急性缺血性腦卒中的靜脈溶栓

1、.急性缺血性腦卒中的靜脈溶栓 .內(nèi)容n溶栓的原理n時間窗的選擇n藥物劑量的選擇n適應(yīng)癥和禁忌癥n溶栓過程中的注意事項n并發(fā)癥及相關(guān)處理.溶栓原理nAstrup等于1981年提出缺血半暗帶理論缺血半暗帶理論，該理論認(rèn)為缺血性腦卒中病灶由中心壞死區(qū)及其周圍的缺血半暗帶組成，二者之間是一個動態(tài)的病理生理轉(zhuǎn)換過程，如果能及時恢復(fù)血供，缺血半暗帶的大部分腦細胞可以避免缺血性壞死，缺血半暗帶腦細胞的可逆性是急性缺血性腦卒中患者急診溶栓的病理學(xué)基礎(chǔ)。Stroke, 1981, 12(6): 723- 725.溶栓原理n研究顯示，缺血的周邊存在半暗帶，血流仍處在泵衰竭閾值之上，神經(jīng)功能缺損或基本喪失，但神經(jīng)元

2、仍然存活，若能在有效時間窗內(nèi)恢復(fù)血供，可以避免半暗帶大部分腦細胞缺血性壞死。n靜脈溶栓靜脈溶栓治療可以使閉塞的血管再通，恢復(fù)腦血流，從而挽救缺血半暗帶缺血半暗帶，最終降低缺血性腦卒中的病死率及致殘率， 是目前國際公認(rèn)缺血性卒中最有效的治療方法。Stroke, 2006, 37(5): 1334- 1339.Time is brain（3h/3-4.5h/6h?).溶栓時間窗的選擇n接受靜脈溶栓藥物的時間越短，治療效果越好，目前得到全世界認(rèn)可的靜脈溶栓治療時間窗是 3.0h以內(nèi)，至于 4.5h時間窗的理論并未達到完全統(tǒng)一。nECASS-（2008）和卒中登記研究 （ SITS，2010）研究比較

3、了患者發(fā)病后3.0 4.5h與 3.0h內(nèi)接受阿替普酶靜脈溶栓治療的療效及安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組任何預(yù)后指標(biāo)均無差異，提示阿替普酶 AIS發(fā)病后3.0 4.5h使用仍然安全和有效的。New Engl J Med, 2008, 359(13): 1317- 1329.Lancet, 2010, 375(9727): 1695-1703.溶栓時間窗的選擇n2012年發(fā)表的IST-3研究表明發(fā)病6.0h內(nèi)靜脈溶栓治療AIS可能是安全有效的。盡管靜脈溶栓早期 (7d內(nèi)) 增加了病死率，但最終病死率沒有改變。n2013年美國發(fā)表的AIS早期管理指南采用ECASS-研究結(jié)論，不建議對于發(fā)病超過4.5h的A

4、IS患者實施靜脈溶栓，也不推薦使用除rt-PA外的其他任何靜脈溶栓藥物。Lancet, 2012, 379(9834): 2352-2363.Stroke, 2013, 44(3): 870- 947.溶栓時間窗的選擇n對缺血性腦卒中發(fā)病3h內(nèi)（級推薦，A級證據(jù)）和3-4.5h（級推薦，B級證據(jù)）的患者，應(yīng)根據(jù)適應(yīng)證和禁忌證嚴(yán)格篩選患者，盡快靜脈給予rt-PA溶栓治療 。中國急性缺血性腦卒中診治指南2014，中華神經(jīng)科雜志，2015,48（4）：246-257.藥物劑量的選擇n2009年歐洲卒中組織 ( ESO) 對靜脈溶栓的最新指南更新推薦 rt-PA，0.9mg/kg 靜脈滴注，最大劑量

5、90mg，用于AIS發(fā)病后4.5h內(nèi)。n日本靜脈溶栓登記研究提示，0.6mg/kg治療AIS對日本患者可能安全有效，但缺乏與安慰劑或與標(biāo)準(zhǔn)劑量的對照研究。Stroke, 2008, 39(12): 3316-3322.Stroke, 2010, 41(9): 1984- 1989.藥物劑量的選擇n中國急性缺血性腦卒中診治指南2014推薦 rt-PA的使用劑量0.9mg/kg （最大劑量為90mg），其中10%在最初1分鐘內(nèi)靜脈推注，其余90%持續(xù)滴注lh。n注射用阿替普酶(rt-PA)分為20mg，50mg兩種劑型，我們科里是50mg劑型。中國急性缺血性腦卒中診治指南2014，中華神經(jīng)科雜志，

6、2015,48（4）：246-257.靜脈溶栓適應(yīng)癥靜脈溶栓適應(yīng)癥n1）年齡18-80歲。n2）臨床診斷急性缺血性卒中，且神經(jīng)功能 缺損程度比較嚴(yán)重（美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表NIHSS在622分 ），如有明顯癱瘓，肌力應(yīng)低于IV級 。 n3）發(fā)病至靜脈溶栓治療開始時間80歲患者的rt-PA靜脈溶栓，也給出了明確的積極靜脈溶栓推薦，但其效益主要來自于時間窗3h的亞組。2013-01-31 美國卒中協(xié)會正式發(fā)布了更新的（急性缺血性卒中早期管理指南）指出針對時間窗3h內(nèi)的 rt-PA靜脈溶栓推薦沒有年齡上限，不應(yīng)受藥物說明書年齡上限的制約。n對于時間窗內(nèi)小卒中和快速好轉(zhuǎn)的患者，“中國專家共識”和“

7、美國指南”一致認(rèn)為，可以考慮rt-PA靜脈溶栓，由于研究據(jù)不多，因此推薦和證據(jù)級別均不高。輕微的體征及迅速改善的癥狀作為相對禁忌證列入AHA指南，但未被列入歐洲指南。.靜脈溶栓禁忌癥靜脈溶栓禁忌癥n1）有活動性內(nèi)出血或外傷骨折的證據(jù)。n2）神經(jīng)功能障礙非常輕微或迅速改善（TIA）。n3）發(fā)病時間無法確定，發(fā)病至靜脈溶栓治療開始的最大可能時間超過4.5小時。n4）神經(jīng)功能缺損考慮癲癇發(fā)作所致。n5）既往有顱內(nèi)出血、動靜脈畸形或顱內(nèi)動脈瘤病史。.靜脈溶栓禁忌癥靜脈溶栓禁忌癥n6）最近三個月有顱內(nèi)手術(shù)、頭外傷史；最近三周有消化道、泌尿系統(tǒng)等臟器出血史；最近二周有外科手術(shù)病史；最近一周有腰穿或不宜壓迫

8、止血的動脈穿刺史；妊娠。n7）有明顯的出血傾向：血小板計數(shù)1.5n8）血糖180mmhg，或舒張壓100mmhgn10）頭顱CT顯示早期梗死低密度影1/3大腦中動脈供血區(qū)。.卒中急診流程卒中急診流程“黃金黃金1小時小時”到院到給藥時間到院到給藥時間 60 分鐘分鐘: “黃金1小時”評價和治療急性卒中T=0疑似卒中患者到達醫(yī)院急診或門診就診10 min接診醫(yī)生開始評估(包括病史，實驗室檢查NIHSS評分等) 15 min急性卒中小組到達評估病情 25 min啟動頭CT掃描 45 minCT & 實驗室檢查結(jié)果回報 60 min合適患者給予rt-PA靜脈藥物治療.溶栓后的注意事項n下床活動

9、問題：用藥后嚴(yán)格臥床24h，其后 再評價。n復(fù)查CT時機：如果病情出現(xiàn)惡化（頭疼、惡心嘔吐、肢體癱瘓明顯加重）應(yīng)及時復(fù)查CT，平穩(wěn)則24h后復(fù)查。n神經(jīng)功能惡化的處理：重新評定，安排急診CT，急診查凝血功能。.用藥注意事項n溶栓前使用抗血小板藥物治療不是禁忌癥，現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)提示未增加癥狀性出血的風(fēng)險，但是使用抗凝藥物是禁忌癥。n24h后復(fù)查CT無出血可使用抗血小板藥物或低分子肝素。n溶栓24h后口服拜阿司匹林150-300mgx10d 維持量75-150mg，輕度皮膚黏膜及胃出血，出血停止一周后給予維持量，不耐受可改為氯吡格雷。.并發(fā)癥的預(yù)防及處理n顱內(nèi)及其他臟器出血n血管再閉塞n缺血再灌注

10、損傷.顱內(nèi)出血n發(fā)生率約為6.4-19.8%。n是溶栓治療最危險的并發(fā)癥。n多發(fā)生在梗死的中心區(qū)域。n有癥狀的出血通常發(fā)生在溶栓后的24-36h。n溶栓后不合理用藥（如肝素）可誘發(fā)。.繼發(fā)顱內(nèi)出血的危險因素n年齡年齡：每增加10歲，出血率增加1.3%，可能與老年患者的微血管病變，尤其是血管淀粉樣變性有關(guān)。n給藥時間給藥時間：時間窗內(nèi)溶栓的出血發(fā)生率低于10%。n藥物劑量藥物劑量：溶栓藥物劑量越大，越容易出血。nCT早期梗死表現(xiàn)早期梗死表現(xiàn)：大面積梗塞，即使溶栓血管也難再通，且會使致死性顱內(nèi)出血增加。.繼發(fā)顱內(nèi)出血的危險因素n神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重程度神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重程度：NINDS試驗發(fā)現(xiàn)NIH

11、SS評分20分的患者出血概率是NIHSS評分11.1mmol/l的患者溶栓后出血率為25%。如血糖22.2mmol/l是禁忌癥。n房顫房顫：是增加溶栓后顱內(nèi)出血的獨立危險因素。但不是禁忌癥。.顱內(nèi)出血的可能機制n繼發(fā)性纖溶亢進和凝血障礙。n缺血早期血管壁已經(jīng)受損，恢復(fù)血供后，由于通透性增高而使血液滲出。n梗死后期血腦屏障的通透性增高而伴有再灌注出血。.出血的處理原則出血的處理原則n靜脈/動脈穿刺點：壓迫止血。n皮膚黏膜出血：單純的瘀點瘀斑一般不需要處理，可預(yù)防性使用抗生素防止感染。n胃腸道/腹腔出血：血壓下降，休克，輸血，凝血功能檢查，消化內(nèi)科會診。n顱內(nèi)出血：按原發(fā)性腦出血處理，CT隨診，凝

12、血障礙糾正后可考慮外科手術(shù)治療，一般按原發(fā)性ICH處理。.血管再閉塞血管再閉塞病因及可能機制：病因及可能機制：n溶栓后血管再閉塞的機率約為10%-20%。n可能與溶栓后破碎栓子、斑塊隨血流移位至栓塞遠端的血管，微血管痙攣及局部血栓再形成有關(guān)。n血栓溶解的同時，原有斑塊仍存在，殘留血栓具有高度致栓性，是血栓擴大和再形成的根源。n溶栓時通過激活因子加速凝血酶的形成，并直接激活血小板，導(dǎo)致血漿和栓子局部高凝狀態(tài)。.血管再閉塞的處理原則血管再閉塞的處理原則n再閉塞與溶栓后凝血酶和血小板的活性有關(guān)，溶栓后的抗栓治療成為解決再閉塞的關(guān)鍵。n拜阿司匹林：溶栓24h后口服拜阿司匹林150-300mgx10d，

13、維持量75-150mg。n低分子肝素/華法林：溶栓24h后無繼發(fā)出血時使用。.缺血再灌注損傷缺血再灌注損傷n可表現(xiàn)為頭痛，惡心，嘔吐，神經(jīng)功能缺損癥狀加重。n損傷機制：恢復(fù)灌注后缺血半暗帶腦組織并不能完全利用氧，過氧化脂質(zhì)含量增高，致使氧自由基集聚及代謝異常，加重細胞損害。微血管通透性改變，細胞外鈣離子快速內(nèi)流，線粒體受到破壞，離子泵衰竭，神經(jīng)損害加重。.血管再通血管再灌注？血管再通血管再灌注？n血管再通：指動脈閉塞處恢復(fù)血流，影像學(xué)上表現(xiàn)原先局部閉塞的血管再次出現(xiàn)血流通過，但它并不反映閉塞血管遠端床或所支配的組織是否有血流的恢復(fù)。n再灌注：指閉塞動脈遠端血管床恢復(fù)血流。大的血管閉塞中，由于遠

14、端血管存在栓塞或微循環(huán)閉塞，再通后無組織再灌注，稱為無復(fù)流現(xiàn)象，故再通不一定再灌注。如果有充分的側(cè)支循環(huán)，即使無再通，局部腦組織也有較好的血液供應(yīng)，不會有腦組織損傷。再灌注提示臨床療效，獨立于再灌注提示臨床療效，獨立于血管再通；血管再通所產(chǎn)生的臨床作用是通過再血管再通；血管再通所產(chǎn)生的臨床作用是通過再灌注實現(xiàn)的。灌注實現(xiàn)的。.缺血再灌注損傷處理缺血再灌注損傷處理n清除自由基：自由基清除劑可防止脂質(zhì)過氧化，減輕再灌注損傷，如依達拉奉。n抗炎治療：許多患者出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)，可對癥抗炎治療。n亞低溫：亞低溫（32-35）對再灌注損傷有一定的保護作用。.我科我科3例腦梗死靜脈溶栓患者介紹例腦梗死靜脈溶栓患

15、者介紹n 1、患者，張XX，男，62歲。 因“突發(fā)言語不清伴左側(cè)肢體乏力3小時” 于2015-9-1日10:30時入院，血壓160/80mmhg，血糖16mmo/l，腦DWI示右側(cè)基底節(jié)區(qū)急性梗死灶腦梗死，NIHSS評分6分，于11:00rt-PA溶栓，溶栓后言語功能好轉(zhuǎn)，但左上肢遠端肌力較前加重，NIHSS評分6分，24h后復(fù)查頭顱CT未見出血。一周后恢復(fù)良好， NIHSS評分3分，轉(zhuǎn)心內(nèi)科治療。 .n 2、患者伍XX，男性，68歲，因“左側(cè)肢體無力3小時”于2015年9月19日上午8時入院，首次NIHSS評分15分 ，急診頭顱CT、血PT和血常規(guī)均正常，符合溶栓標(biāo)準(zhǔn)，家屬簽字同意后予以rt-PA溶栓，首劑6mg靜脈注入，余下57mg于1h內(nèi)泵入，靜脈溶栓結(jié)束NIHSS評分13分，11點50 再次NIHSS評分3分，癥狀緩解明顯，下午3時30分患者出現(xiàn)頭昏，言語不清，再次肢體無力加劇，再次NIHSS評分8分，頭DWI證實橋腦偏右側(cè)急性梗死灶，復(fù)查頭顱CT未見出血，二周前好轉(zhuǎn)出院（NIHSS評分7分）。 .n 3、楊xx，女，73歲。 因“突發(fā)言語不清伴右側(cè)肢體乏力2小時余” 于2015年9月24日下午17:40時入院， NIHSS評分9分，急查血常規(guī)、血PT