膦酸鈉的臨床應(yīng)用

1、會(huì)計(jì)學(xué)1膦酸鈉的臨床應(yīng)用膦酸鈉的臨床應(yīng)用LOGO一代：依替膦酸二鈉、氯屈膦酸二鈉二代：帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉三代：伊班膦酸鈉、唑來(lái)膦酸 O O O R1 O O P O P O O P C P O O O O R2 O 雙膦酸鹽 抗骨吸收最低有效劑量（抗骨吸收最低有效劑量（LEDLED）比較（大鼠體內(nèi)）比較（大鼠體內(nèi)） 雙膦酸鹽雙膦酸鹽 劑量（劑量（mg/kg） 依替膦酸依替膦酸 Etidronate 作用太弱，未比較作用太弱，未比較 氯屈膦酸氯屈膦酸Clodronate 作用太弱，未比較作用太弱，未比較 帕米膦酸帕米膦酸 Pamidronate 0.03 阿侖膦酸阿侖膦酸 Al

2、endronate 0.001 利塞膦酸利塞膦酸 Risedronate 0.0003 伊班膦酸伊班膦酸 Ibandronate 0.0001 唑來(lái)膦酸唑來(lái)膦酸 Zoledronate 0.0001J Pharmacol Exp Ther. 2001 Feb;296(2):235-42.雙膦酸鹽作用的靶細(xì)胞抑制腫瘤細(xì)胞的自分泌活動(dòng)雙膦酸鹽促進(jìn)骨的二次礦化作用，高效修復(fù)溶骨病灶抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)骨的黏附和侵襲抑制破骨細(xì)胞活性雙膦酸鹽的生物學(xué)作用Cancer Research,2000, 60(11):2949-2954 Cancer,2003,97(Suppl 3): 840 847 雙膦酸鹽的作用

3、機(jī)制取決于其化學(xué)結(jié)構(gòu) 不含氮的一代雙膦酸鹽（如依替膦酸，氯屈膦酸）被代謝成ATP類似物，從而抑制破骨細(xì)胞功能。 含氮的雙膦酸鹽因能抑制破骨細(xì)胞中的法尼基二膦酸合酶，可以干擾脂質(zhì)粘著到調(diào)控蛋白上，進(jìn)而引起破骨細(xì)胞的滅活。故其作用較不含氮雙膦酸鹽類藥物更強(qiáng)。Cancer. 2003, 97(3 Suppl):840-7. Bone. 1999, 25(1):97-106. 雙膦酸鹽不能被代謝，只能以原型從腎臟排泄，排泄速度與肌酐清除率有關(guān)，并存在腎臟主動(dòng)排泌。 J Clin Pharmacol. 2004 Sep;44(9):951-65.口服吸收吸收率一般1%。靜脈應(yīng)用40-50%分布于血液，半

4、衰期10-60小時(shí)；其余50-60%分布于骨，半衰期明顯延長(zhǎng)。 藥代動(dòng)力學(xué)伊班膦酸鈉臨床前研究 伊班膦酸鈉可以抑制骨基質(zhì)金屬蛋白酶的活性，進(jìn)而抑制骨溶解過(guò)程。實(shí)驗(yàn)表明伊班膦酸鈉可以抑制MMP3、MMP12、MMP13和MMP20等的活性。 Anticancer Drugs.2002,13(13):245-254 伊班膦酸鈉可以抑制腫瘤細(xì)胞的內(nèi)分泌活動(dòng)，實(shí)驗(yàn)表明伊班膦酸鈉可以抑制PTHrP 、VEGF的分泌及其活性。 Ann Oncol,2003,14(7):1468-1476 Neader M 等 動(dòng)物模型：人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞經(jīng)股動(dòng)脈注入形成股骨遠(yuǎn)端與脛骨近端多發(fā)生性骨轉(zhuǎn)移，成功

5、率95-100%，并不伴有其他部位的病損。 未經(jīng)處理：癌細(xì)胞植入18天后，溶骨病灶生長(zhǎng)速度4.7-8.2mm2/4天。 溶骨病灶完全建立之后，采用伊班膦酸鈉（10microgram/Kg）治療：溶骨速率減至0.03mm2/4天。 當(dāng)溶骨病灶6mm2時(shí)，伊班膦酸鈉的治療會(huì)產(chǎn)生負(fù)增長(zhǎng)(-0.33 to -0.81 mm2/4 天)。 如果細(xì)胞植入前3天應(yīng)用伊班膦酸鈉：原模型成功率95-100%降至17%。 Int J Cancer. 2003 Nov 10;107(3):468-77. *P 0.05J Int Med Res. 2010 Sep-Oct;38(5):1663-72. 伊班膦酸鈉對(duì)

6、激素和藥物抵抗前列腺癌細(xì)胞和人類乳腺癌細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡及細(xì)胞毒性作用*P 0.05誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞DU-145或乳腺癌細(xì)胞MCF-7凋亡*P 0.05J Int Med Res. 2010 Sep-Oct;38(5):1663-72. *P 0.05J Int Med Res. 2010 Sep-Oct;38(5):1663-72. 伊班膦酸鈉對(duì)半胱天冬酶 3/7活性的作用*P 0.05 伊班膦酸鈉能增強(qiáng)細(xì)胞毒化療藥物（如紫杉醇類）的作用。與化療合用具有相得益彰的作用。Int J Cancer.1999,83(10):263-269伊班膦酸鈉在腫瘤領(lǐng)域中的應(yīng)用 Support Care Cance

7、r.2003, (11):539-47.KPS評(píng)分單純化療組18例患者增加20分，聯(lián)合化療組23例增加20分臨床薈萃.2007,22(24):1790-1.兩組止痛療效差異顯著P0.05與放療結(jié)合治療溶骨性、混合性及硬化性骨轉(zhuǎn)移(骨痛評(píng)分)p0.00152名骨轉(zhuǎn)移患者根據(jù)疾病性質(zhì)分為三組，給予放療和伊班膦酸鈉 治療10個(gè)月骨痛評(píng)分：Clin Exp Metastasis. 2007;24(3):169-78.與放療結(jié)合治療溶骨性、混合性及硬化性骨轉(zhuǎn)移(鴉片消耗百分率)Clin Exp Metastasis. 2007;24(3):169-78.p0.001Clin Exp Metastasis

8、. 2007;24(3):169-78.溶骨組骨密度增加到療前的三倍，混合組增加兩倍與放療結(jié)合治療溶骨性、混合性及硬化性骨轉(zhuǎn)移(骨密度)p0.05Ann Ocol 2003,14(9):1399-1405安慰劑組安慰劑組6mg6mg伊班組伊班組p-p-值值所有新骨骼事件所有新骨骼事件1.481.4040.004椎體骨折椎體骨折0.820.820.710.710.0230.023需要放療的骨骼事件需要放療的骨骼事件1.091.090.910.910.0120.012需要手術(shù)的骨骼事件需要手術(shù)的骨骼事件0.620.620.560.560.060.06第一次骨骼事件發(fā)生時(shí)間第

9、一次骨骼事件發(fā)生時(shí)間 33.1 33.1周周50.650.6周周0.0180.018Ann Ocol 2003,14(9):1399-1405Semin Oncol 2004，31:67-72伊班膦酸鈉降低乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移痛Oncologist 2006;11(Suppl 1):27-33兩組患者血清I型膠原蛋白C端肽(S-CTX)的改變P 0.01P 0.01131例乳腺癌術(shù)后服用芳香化酶抑制劑阿那曲唑1mg/天的絕經(jīng)后婦女，其中50例已出現(xiàn)全髖或腰椎骨量減少。隨機(jī)接受口服150mg/月伊班膦酸鈉或安慰劑治療。治療時(shí)長(zhǎng)2年。結(jié)果： 伊班膦酸鈉糾正高鈣血癥療效顯著并持續(xù)有效(P0.05 ），患

10、者耐藥性良好。（P279天 p=0.009發(fā)生骨損害時(shí)間 81天 214天 p=0.018Eur J Cancer Care (Engl). 2007;16(6):539-42. 73例結(jié)腸癌患者，隨機(jī)接受6mg伊班膦酸或安慰劑靜脈治療,3-4周一次。結(jié)果：伊班膦酸可有效降低骨骼患病幾率，減少骨骼事件發(fā)生，推遲第一次骨骼事件發(fā)生時(shí)間。中國(guó)腫瘤臨床2004;31(7):398-401.P0.0580例惡性腫瘤局限性骨轉(zhuǎn)移患者（乳腺癌、肺癌、前列腺癌、鼻咽癌、食管癌、直腸癌），隨機(jī)分為兩組，治療組40例: 艾本靜脈滴注+局部放療；對(duì)照組40例:只采用局部放療,觀察期一年。中國(guó)腫瘤臨床2004;31

11、(7):398-401.艾本與放療治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移 P0.05P0.001第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào).2006, 28(l8): 1903-5.兩組各指標(biāo)差異顯著 ( P0.05 )80例惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者（肺癌、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、食管癌、大腸癌）隨機(jī)分組： 伊班膦酸較帕米磷酸和唑來(lái)膦酸有更好的安全性資料，不損害腎功能，采用負(fù)荷劑量，即6 mg /d，連續(xù)3天， 6mg/d連續(xù)使用3天每，4周1次，可使骨痛患者的疼痛分值迅速降低，甚至對(duì)鴉片抵抗的骨痛依然有效。Ther Clin Risk Manag,2008,4(2): 453458memo ,2009, 2(3):161165 The On

12、cologist. 2006, 11( suppl_1)27-33.負(fù)荷劑量的伊班膦酸鈉的安全性J Clin Oncol 28, 2010 (suppl; abstr e19507) VAS疼痛評(píng)分 結(jié)果：7天內(nèi)患者疼痛分值顯著降低 (P0.01)，14天觀察期內(nèi)止痛持續(xù)有效，止痛藥物使用減少，未出現(xiàn)腎臟毒性，藥物耐受性良好。 13例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移痛患者，采用伊班膦酸鈉負(fù)荷劑量:6mg/天，靜滴15min，連續(xù)3天強(qiáng)化治療。腫瘤. 2008,28(4): 350-352. 結(jié)果： 4例治療后嗎啡用量減少; 高鈣血癥患者血鈣降為正常，療后疼痛緩解率為86.2%，完全緩解率為 27.6%?；颊呶闯霈F(xiàn)

13、腎臟毒性反應(yīng)。（P0.05) 55例（評(píng)價(jià)53例）發(fā)生至少1處骨轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，隨機(jī)接受靜唑來(lái)膦酸(n=26) 4 mg/ 4 周, 或口服 伊班膦酸（n=27)50 mg/天 負(fù)荷劑量治療泌尿系統(tǒng)癌癥骨轉(zhuǎn)移痛 abstract 897. Eur J Cancer 1:S270,2003 (suppl 5)Semin Oncol 2004 ，31:67-72結(jié)果：治療第2天，疼痛有效緩解率為83%， 其中25的患者疼痛完全緩解。第3天骨痛評(píng)分由6.8降低到2.5(P0.001）?；颊唧w能狀態(tài)改善，85%的患者止痛藥的使用劑量減少了1/2 。一項(xiàng)開放、前瞻性研究中，共入組了53例泌尿系統(tǒng)癌

14、癥患者， 接受伊班膦酸鈉6mg靜脈滴注治療，連續(xù)3天，后續(xù)治療6mg /4周，連續(xù)觀察20周J Clin Oncology, 2004, 22(17). 3587-92.結(jié)果：7天內(nèi)患者疼痛分值顯著降低 (P0.001)，至少6周觀察期內(nèi)止痛持續(xù)有效，生存質(zhì)量明顯提高（P0.05），未出現(xiàn)腎臟毒性，藥物耐受性良好。 18例惡性腫瘤晚期骨轉(zhuǎn)移患者(肺癌、乳腺癌、前列腺癌、腎上腺癌、脂肪肉瘤)，應(yīng)用嗎啡類藥物400mg/天止痛效果不佳，采用伊班膦酸鈉靜脈4mg/天連續(xù)4天強(qiáng)化治療。 Internist (Berl).2006Mar;47(3):293-6. 伊班膦酸鈉在骨質(zhì)疏松治療領(lǐng)域中的應(yīng)用Wo

15、rld Health Organization (WHO), 1994萬(wàn)骨質(zhì)疏松白皮書2008年196349103503006009001200200620202050髖部骨折發(fā)病率每10萬(wàn)人骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)與健康年輕人骨峰值比較與健康年輕人骨峰值比較正常正常BMD TBMD T值值 -1 SD -1 SD骨量低下骨量低下 -2.5SD -2.5SD BMD T BMD T值值 -1 SD -1 SD骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥BMD BMD T T值值 -2.5SD -2.5SD嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥 + + 骨折骨折BMD T值=（實(shí)測(cè)的個(gè)體BMD-健康年輕人BMD峰

16、值的均值）/健康年輕人骨量峰值的標(biāo)準(zhǔn)差SDWHO規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：/professionals/clinical-guidelines中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2008,1(1):3-8http:/www.shef.ac.uk/FRAXhttp:/www.shef.ac.uk/FRAX防治骨質(zhì)疏松藥物 基礎(chǔ)藥物 抑制骨吸收藥 促進(jìn)骨形成藥 鈣、維生素D 雙膦酸鹽 氟制劑 SERMS PTH 降鈣素 雌激素 Bone Miner Res. 2004，19(8):1241-1249. 2003年5月批準(zhǔn)了伊班膦酸鈉2.5mg每日口服用于預(yù)防與治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏

17、松癥2.5mg vs. placbo P0.001 20mg vs. placbo P0.002絕經(jīng)后婦女2946名，腰椎BMD T 值2.0(此前至少有一處椎體骨折)。隨機(jī)接受：安慰劑、2.5mg伊班每日一次、20mg伊班隔日一次，每3個(gè)月服用12次，療程3年。 Bone Miner Res. 2005，20(8):1315-1322.FDA于2005年3月批準(zhǔn)了伊班膦酸鈉150mg每月一片，治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥！150 mg was found to be better (p0.001)1609例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女，隨機(jī)接受：2.5mg每日口服；50mg/50mg連續(xù)兩天口服，每月一次；

18、100mg每月一次或150mg每月一次口服。 FDA于2006年1月批準(zhǔn)了伊班膦酸鈉3mg/3個(gè)月靜注一次（15-30s），治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松 ！ Arthritis Rheum. 2006, 54(6):1838-46P0.05Current Medical Research & Opinion 2010, 26(3), 599604. DIVA試驗(yàn)結(jié)果非椎體骨折post-hoc 分析： 高劑量組：靜脈治療組（2mg/2月、 3mg/3月，年累積劑量均為12mg） 低劑量組：每日口服組（ 2.5mg/日、年累積劑量均為5.5mg ）2年后非椎體骨折發(fā)生率骨折發(fā)生率4.8與基線比較：

19、*P0.001；艾本組與福善美組比較 #P0.05J Bone Miner Metab. 2010, 28(3):299-305. 與基線比較： *P0.001；艾本組與福善美組比較 #P0.05 ，# # P0.001堿性磷酸酶型膠原羧基末端肽J Bone Miner Metab. 2010, 28(3):299-305. SFDA于2009年1月批準(zhǔn)艾本2mg每3個(gè)月靜滴一次，治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥 ！ 四項(xiàng)臨床試驗(yàn)薈萃分析：N=8710例 Curr Med Res Opin 2008 ,Vol. 24: 237245%椎體骨折發(fā)生率 本研究統(tǒng)計(jì)了6項(xiàng)為期三年的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，涉及14087名

20、婦女患者，研究目的是比較幾種含氮口服雙膦酸鹽治療絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥，減少椎體骨折的幾率。 Curr Med Res Opin. 2008; 24(9):2669-77. 44-47%41-49%62%Bone 2007;41(5):s8-15.非椎體骨折發(fā)生率 降低非椎體骨折發(fā)生率比較口服雙膦酸鹽療效比較Mayo Clin Proc. 2006;81:101322. 處方符合率骨折發(fā)生率BMC Musculoskelet Disord 2007.8(1):97Osteoporos Int 2007.Sep.14 依從性Clin Ther 2008;30(4):605-21p0.001結(jié)論：伊班膦

21、酸鈉具有最佳用藥間隔，依從性最好。 543例由于每日或每周口服阿侖膦酸或利塞膦酸產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)而終止治療的患者，自愿選擇每月一次口服伊班膦酸鈉或每三月一次靜脈伊班膦酸鈉治療，療程一年。J Endocrinol Invest. 2003;26(8):728-32. 治療后各部位骨密度（BMD）增加情況：部位部位BMDBMD增加增加p p- -值值腰椎腰椎%1.5%p p 0.001 0.001大轉(zhuǎn)子大轉(zhuǎn)子%0.8%p p 0.001 0.05 0.05 14名原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥男性患者，平均年齡5712歲（范圍：40-73歲），所有患者應(yīng)用鈣和維生素D，同時(shí)接受

22、伊班膦酸鈉2mg/3個(gè)月靜脈治療，為期2年以上。Bone. 2010, 46( 4):970-6. 伊班組BMD增加差異顯著 p0.01132例男性骨量低下者（年齡30歲，原發(fā)性、特發(fā)性、性機(jī)能減退導(dǎo)致），在口服1000mg/日鈣和VitD400IU/日的基礎(chǔ)上，隨機(jī)接受口服伊班膦酸鈉150mg或安慰劑治療，療程12個(gè)月。Osteoporos Int. .2003;14(10):801-7. 兩組各部位骨密度變化差異顯著（p0.001 ）115例皮質(zhì)激素引起骨質(zhì)疏松癥(CIO)的患者（L2-4T值-2.5,男性53例、女性62例），均每日補(bǔ)充鈣劑500mg，分別接受靜脈滴注伊班膦酸鈉2mg/3

23、個(gè)月或口服阿法骨化醇1g/天，治療3年。p0.05p0.001 治療3年患者疼痛緩解及發(fā)生新椎體骨折情況結(jié)論：伊班膦酸鈉可明顯增加患者骨密度，降低椎骨骨折發(fā)生率。 Osteoporos Int. 2003;14(10):801-7.J Nephrol. 2008, 21(4):510-6. 治療前治療前治療后治療后p-值值羥基磷灰石鈣羥基磷灰石鈣88.9431.6893.5135.36p=0.032腰椎腰椎BMD TBMD T值值-3.08 1.11-2.781.27p90 mL/min ，4.9% ), 輕度腎功能不全(60-90 mL/min ,44.5% )，中度(30-60 mL/mi

24、n， 50%), 嚴(yán)重（ 30 mL/min ，0.4% ）。 不同腎功能腫瘤患者中雙膦酸鹽推薦用量Ann Oncol. 2009 Aug;20(8):1303-17. Oncologist. 2005;10 Suppl 1:19-24.肌酐清除率肌酐清除率(ml/min)(ml/min)306060帕米膦酸二鈉帕米膦酸二鈉不推薦不推薦延長(zhǎng)輸注時(shí)間延長(zhǎng)輸注時(shí)間 90mg 2-4h90mg 2-4h唑來(lái)膦酸唑來(lái)膦酸不推薦不推薦3.0-3.5mg3.0-3.5mg4mg 15min4mg 15min伊班膦酸鈉伊班膦酸鈉2mg 1h2mg 1h4 mg 1h4 mg 1h6mg 15min6mg 15min國(guó)外：Cancer Treat Rev 2005;31(suppl 1):S45. 血肌酐aGST伊班膦酸鈉在腎功能受損患者中的應(yīng)用Oncologist. 2005;10 Suppl 1:14-8. 血肌酐負(fù)荷劑量的伊班膦酸鈉腎臟安全性http:/ 中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)2011-4-21http:/ 結(jié)435僅伊班膦酸鈉可采用“負(fù)荷劑量” ，且安全性好伊班膦酸鈉為作用強(qiáng)度高的第三代雙膦酸鹽LO