*（n=167）在一個(gè)對青少年的研究中，不同的劑量組沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。給藥后4小時(shí)，推薦精選安慰劑組、2.5mg、1mg那拉曲坦組對頭疼的影響率分別為65%、67%、64%。由于研究是發(fā)生在不同

9、時(shí)間、用不同的患者作參考、通過不同的調(diào)查者、利用不同的評判標(biāo)準(zhǔn)/或者相同標(biāo)準(zhǔn)的不同解釋方法、在不同的條件下（劑量、給藥方法等），基于不同的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較藥物性能是不可靠的。治療反應(yīng)的定量估計(jì)和反應(yīng)的定時(shí)可能在研究之間會產(chǎn)生差異性較大差異。給藥后，4小時(shí)內(nèi)成年患者偏頭痛的治療效果如圖1所示。圖1 給藥后4小時(shí)內(nèi)成年患者偏頭痛的治療效果偏頭痛患者有一些關(guān)聯(lián)癥狀，惡心、畏光、聲音恐懼癥。在服用1和2.5mg的那拉曲坦比服用安慰劑在4小時(shí)后發(fā)生這些癥狀的可能性有所降低。用4 - 24小時(shí)內(nèi)的初始劑量研究治療后，病人可以使用額外治療如再次服用那拉曲坦或其他藥物治療緩解疼痛。伴隨著初始劑量的研究，病人繼

10、續(xù)接受二次劑量或者其他藥物治療偏頭痛的估計(jì)概率在圖2中反應(yīng)出來。推薦精選圖2 初始劑量24小時(shí)后，給二次劑量或者其他藥物治療成年患者偏頭痛效果沒有證據(jù)表明5 m劑量的治療效果好于2.5mg。也沒有證據(jù)表明使用那拉曲坦與偏頭痛與增加的嚴(yán)重程度和頻率增加有關(guān)。那拉曲坦的功效不因中風(fēng)、性別、年齡、或者病人的體重、口服避孕藥的使用、或同時(shí)使用偏頭疼的其他預(yù)防藥物（如受體阻斷劑、鈣通道阻滯劑、三環(huán)類抗抑郁藥）所影響。也沒有足夠的數(shù)據(jù)來評估種族對療效的影響。適應(yīng)癥與應(yīng)用那拉曲坦片能不用于治療中風(fēng)患者偏頭痛的急性治療。那拉曲坦片并不能用于預(yù)防偏頭痛或者用于治療偏癱或基部的偏頭痛。，那拉曲坦的安全性和有效性建

11、主要建立于年長的、占主導(dǎo)地位的男性人口頭痛群。禁忌癥那拉曲坦片不應(yīng)該給有缺血性心臟病，腦血管或外周血管綜合癥病史，同時(shí)患有這些疾病或有預(yù)兆發(fā)生這些疾病的患者服用。除此之外，其他重要潛在心血管疾病患者不應(yīng)該服用那拉曲坦片。缺血性心臟癥狀包括所有形式的心肌梗死、心肌缺血，任何類型的心絞痛（穩(wěn)定性心絞痛、血管痙攣的形式如變異型心絞痛）；腦血管綜合癥包括，任何類型的中風(fēng)和短暫性腦缺血發(fā)作；周圍性血管疾病包括，推薦精選缺血性腸病。由于服用那拉曲坦片可能會增加血壓，不應(yīng)該給患有不可控制高血壓病的患者。那拉曲坦應(yīng)該嚴(yán)禁用于患有腎功能損傷的患者。那拉曲坦應(yīng)該嚴(yán)禁用于患有肝功能損傷的患者。那拉曲坦片不應(yīng)給與面癱

12、或者基部偏頭痛患者。那拉曲坦片不應(yīng)該在24小時(shí)內(nèi)與另一種5-HT1受體激動(dòng)劑同時(shí)使用，如雙氫麥角胺或美西麥角。過敏者禁忌用那拉曲坦片，任何含有那拉曲坦成分的藥物也應(yīng)禁用。警告只有確診為偏頭痛的患者才能服用。心肌缺血和（或）梗死和其他嚴(yán)重的心臟事件：由于這類化合物（5-HT1B/1D）潛在的引起冠狀動(dòng)脈痙攣的風(fēng)險(xiǎn)，那拉曲坦不應(yīng)該給那些確診心肌缺血或管狀血管痙攣（見禁忌癥）的患者使用，強(qiáng)烈建議那些沒有確診為冠狀動(dòng)脈痙攣但是有風(fēng)險(xiǎn)因素（高血壓，高膽固醇血癥，吸煙者，肥胖者，糖尿病患者，有冠狀動(dòng)脈痙攣家族病史，手術(shù)期間和更年期婦女，或超過40歲的男人）的患者不要使用。除非心血管的評估提供充實(shí)的臨床證據(jù)

13、認(rèn)為病人不會心肌缺血或管狀血管痙攣或其他潛在的心血管疾病。診斷心血管疾病和冠狀動(dòng)脈痙攣的方法應(yīng)該最好具有適度的敏感性，如果在心血管評估的過程中，病人的用藥史、心電圖或其他調(diào)查表明病人可能患有持續(xù)或間斷的心肌缺血或冠狀動(dòng)脈痙攣不應(yīng)該服用那拉曲坦。對于有冠狀動(dòng)脈痙攣先兆的患者，如果決定做心血管的評估，我們強(qiáng)烈建議應(yīng)該在醫(yī)師辦公室或配有醫(yī)療人員和醫(yī)療設(shè)施的場所服用第一劑那拉曲坦。對于那些有風(fēng)險(xiǎn)的患者，考慮到心肌缺血可能發(fā)生在離開醫(yī)院之后，應(yīng)該首先考慮到在兩次用藥的間隙做心電圖。推薦那些長期使用5-HT1B/1D激動(dòng)劑（包括那拉曲坦片）的和那些有冠狀動(dòng)脈痙攣先兆（如上述）的患者在決定繼續(xù)使用那拉曲坦之

14、前做一個(gè)心血管評估。推薦精選以上描述的系統(tǒng)的方法是為了防止未被檢出的患有冠狀動(dòng)脈痙攣的病人無心的服用那拉曲坦。心臟事件和5-HT1相關(guān)激動(dòng)劑：那拉曲坦可引起冠狀動(dòng)脈痙攣（見臨床藥理學(xué)）。嚴(yán)重的心臟事件包括急性心肌梗死，致死性心臟節(jié)律紊亂，有報(bào)道服用5-HT1激動(dòng)劑幾小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)的死亡?？紤]到用5-HT1激動(dòng)劑治療患者的偏頭痛所用的劑量，這種事件發(fā)生的幾率極低。那拉曲坦片上市前的試驗(yàn)：大約有3500名偏頭痛患者參與到那拉曲坦片的臨床前試驗(yàn)，4個(gè)病人分別接受單一劑量1-10 mg的那拉曲坦治療，服用7.5 mg的病人出現(xiàn)了在心電圖中顯示卻無癥狀的局部缺血，原因是冠狀動(dòng)脈痙攣。腦血管事件和5-HT1相

15、關(guān)激動(dòng)劑：腦出血，蛛網(wǎng)膜出血，中風(fēng)，和其他腦血管事件使用在5-HT1激動(dòng)劑治療的患者中有報(bào)道，并且導(dǎo)致了一些死亡事件。在一些案例中，患者的腦血管事件是主要原因，因?yàn)榕R床經(jīng)驗(yàn)錯(cuò)誤的地認(rèn)為是偏頭痛所致而服用那拉曲坦，而事實(shí)并非如此。應(yīng)該注意的是，偏頭痛可能會增加特定腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)（如中風(fēng)，出血，短暫性缺血）。其他血管痙攣相關(guān)性事件：5-HT1激動(dòng)劑除了引起冠狀動(dòng)脈痙攣外能引起其他血管痙攣反應(yīng)。有報(bào)道服用那拉曲坦導(dǎo)致外周血管出血和伴有腹痛和便血的結(jié)腸出血。升高血壓：在健康自愿者中，口服超過20 mg那拉曲坦，全身性血壓出現(xiàn)劑量依賴的升高。在推薦劑量內(nèi)，升高的一般很少。盡管在2.5 mg的劑量下觀察

16、到一位病人的收縮壓升高32 mmHg。這個(gè)作用在年老和高血壓患者中更顯著。一個(gè)有輕微高血壓的患者（基礎(chǔ)血壓是150/98）在口服10 mg 225分鐘后增加到204/144 mmHg。有報(bào)道一些沒有高血壓病史的患者在接受5-HT1激動(dòng)劑后出現(xiàn)血壓顯著增長和高血壓危機(jī)，有不可控制的高血壓患者禁止使用那拉曲坦（見禁忌癥）。一個(gè)研究評估10位疑似冠狀動(dòng)脈疾病患者，在實(shí)施新導(dǎo)管插入術(shù)后給予1.5 mg的那拉曲坦，觀察到肺動(dòng)脈血壓平均18%的增加以及主大動(dòng)脈血壓平均8%的增長。過敏：過敏反應(yīng)可能在患者接受那拉曲坦時(shí)發(fā)生，過敏反應(yīng)可能會引起威脅生命的重大事故。一般來說，藥物過敏反應(yīng)更可能發(fā)生在有多重過敏原

17、歷史的個(gè)體（見禁忌癥）。推薦精選預(yù)防一般：在服用5-HT1受體激動(dòng)劑后，包括那拉曲坦片在內(nèi)已經(jīng)被報(bào)道會有胸部不適（疼痛、壓迫、沉重、緊張）的感覺。在服用那拉曲坦片以后在臨床實(shí)驗(yàn)中，這些反應(yīng)和心律失?；蛘呷毖孕碾妶D改變無關(guān)。因?yàn)槟抢箍赡軙?dǎo)致冠狀動(dòng)脈血管痙攣，在接受額外劑量的那拉曲坦時(shí)，經(jīng)歷過或有癥狀表明出現(xiàn)心絞痛的患者應(yīng)被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈疾病或者易感變異性心絞痛，如果同樣或相似的癥狀再次出現(xiàn)應(yīng)該使用心電圖進(jìn)行監(jiān)測。同樣的，患者服用那拉曲坦后出現(xiàn)其他癥狀或體征提示動(dòng)脈血流量減少，如在缺血性腸綜合癥或雷諾綜合癥后應(yīng)被評估為動(dòng)脈粥樣硬化或血管痙攣。有其他疾病的患者服用那拉曲坦片應(yīng)該小心，疾病可能

18、會導(dǎo)致吸收、代謝、排泄藥物的改變，如腎臟或肝臟功能受損。應(yīng)注意排除其他潛在的嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病而之前未被診斷為偏頭痛的患者出現(xiàn)的非典型的癥狀。有報(bào)道稱，患者接受5-HT1受體激動(dòng)劑治療后導(dǎo)致嚴(yán)重頭痛，隨后被再次證明為進(jìn)化神經(jīng)病變。與含有黑色素組織結(jié)合：在大鼠實(shí)驗(yàn)中，給予單一口服劑量（10 mg/kg）放射性標(biāo)記的那拉曲坦，消除的半衰期是90天，表明那拉曲坦或其代謝物可能結(jié)合眼睛中的黑色素。因?yàn)槠淇赡軙诟缓谏氐慕M織中積累，長期使用也提高了那拉曲坦在這些組織中的細(xì)胞毒性。雖然臨床實(shí)驗(yàn)沒有眼功能的系統(tǒng)性監(jiān)測和眼科學(xué)監(jiān)測的建議，開處方者也應(yīng)注意到長期使用那拉曲坦對眼睛的影響。角膜前淚液膜的變化：狗

19、口服那拉曲坦顯示眼角膜前淚液膜的瞬時(shí)變化。角膜點(diǎn)彩在最低劑量（1 mg/kg/day）也會出現(xiàn)，從第一天到治療的第一個(gè)2 - 3周起就斷斷續(xù)續(xù)的發(fā)生。雖然沒有影響劑量沒有確定，暴露在最低劑量測試大約是口服劑量5次5 mg。病人信息：見提供給患者的患者信息獨(dú)立傳單的末尾。實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn):服用那拉曲坦之后不推薦使用特定的實(shí)驗(yàn)室檢測病人在治療前后的變化。藥物相互作用：麥角類藥物已經(jīng)報(bào)道可導(dǎo)致長期的血管痙攣反應(yīng)。因?yàn)橛幸粋€(gè)理論基礎(chǔ)，這些影響可能是添加劑導(dǎo)致的，麥角胺類或者麥角堿類推薦精選（如雙氫麥角胺或美西麥角）在24小時(shí)以內(nèi)與那拉曲坦不可聯(lián)用。服用那拉曲坦和其他5-HT1受體激動(dòng)劑的相互作用沒有在偏頭痛

20、患者身上被評估。因?yàn)樗麄兛赡茉黾友墀d攣?zhàn)饔?，不推薦在24小時(shí)內(nèi)其他5-HT1受體激動(dòng)劑和那拉曲坦共服用（見禁忌癥）。偏頭痛患者聯(lián)用那拉曲坦和其他5-HT1受體激動(dòng)劑還沒有被評估，因?yàn)檫@種聯(lián)用方式是不推薦的，會導(dǎo)致血管痙攣。很少有報(bào)道選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRIs）（例如，氟西汀，氟伏沙明，帕羅西汀，舍曲林）與5-HT1受體激動(dòng)劑同時(shí)使用用時(shí)會引起無力，亢進(jìn)和共濟(jì)失調(diào)等不良反應(yīng)。如果臨床患者必須要使用用那拉曲坦和SSRI聯(lián)合治療，患者必須在治療之前進(jìn)行詳細(xì)的觀察。藥物/實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)相互作用：并不清楚那拉曲坦是否和其他的臨床實(shí)驗(yàn)室測試是否有干擾作用。致癌、致突變、生殖能力受損：致癌實(shí)驗(yàn)：通過

21、口服灌喂法分別對小鼠和大鼠進(jìn)行藥物灌喂，一共持續(xù)104周。當(dāng)灌喂的藥物劑量逐漸累積到200 mg/kg/day的時(shí)候，并未發(fā)現(xiàn)那拉曲坦與腫瘤增大有明顯的相關(guān)性。該劑量與血漿曲線下面積有關(guān)，而血漿曲線下面積是人類可耐受最大劑量（5 mg/day）的110倍。我們用兩組大鼠進(jìn)行了研究。一組是正常飲食，另一組是亞硝酸鹽補(bǔ)充飲食。5、20、90 mg/kg的劑量和第十三周的血漿曲線下面積有關(guān)，分別是標(biāo)準(zhǔn)飲食中的7、40和236倍，是亞硝酸鹽補(bǔ)充飲食組的7、29和180倍，這個(gè)結(jié)果向我們揭示了符合人類的最大劑量是5 mg/day。在這兩項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)了在高劑量的時(shí)候，雄性和雌性發(fā)生甲狀腺濾泡增生的幾

22、率增大，并且在高劑量的時(shí)候雄性的甲狀腺濾泡腺瘤的發(fā)病幾率也增大了。標(biāo)準(zhǔn)飲食組中，在高劑量的時(shí)候，雄性和雌性發(fā)生甲狀腺良性C細(xì)胞瘤的幾率也增大了。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該藥物對甲狀腺瘤的無效劑量是標(biāo)準(zhǔn)飲食的40倍，是亞硝酸鹽補(bǔ)充飲食的29倍，同樣也揭示了人類的最大接受劑量是5 mg/day。在亞硝酸鹽補(bǔ)充飲食組的研究中，所有實(shí)驗(yàn)組中的雌性小鼠的良性淋巴細(xì)胞性胸腺瘤的發(fā)生率都增加了。在研究中并沒有測定亞硝酸鹽是否被小鼠全部吸收。但是，在此項(xiàng)研究中大鼠的胃部并沒有發(fā)生變化。推薦精選致突變實(shí)驗(yàn)：在基因突變實(shí)驗(yàn)，Ames實(shí)驗(yàn)和體外胸苷軌跡小鼠實(shí)驗(yàn)中并沒有發(fā)現(xiàn)那拉曲坦有致突變的能力。在細(xì)胞遺傳學(xué)分析、體外人淋巴細(xì)

23、胞測試、體內(nèi)小鼠微核測定中并沒有發(fā)現(xiàn)那拉曲坦會導(dǎo)致染色體斷裂的現(xiàn)象。在體外，那拉曲坦可以亞硝化形成一種誘變產(chǎn)物（WHO亞硝化測定），這種誘變產(chǎn)物可以在亞硝酸鹽補(bǔ)充飲食組中可以被檢測到。生殖能力受損：在生殖毒性研究中，雄性和雌性大鼠使用之前的劑量去灌喂，在交配期間分別使用10、60、170或340 mg/kg/day（分別是血漿曲線下面積的11、70、230和470倍）的劑量灌喂，揭示了人類最大暴露推薦日劑量為5 mg。當(dāng)灌喂劑量170 mg/kg/day的時(shí)候，在一定數(shù)量的雌性小鼠的發(fā)情周期下降了， 這和治療劑量具有一定的相關(guān)性，在劑量為60 mg/kg/day時(shí)，在植入前的損失會逐漸增加。在

24、高劑量雄性組，隨著交配的成功，睪丸/附睪萎縮伴有精子枯竭，并可能對胚胎植入有一定的影響。實(shí)驗(yàn)中對胚胎預(yù)植入、睪丸/附睪萎縮伴有精子枯竭無效應(yīng)的劑量是人每日最大劑量的11、70和230倍。在一項(xiàng)研究中，我們分別使用10、60、340 mg/kg/day的劑量對大鼠進(jìn)行灌喂六個(gè)月，在高劑量組中，可以觀測到雌性的生殖道包括萎縮和囊性卵巢出現(xiàn)變化。無效應(yīng)劑量是60 mg/kg，大約是人每日最大劑量的85倍。懷孕：妊娠類別C。在懷孕雌性中，沒有足夠和良好的對照。因此，在懷孕期間，只有當(dāng)對胎兒有一定好處的時(shí)候，才能使用那拉曲坦，即懷孕的孕婦慎用那拉曲坦。為了更好的觀測懷孕婦女對藥物的反應(yīng)，鼓勵(lì)患者再使用那

25、拉曲坦的時(shí)候進(jìn)行登記，聯(lián)系方式：(800) 336-2176。在大鼠和家兔生殖毒性實(shí)驗(yàn)中，導(dǎo)致發(fā)育毒性（胚胎死亡、胎兒異常、胚胎死亡、后代發(fā)育遲緩）的口服那拉曲坦的劑量低至人每日最大劑量（5mg）的11和2.5倍。在懷孕大鼠腹中的胚胎器官發(fā)育期間，注射那拉曲坦的劑量分別是10、60和340 mg/kg/day，胚胎死亡和藥物攝入具有一定的劑量依賴性，最高級劑量在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異，而且，在所有的劑量組中胎兒結(jié)構(gòu)變化（投顧，胸骨，肋骨不全/不規(guī)則骨化）的發(fā)生概率均有所提高。在這些劑量組中血漿曲線下面積值接近人每日最大劑量值的11、70和470倍。高劑量組是具有母體毒性的，這一點(diǎn)可由母體在懷孕期間

26、體重增加來證明。無法建立無作用劑量發(fā)育毒性在器官形成過程中暴露的大鼠。推薦精選在懷孕的荷蘭兔腹中的胚胎器官發(fā)育期間，給予劑量分別是1、5、30 mg/kg/day的時(shí)候，在高劑量組中，特定胎兒骨骼畸形（熔融胸骨）的發(fā)病率增加，而且胚胎死亡和胎兒變形（大血管變形，贅肋，不完整骨骼骨化）在所有的劑量組（人體表每日最大劑量的4、20、120倍）中都可以發(fā)現(xiàn)。在本研究中發(fā)現(xiàn)，高劑量組中母體毒性（體重增加減少）的現(xiàn)象十分明顯。在另一項(xiàng)類似的研究中，在所有的高劑量組中，新西蘭白兔（1、5、30 mg/kg/day）胚胎重量下降和胚胎骨骼變形的概率增大，母體的劑量是人類接受的人每日最大劑量的2.5、19和1

27、40倍，同時(shí)母體體重的增加減少了5 mg/kg，甚至更多。無法建立無作用劑量發(fā)育毒性在器官形成過程中暴露的新西蘭白兔。當(dāng)懷孕的大鼠處于妊娠后期和哺乳期，分別給予10、60和340 mg/kg/day的治療，在60 mg/kg的實(shí)驗(yàn)組中觀察到了后代行為障礙（震顫）和生存能力減弱，而母體毒性只有在最高劑量的時(shí)候才會發(fā)生。在此項(xiàng)研究中對生長發(fā)育沒有影響的母體劑量大約是人體接受人每日最大劑量的11倍。哺乳期：與那拉曲坦相關(guān)的輔料可以經(jīng)由大鼠乳汁中排除。因此，哺乳期婦女使用此藥物的時(shí)候，要特別注意。兒童用藥：兒童患者（年齡小于18歲）使用這項(xiàng)藥物的安全性和有效性尚未確立。在此項(xiàng)研究中，沒有建立口服那拉曲

28、坦對青少年治療偏頭痛的影響評估（見臨床實(shí)驗(yàn)）。在這次臨床試驗(yàn)觀察到的不良事件在本質(zhì)上那些在成人臨床試驗(yàn)報(bào)告相似。老年人用藥：不建議老年患者使用那拉曲坦片劑。那拉曲坦主要是經(jīng)由腎臟排出，老年人的腎臟功能逐漸減弱，所以老年人在使用這種藥物的時(shí)候產(chǎn)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更高。另外，這種藥物還有可能減低老年人的肝功能，他們患上冠動(dòng)脈疾病的幾率更高，在老年人中出現(xiàn)高血壓的幾率更高。那拉曲坦的臨床研究并沒有包括65歲以上的老年患者。不良反應(yīng)推薦精選嚴(yán)重心臟病，包括一些已經(jīng)死亡的患者，都在服用5-HT1受體激動(dòng)劑之后，都出現(xiàn)過不良反應(yīng)。這些事件是極為罕見的，大部分患者都被預(yù)測可能患上冠心病。在這些病例報(bào)告中包括冠

29、狀動(dòng)脈痙攣，心肌暫時(shí)性缺血，心肌梗死，室性心動(dòng)過速和心室顫動(dòng)（見禁忌、警告和注意事項(xiàng)）。對照臨床試驗(yàn)的發(fā)病率：最常見的不良反應(yīng)為感覺異常，頭暈，嗜睡，全身乏力/疲勞，喉/頸部癥狀，這些不良反應(yīng)發(fā)生概率是2%，是安慰劑發(fā)生不良反應(yīng)的2倍。因?yàn)樵谂R床對照治療患者中只有1到3例出現(xiàn)了頭痛，用于響應(yīng)不良事件中止治療的機(jī)會是有限的。在長期研究實(shí)驗(yàn)中，使用藥物治療一年以上，有15位患者（3.6%）因?yàn)椴涣挤磻?yīng)終止治療。表2中是5組安慰劑控制組，近1752例臨床實(shí)驗(yàn)中穿線的不良反應(yīng)。在對嚴(yán)格選擇的患者人群的臨床實(shí)驗(yàn)的嚴(yán)密監(jiān)控下，我們獲得了經(jīng)驗(yàn)。在實(shí)際的臨床實(shí)踐和其他臨床實(shí)驗(yàn)中，這些經(jīng)驗(yàn)可能不大適用，因?yàn)樗幬?/p>

30、適用條件，患者的反應(yīng)和患者類型可能有很一定的差別。表2中是，在使用那拉曲坦2.5 mg的治療組中，只有那些發(fā)生頻率在2%以上的不良反應(yīng)，在安慰劑組中發(fā)生的頻率更高。從該表中，發(fā)現(xiàn)似乎許多這些不良事件是劑量相關(guān)的。表2 在安慰劑對照的偏頭痛試驗(yàn)中至少有2%的患者的治療出現(xiàn)的不良事件報(bào)告不良反應(yīng)類型安慰劑(n = 498)AMERGE 1 mg(n = 627)AMERGE 2.5 mg(n = 627)非典型的感覺感覺異常（所有類型）1%<1%2%1%4%2%胃腸道（消化道）惡心5%4%6%4%7%5%神經(jīng)學(xué)的眩暈睡意乏力、疲乏3%1%<1%1%4%1%1%2%7%2%2%2%推薦精

31、選疼痛和壓力感咽喉/頸部癥狀2%1%2%1%4%2%一個(gè)不良反應(yīng)事件（嘔吐）在超過1%的接受那拉曲坦片劑的患者中發(fā)生，在安慰劑組比那拉曲坦2.5 mg治療組更頻繁。那拉曲坦片劑一般有很好的耐受性。多數(shù)副反應(yīng)是輕微和短暫的。安慰劑對照的臨床試驗(yàn)中不良事件的發(fā)生率不受患者年齡或體重，治療前頭痛的持續(xù)時(shí)間，疾病預(yù)兆的存在，預(yù)防性藥物的使用以及煙草使用的影響。與服用那拉曲坦片劑相關(guān)的其他事件也被觀察：以下，不常見的不良臨床事件的頻率也被提及。因?yàn)檫@個(gè)報(bào)告包括在開放和無對照研究下觀察到的事件，在他們因果關(guān)系中那拉曲坦片劑的作用并不能確定。此外，與不良事件報(bào)告相關(guān)的變化性，用于描述不良事件的術(shù)語等。限制提

32、供的定量頻率估計(jì)的值。計(jì)算事件頻率是以患者報(bào)告不良反應(yīng)事件除以口服那拉曲坦劑量達(dá)到10 mg患者總數(shù)（n=3557）。除了之前表格中列出的，所有報(bào)告的不良反應(yīng)事件都包含在內(nèi)，這些太平常以致不能被得知，并且這些不合理和藥物的使用相關(guān)。事件被進(jìn)一步分類以身體系統(tǒng)類別和枚舉用以下的定義按順序降低頻率：常見的不良事件是發(fā)生在至少1 / 100的患者中，少見的不良事件是發(fā)生在1 / 100至1 / 1000的患者中，和罕見的不良事件發(fā)生在小于1 / 1000患者。非典型的感覺：頻繁的暖/冷的溫度感覺。少見的感覺冷漠的和燃燒/刺痛的感覺。心腦血管：少見的心悸，血壓升高，心率加快和心電圖異常（PR間期延長、

33、QTc間期延長ST/ T波異常，心室早期收縮，心房撲動(dòng)，心房顫動(dòng)）和暈厥。罕見的心動(dòng)過緩，靜脈曲張、低血壓和心臟雜音。耳，鼻，喉：頻繁的耳，鼻，喉感染。少見的是聲音恐懼癥、鼻竇炎、上呼吸道炎癥、耳鳴。罕見的過敏性鼻炎；內(nèi)耳炎；耳朵、鼻子和喉嚨出血；聽力困難。內(nèi)分泌代謝：罕見的渴求，煩渴，脫水，液體潴留。罕見的高血脂，高膽固醇血癥，甲狀腺功能減退，高血糖，尿糖和酮尿，甲狀旁腺腫瘤。眼：頻發(fā)畏光。少見的是視力模糊。罕見的是眼睛疼痛和不適，眼壓的感覺，眼睛出血，眼干推薦精選，很難集中精力，暗點(diǎn)。胃腸道：經(jīng)常是唾液過少和嘔吐。少見的是消化不良癥狀，腹瀉，胃腸不適和疼痛，腸胃炎，便秘。罕見的是肝功能檢查

34、異常，膽紅素水平異常，痔瘡，胃炎，食管炎，唾液腺炎癥，口腔瘙癢和刺激性，回流反流反胃，胃潰瘍。血液疾?。荷僖姷氖前准?xì)胞增加。罕見的是血小板減少癥，定量紅細(xì)胞或血紅蛋白的缺陷，貧血和紫癜。下呼吸道：少見的是支氣管炎，咳嗽和肺炎。罕見的是氣管炎、哮喘、胸膜炎、氣道狹窄和阻塞。骨骼肌系統(tǒng)：少見的是肌肉疼痛、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)風(fēng)濕、肌肉痙攣和抽搐，關(guān)節(jié)和肌肉僵硬、緊張，和剛度。罕見的骨骼和骨骼疼痛。神經(jīng)學(xué)的：頻繁的眩暈。少見的是震顫，認(rèn)知功能障礙、睡眠障礙和平衡失調(diào)。罕見的是壓縮神經(jīng)綜合癥，混亂、鎮(zhèn)靜、過敏、協(xié)調(diào)障礙、顱神經(jīng)麻痹、意識減弱、做夢、味感改變、神經(jīng)痛、神經(jīng)炎、失語、感覺遲鈍、運(yùn)動(dòng)障礙、肌肉抽搐、

35、震顫、精神煩躁、抽搐。非特定位點(diǎn)：少見的是寒冷和/或發(fā)燒，氣味或味道的描述，水腫和腫脹，過敏和過敏反應(yīng)。罕見的是痙攣和流動(dòng)性障礙。疼痛和壓力感：頻繁的壓力/緊密/沉重的感覺。精神病學(xué)：少見的是焦慮、抑郁障礙和超然。罕見的是攻擊性和敵意、焦躁不安、幻覺、恐慌和過度活躍。生殖：罕見的是女性生殖道腫塊，乳房發(fā)炎，陰道發(fā)炎，輸卵管發(fā)炎，乳腺分泌物，子宮內(nèi)膜紊亂，性欲減退，乳房腫塊。皮膚：少見的是出汗，皮疹，瘙癢，蕁麻疹。罕見的是皮膚紅斑、皮炎、皮膚病、脫發(fā)、 瘙癢性皮疹、痤瘡、毛囊炎、皮膚過敏反應(yīng)，黃斑皮膚/皮疹、皮膚光敏性、光照性皮炎、皮膚剝落，皮膚干燥。泌尿?qū)W：少見的是膀胱炎癥和多尿、利尿。罕見的

36、是尿路出血、尿急、腎盂炎、尿失禁。臨床實(shí)踐中觀察：下面列舉了重要的潛在不良事件，已經(jīng)在在臨床實(shí)踐中發(fā)生并自發(fā)的報(bào)告到各種監(jiān)控系統(tǒng)中。列舉代表的不良反應(yīng)事件報(bào)告從國內(nèi)及其他使用那拉曲坦產(chǎn)生。這些事件不包括已在上述推薦精選不良反應(yīng)中列出的那些。因?yàn)檫@些報(bào)告引用不良反應(yīng)事件來自自發(fā)收集的全球上市后的經(jīng)驗(yàn)，不良反應(yīng)頻率和那拉曲坦在它們因果關(guān)系的作用并不能確定。心血管科：心絞痛，心肌梗死（見警告）。胃腸道：結(jié)腸缺血（見警告）。下呼吸道：呼吸困難。神經(jīng)系統(tǒng)：腦血管意外，包括短暫性腦缺血發(fā)作、蛛網(wǎng)膜下腔出血，腦梗死（見警告）。一般：超敏反應(yīng)，包括過敏性/過敏反應(yīng)，在某些情況下嚴(yán)重（例如，循環(huán)性虛脫）（見警告

37、）。藥物濫用和依賴在一個(gè)臨床研究中招收12名受試者，所有的人都親身參與使用口服阿片類藥物和其他精神藥物，那拉曲坦片產(chǎn)生不那么強(qiáng)烈的主觀效應(yīng)與許多藥物濫用相關(guān)，比可待因（30 mg至90 mg）。過劑量輕度高血壓病人在給藥10 mg之后30分鐘血壓有明顯的增加。（150/98的基線值到204/144 mmHg 225分鐘）?？垢哐獕褐委熀蟮倪@一不良反應(yīng)事件解決。在一名健康男性受試者口服25 mg那拉曲坦6個(gè)小時(shí)，增加血壓從治療前120/67 mmHg到191/113 mmHg，導(dǎo)致的不良反應(yīng)包括頭暈、頸部的緊張，疲勞和協(xié)調(diào)能力障礙。服藥后8小時(shí)內(nèi)，無任何藥物干預(yù)，血壓恢復(fù)到接近基線水平。另一個(gè)受

38、試者經(jīng)歷無癥狀的缺血性心電圖改變可能是由于口服7.5 mg劑量大約2小時(shí)后冠狀動(dòng)脈血管痙攣。那拉曲坦的半衰期是6小時(shí)（見臨床藥理學(xué)），因此過量給藥后，應(yīng)該在24小時(shí)范圍內(nèi)持續(xù)監(jiān)測病人的狀態(tài)，或在癥狀仍存在時(shí)進(jìn)行檢測。由于對于那拉曲坦沒有解藥，所以應(yīng)按標(biāo)準(zhǔn)給藥劑量給藥。如果患者出現(xiàn)胸痛或心絞痛等癥狀，應(yīng)進(jìn)行心電圖來檢測局部缺血部位。對于那拉曲坦在血液透析和腹腔透析對于藥物濃度的影響仍未知。劑量和用法推薦精選臨床研究發(fā)現(xiàn)，每次給藥1 mg或2.5 mg可以有效治療成人的偏頭痛，而大部分人的有效劑量為2.5 mg。不同的人應(yīng)給不同劑量的那拉曲坦。給藥劑量的選擇應(yīng)按照不同的個(gè)人情況而定，但在2.5 m

39、g會有較大可能出現(xiàn)不良反應(yīng)。如果頭痛復(fù)發(fā)或緩解效果欠佳，4小時(shí)后可重復(fù)給藥一次。24小時(shí)內(nèi)最大劑量為5 mg。有研究表明5 mg的效果不比2.5 mg有顯著提高。治療安全性表明平均30天給藥次數(shù)不能超過4次。腎功能損傷：由于藥物清除率的降低，那拉曲坦會給藥的病人出現(xiàn)嚴(yán)重的腎損傷。對于輕微腎損傷的病人，24小時(shí)給藥劑量應(yīng)該不超過2.5 mg，并考慮降低起始劑量。肝損傷：由于藥物清除率的降低，那拉曲坦會給藥的病人出現(xiàn)嚴(yán)重的肝損傷。對于輕微肝損傷的病人，24小時(shí)給藥劑量應(yīng)該不超過2.5 mg，并考慮降低起始劑量。規(guī)格與包裝那拉曲坦在鹽酸鹽形式下有1 mg和2.5 mg兩種規(guī)格。1 mg那拉曲坦片劑為白色的，D型，包膜緩釋片為凹型用“GX CE3”標(biāo)記9片裝（NDC 0173-0561-00）。2.5 mg那拉曲坦片劑為綠色的，D型，包膜緩釋片為凹型用“GX CE5”標(biāo)記9片裝（NDC 0173-0562-00）。儲存控制在室溫20-25。注意事項(xiàng)