中心靜脈導(dǎo)管方案03版201357

1、一次性使用中心靜脈導(dǎo)管包臨床試驗方案一次性使用中心靜脈導(dǎo)管包臨床驗證方案 臨床驗證類別：臨床驗證不良反應(yīng)報告聯(lián)絡(luò)方式為：研究單位聯(lián)系人電 話（發(fā)現(xiàn)嚴重不良事件時需24小時以內(nèi)上報有關(guān)單位?。┱f 明1、臨床驗證類別為臨床驗證。2、本方案由醫(yī)療機構(gòu)和實施者共同設(shè)計、制定，并通過青島市市立醫(yī)院和山東大學(xué)第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準，簽發(fā)倫理批件。實施者與醫(yī)療機構(gòu)簽署臨床驗證方案，并簽訂臨床驗證合同。 3、負責(zé)臨床驗證的醫(yī)療機構(gòu)本著認真負責(zé)的態(tài)度，公正、客觀地按照臨床驗證方案進行臨床驗證。 4、醫(yī)療機構(gòu)和實施者共同制定臨床驗證例數(shù)及持續(xù)時間，以確保達到驗證預(yù)期目的。倫理學(xué)本臨床研究遵循赫爾辛基宣言和

2、中國有關(guān)臨床驗證研究規(guī)范、法規(guī)進行。在驗證研究開始之前，驗證方案獲得研究單位青島市市立醫(yī)院和山東大學(xué)第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。每位受試者入選前均得到研究醫(yī)師全面地介紹本研究的目的、程序和可能的風(fēng)險以及他們的權(quán)利，簽署知情同意書，并以附錄的形式保留在研究檔案中?？s略詞表SFDA國家食品藥品監(jiān)督管理局SDFDA山東省食品藥品監(jiān)督管理局CRF病例報告表EC/IRB倫理委員會GCP藥物臨床驗證質(zhì)量管理規(guī)范IB研究者手冊ICF知情同意書AE不良事件ADR不良反應(yīng)SAE嚴重不良事件SAP統(tǒng)計分析計劃DRQ疑問解答表PP符合方案集分析ITT意向性集分析SAFETY安全集分析一次性使用中心靜脈導(dǎo)管包臨床驗證

3、方案一、臨床驗證的背景中心靜脈是指上腔靜脈和下腔靜脈，中心靜脈穿刺置管是指經(jīng)任何一條靜脈穿刺插管使導(dǎo)管尖端到達中心靜脈的方法。中心靜脈穿刺置入是危重病監(jiān)護治療中的基本技術(shù)，主要利用其測定各種生理學(xué)參數(shù)，同時也為各種治療提供直接便利途徑。大量靜脈輸液、血液透析、血流動力學(xué)監(jiān)測、腸外營養(yǎng)支持和臨時心臟起搏等以上腔靜脈應(yīng)用最為廣泛；下腔靜脈置管主要用于緊急搶救補液或特殊情況下的穿刺置管術(shù)。因其創(chuàng)口小，可將操作的醫(yī)療風(fēng)險降到最低。 “一次性使用中心靜脈導(dǎo)管包”是公司的新產(chǎn)品，主要由中心靜脈導(dǎo)管、穿刺針、導(dǎo)絲、擴張器、肝素帽等配件組成。根據(jù)中心靜脈導(dǎo)管的管腔數(shù)，將產(chǎn)品分為單腔、雙腔和三腔三種型式，主要供

4、醫(yī)療單位進行靜脈輸注藥物、液體及血液，還可用于抽取靜脈血樣、監(jiān)測中心靜脈壓，使用時間不超過30天。該產(chǎn)品與人體接觸的關(guān)鍵性配件在萬級凈化車間生產(chǎn)，其余生產(chǎn)過程在十萬級凈化車間完成，每個工序嚴格按照ISO9001和ISO13485的要求，采用環(huán)氧乙烷滅菌，產(chǎn)品有效期3年。目前，“一次性使用中心靜脈導(dǎo)管包”已通過國家食品藥品監(jiān)督管理局濟南醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗中心檢測，各項性能指標均達到了標準要求，并出具了合格的檢驗報告（NO.2010020506）?，F(xiàn)由共同進行臨床驗證，以證明使用本產(chǎn)品的臨床適用性、安全性。二、產(chǎn)品的機理、特點與驗證范圍產(chǎn)品機理與特點：“一次性使用中心靜脈導(dǎo)管包”主要由中心靜脈導(dǎo)

5、管、穿刺針、導(dǎo)絲、擴張器、肝素帽等配件組成，根據(jù)中心靜脈導(dǎo)管管腔數(shù)分為單腔、雙腔和三腔三種型式；使用時插入中心靜脈系統(tǒng)，用于靜脈輸注藥物、液體及血液，還可用于抽取靜脈血樣、監(jiān)測中心靜脈壓。該產(chǎn)品設(shè)計合理，配備有穿刺技術(shù)所需要的配件，能夠適用于各種形式的臨床需要，廣泛應(yīng)用于各種手術(shù)及危重患者救治，方便用藥、輸液、測壓等臨床應(yīng)用。“一次性使用中心靜脈導(dǎo)管包”具有以下特點：1.導(dǎo)管由醫(yī)用聚氨酯材料制成，具有X射線可探測性。2.肝素帽既可用于多次輸液封閉也可防止血栓堵塞導(dǎo)管。3.導(dǎo)管質(zhì)地柔軟，可長期保留，通常保留時間為小于30天。4.在臨床使用時多腔導(dǎo)管可進行多種藥物和流液有效的輸注，避免藥物間的配伍

6、禁忌。 本品臨床驗證范圍：需進行長期靜脈營養(yǎng)、靜脈輸液、持續(xù)監(jiān)測中心靜脈壓、進行容量管理，使用時間不超過30天的患者。三、產(chǎn)品適應(yīng)癥：1、用于治療目的：如外周靜脈穿刺困難，長期輸液治療，大量、快速擴容通道，胃腸外營養(yǎng)治療，藥物治療（化療、高滲、刺激性），血液透析、血漿置換術(shù)；2、用于臨床監(jiān)測：如危重病人搶救和CVP監(jiān)測等；3、搶救：急救用藥、緊急輸血、輸液等。四、臨床驗證的項目內(nèi)容和目的(一)項目內(nèi)容1.臨床適用性觀察項目(1) 導(dǎo)管置入順暢、易于操作、無彎曲、堵塞現(xiàn)象；(2) 導(dǎo)絲置入順暢并完整無缺的抽回；(3) 向外延管的接頭內(nèi)插入注射器，回抽時血流流暢；(4) 導(dǎo)管尖端圓滑；(5) 導(dǎo)管

7、表面及邊無裂紋、破損、劃痕；(6) 導(dǎo)管軟硬適當、光潔；(7) 穿刺針：穿刺性能良好，便于操作；(8) 擴張器：使用便于穿刺部位的擴張，置入順暢，表面光滑，使用后尖部無損；(9) 導(dǎo)管固定性能：導(dǎo)管置入后能穩(wěn)定的固定在穿刺部位；(10) 導(dǎo)管在持續(xù)使用過程中管腔通暢；(11) 包裝外觀整潔嚴密，包裝標識清晰。 2安全性觀察項目 （1）心房或心室壁穿孔；(2) 穿刺點滲血、紅腫、滲液、疼痛、感染；(3) 皮內(nèi)刺激反應(yīng);(4) 其他不良反應(yīng)。3.實驗室檢查項目(1)血常規(guī)；(2)凝血常規(guī)。（二）目的評價山東威高集團醫(yī)用高分子制品股份有限公司生產(chǎn)的“一次性使用中心靜脈導(dǎo)管包”在臨床使用中的適用性以及

8、安全性。五、總體設(shè)計（一）驗證機構(gòu)的選擇按國家食品藥品監(jiān)督管理局指定的“國家藥品臨床研究機構(gòu)”目錄，選擇本驗證醫(yī)療機構(gòu)。按“醫(yī)療器械臨床驗證規(guī)定（5號令）”的臨床驗證要求，在兩家醫(yī)療機構(gòu)中完成臨床驗證。選擇青島市市立醫(yī)院和山東大學(xué)第二醫(yī)院共同承擔(dān)本次的臨床驗證工作。（二）驗證方法1.本驗證采用兩中心、平行對照的研究方法，觀察一次性使用中心靜脈導(dǎo)管包的臨床適用性、安全性。2.所有通過篩選評估，符合研究方案入選標準，不符合排除標準的受試者將進入試驗。受試者將按照隨機化原則進入試驗組或?qū)φ战M。3.試驗步驟（臨床試驗流程圖見附錄1）(1)入選前記錄詳細病史并進行體格檢查；(2)入組后由有經(jīng)驗的醫(yī)師實施

9、中心靜脈導(dǎo)管置入術(shù)；(3)導(dǎo)管置入前進行體溫、心率、呼吸、血壓、血常規(guī)、凝血常規(guī)檢查；導(dǎo)管置入后進行體溫、心率、呼吸、血壓檢查；(4)導(dǎo)管定位后立即用X線檢查導(dǎo)管頭部位置；(5)固定導(dǎo)管，以便進行輸液、測量中心靜脈壓等用；(6)置管后進行精心護理，每天觀測，以免發(fā)生感染、脫管、導(dǎo)管破裂等意外；(7)研究者要評估導(dǎo)管置留時間的長短，以減少通路污染的危險；(8)拔管時進行體溫、心率、呼吸、血壓等檢查；(9)拔管24小時后進行體溫、心率、呼吸、血壓、血常規(guī)檢查。 4.驗證結(jié)束后對數(shù)據(jù)進行分析、比較。（三）驗證器械1.驗證器械名稱：一次性使用中心靜脈導(dǎo)管包來源：山東威高集團醫(yī)用高分子制品股份有限公司規(guī)

10、格型號： 2.對照器械名稱：中心靜脈導(dǎo)管及其輔件來源：Biosensors International Pte Ltd ernational Pte Ltd生產(chǎn)的中心靜脈導(dǎo)管及其輔件適合做試驗產(chǎn)品的對照品。（四）標準操作規(guī)程及使用方法：詳見手術(shù)操作SOP及附錄2一次性使用中心靜脈導(dǎo)管包使用說明書。（五）可行性分析本次臨床驗證在SFDA資格認定的兩家國家藥物臨床試驗機構(gòu)單位進行。本公司投入臨床驗證的產(chǎn)品質(zhì)量符合本公司的注冊標準，并已經(jīng)通過國家食品藥品監(jiān)督管理局濟南醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗中心的檢驗，為臨床驗證的成功奠定了堅實的基礎(chǔ)，驗證的成功性很大。該產(chǎn)品經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局濟南醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督

11、檢驗中心檢測，全部性能均符合標準要求，滿足進入臨床驗證的安全前提條件。1、產(chǎn)品設(shè)計風(fēng)險：公司生產(chǎn)的“一次性使用中心靜脈導(dǎo)管包”與已獲得上市批文的其他同類產(chǎn)品原理相同，其產(chǎn)品安全有效的特性并沒有改變，故不會增加風(fēng)險。產(chǎn)品嚴格執(zhí)行國家相關(guān)標準，產(chǎn)品物理、化學(xué)、生物性能均符合標準要求。其臨床驗證應(yīng)是安全的，失敗的可能性很小，無驗證風(fēng)險。2、產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險：該產(chǎn)品生產(chǎn)工藝控制嚴格，所使用的原材料為醫(yī)用級別不會對患者產(chǎn)生不良的刺激及致敏反應(yīng)。其與人體接觸的關(guān)鍵性配件在萬級凈化車間生產(chǎn)，其余過程在標準十萬級凈化車間內(nèi)生產(chǎn)，經(jīng)過嚴格的進貨檢驗、過程檢驗及出廠檢驗控制，合格后方可出廠使用，因此它的臨床驗證是安全

12、的，失敗的可能性很小，無驗證風(fēng)險。 3、其它風(fēng)險：產(chǎn)品在使用過程中可能會存在的風(fēng)險：操作不當引起使用效果差。對于上述風(fēng)險，通過對參加試驗的醫(yī)師進行嚴格的統(tǒng)一培訓(xùn)、儀器使用前仔細閱讀產(chǎn)品使用說明書、操作過程中要嚴格遵守標準操作規(guī)程等，以避免上述風(fēng)險的發(fā)生。 綜上所述，試驗成功的可能性要遠遠高于失敗的可能性。六、主要臨床研究人員姓名、職稱、是否經(jīng)過GCP培訓(xùn)姓名職稱是否經(jīng)過GCP培訓(xùn)姓名職稱是否經(jīng)過GCP培訓(xùn)七、評價標準1.臨床適用性評價標準：(1)導(dǎo)管置入是否順暢、易于操作、無彎曲、堵塞現(xiàn)象； （是；否）(2)導(dǎo)絲是否順暢導(dǎo)入并完整無缺的抽回； （是；否）(3)向外延管的接頭內(nèi)插入注射器,回抽時

13、血流是否流暢； （是；否）(4)導(dǎo)管尖端圓滑； （是；否）(5)導(dǎo)管表面及邊是否無裂紋、破損、劃痕； （是；否）(6)導(dǎo)管是否軟硬適當、光潔； （是；否）(7)穿刺針：穿刺性能是否良好，便于操作； （是；否）(8)擴張器：使用是否便于穿刺部位的擴張，是否置入順暢、表面光滑、使用后尖部無損； （是；否）(9)導(dǎo)管固定性能:導(dǎo)管置入后是否能穩(wěn)定的固定在穿刺部位；（是；否）(10)導(dǎo)管在持續(xù)使用過程中是否管腔通暢； （是；否）(11)包裝外觀是否整潔嚴密，包裝標識清晰。 （是；否） 2安全性評價標準（1）是否出現(xiàn)心房或心室壁穿孔； （是；否）(2) 穿刺點是否出現(xiàn)滲血、紅腫、滲液、疼痛、感染現(xiàn)象；（

14、是；否）(3) 是否發(fā)生皮內(nèi)刺激反應(yīng)； （是；否）(4) 是否發(fā)生其他不良反應(yīng)。 （是；否）3.實驗室檢查項目評價標準(1)血常規(guī)：是否出現(xiàn)與試驗前相比有臨床意義的異常值； （是；否）(2)凝血常規(guī): 是否符合入選參加試驗的要求； （是；否）八、臨床驗證持續(xù)時間及其確定理由中心靜脈導(dǎo)管在國內(nèi)二級甲等以上醫(yī)院的重癥患者或手術(shù)過程中已普及使用。這種治療方法一般滯留時間少于30天，考慮到三級甲等醫(yī)院的重癥患者或手術(shù)患者較多，受試者依從性也較好，因此本次臨床試驗持續(xù)時間暫定為6個月。九、臨床驗證例數(shù)及其確定理由本研究通過以Biosensors International Pte Ltd生產(chǎn)的中心靜脈導(dǎo)

15、管為對照，評價一次性使用中心靜脈導(dǎo)管包的安全性和有效性。研究采用隨機平行對照設(shè)計，試驗組與對照組為1：1，試驗的統(tǒng)計學(xué)檢驗擬采用非劣性檢驗。根據(jù)試驗方案，療效與安全性評價指標均為計數(shù)資料，最終以率的形式表示，所以根據(jù)率的非劣性檢驗樣本量估計公式1,2估算試驗所需例數(shù)：N=2× (U+U) 2×P(1-P)/2=C×P(1-P)/2其中是等效標準（界值），U、U為單側(cè)標準正態(tài)離差界值，N 為樣本含量，P 是平均有效率， C為系數(shù)項。本試驗0.05，0. 2，由于此類產(chǎn)品臨床使用過程中，產(chǎn)品的安全性評價日益受到重視，所以，我們使用其并發(fā)癥的發(fā)生率作為樣本估算的基礎(chǔ)。由

16、于器械穿刺留置期間的并發(fā)癥受到術(shù)者本身的技術(shù)水平影響較大，我們選用導(dǎo)管留置期間的并發(fā)癥：導(dǎo)管阻塞與感染的發(fā)生率作為樣本估計依據(jù)，且穿刺部位定位鎖骨下。大樣本的研究3，4總結(jié)的導(dǎo)管阻塞比率在3.7%-6%之間，感染發(fā)生率在0.45%-1.44%之間，從保守角度出發(fā)，我們以阻塞的最高發(fā)生率6%作為樣本估計的基礎(chǔ)；值由于沒有專業(yè)方面的統(tǒng)一認識，我們按照慣例取對照組樣本率的0.10。估算結(jié)果N=140，根據(jù)估計結(jié)果，我們將每組試驗的有效病例數(shù)定為70例，考慮到可能存在的脫落，計劃入組放大20%，即168例。每家醫(yī)院各完成有效例數(shù)：試驗組35例，對照組35例；兩家醫(yī)院共完成140例。以上設(shè)計符合統(tǒng)計學(xué)以

17、及醫(yī)療器械注冊管理辦法、醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定（5號令）的要求。入選病例分配如下表：研究機構(gòu)名稱試驗組（例）對照組（例）合計（例）353570353570合 計7070140十、選擇對象范圍（一）入選標準1.年齡1865周歲，性別不限；2.危重監(jiān)護或全身麻醉擇期手術(shù)(ASA I級，無局部感染、凝血功能障礙、頸肩部手術(shù)史)的患者；3.需要長期靜脈營養(yǎng)或靜脈輸液或持續(xù)監(jiān)測中心靜脈壓、進行容量管理的患者；4.無藥物過敏史的患者；5.自愿遵守試驗期間的各項規(guī)定；6.自愿簽署知情同意書者。（二）排除標準1.廣泛上腔靜脈系統(tǒng)血栓形成的患者；2.穿刺局部有感染者；3.凝血功能異常者；4.穿刺部位皮膚損傷者；5

18、.不合作、躁動不安的患者；6.妊娠、哺乳期婦女及可能受孕者；7.已知對本產(chǎn)品材料過敏的患者；8. 研究者認為不適合入組的患者；9.3個月內(nèi)參加過臨床試驗者。(三)剔除標準已入組病例但符合以下條件者，應(yīng)予剔除：1.符合排除標準或不符合入選標準者。2.剔除的病例應(yīng)說明原因，其CRF應(yīng)保留備查。不作療效統(tǒng)計分析。(四)脫落標準因以下原因未完成驗證的入組病例應(yīng)視為脫落：1.病人自行退出。2.研究者令其退出（依從性差等）。退出的病例應(yīng)詳細記錄原因，并將其最后一次的檢測結(jié)果轉(zhuǎn)接為最終結(jié)果進行統(tǒng)計分析，其CRF應(yīng)保留備查。(五)中止驗證標準驗證中止是指臨床驗證尚未按方案結(jié)束，中途停止全部驗證。有下列情況之一

19、者應(yīng)中止驗證：1.驗證過程中發(fā)生嚴重安全性問題。2.申辦者要求終止（如經(jīng)費原因、管理原因等）。3.行政主管部門、研究者要求終止驗證。十一、副作用預(yù)測及應(yīng)當采取的措施本受試產(chǎn)品嚴格執(zhí)行國家相關(guān)標準和產(chǎn)品企業(yè)標準，產(chǎn)品物理、化學(xué)、生物性能均符合標準要求。與人體接觸的關(guān)鍵性配件在萬級凈化車間生產(chǎn)，其余過程在十萬級潔凈車間完成，采用環(huán)氧乙烷滅菌。產(chǎn)品送國家食品藥品監(jiān)督管理局濟南醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗中心檢驗，達到全性能合格，并出具報告，產(chǎn)品才允許進行臨床試驗。本受試產(chǎn)品與臨床使用的其他同類上市產(chǎn)品相比沒有增加副作用，但是如同其他同類產(chǎn)品一樣，在使用中同樣應(yīng)該注意以下事項：1、導(dǎo)管堵塞：為血栓性堵塞，由血

20、液返流在管腔內(nèi)形成血凝塊或血栓所致，與產(chǎn)品使用無關(guān)；出現(xiàn)導(dǎo)管堵塞，可緩慢多次回抽，直至管路暢通，嚴禁將栓子推入到人體內(nèi)。經(jīng)以上多次處理無效者，只能拔管，重新進行穿刺置管。2、空氣栓塞：空氣進入靜脈，導(dǎo)管拔出后留下的皮膚隧道長時間擱置不管，尤其是皮下組織少的消瘦患者。對長時間留管患者在拔管后應(yīng)較長時間壓迫針孔，以促使皮膚隧道盡早愈合。使用本受試產(chǎn)品的患者如出現(xiàn)循環(huán)虛脫，應(yīng)高度懷疑此并發(fā)癥，并采取必要的搶救措施。3、穿刺部位局部炎性反應(yīng)：由于導(dǎo)管留置使用，在穿刺部位可能會出現(xiàn)紅腫、滲液、疼痛、以及局部感染等現(xiàn)象。這與產(chǎn)品質(zhì)量、護理技術(shù)、患者機體免疫力、使用環(huán)境或者長時間頻繁經(jīng)該靜脈輸入劇烈刺激性強

21、的化學(xué)藥物有關(guān)。如上述現(xiàn)象發(fā)生嚴重，需拔除導(dǎo)管，如癥狀輕微，可用溫?zé)釢穹蟮染植刻幚恚粐栏竦臒o菌操作和認真的護理可有效減少導(dǎo)管相關(guān)感染的發(fā)生。4、導(dǎo)引鋼絲打結(jié)斷裂：導(dǎo)引鋼絲導(dǎo)引中心靜脈導(dǎo)管進入中心靜脈后拔出導(dǎo)絲不順暢，甚至導(dǎo)絲被卡住斷裂。這與產(chǎn)品質(zhì)量、術(shù)者技術(shù)有關(guān)。應(yīng)注意緩慢退出導(dǎo)絲，嚴重者把導(dǎo)管一起拔出。必要時可用C型臂定位協(xié)助取出。為最大限度保證受試者不被傷害，1）臨床試驗選用的產(chǎn)品一定進行嚴格檢驗，確認各項指標滿足質(zhì)量要求方可進入臨床使用。2）嚴把受試者入選、排除標準關(guān)。3）嚴格按照標準操作規(guī)程進行操作。4）由有經(jīng)驗的醫(yī)師進行操作。臨床試驗期間出現(xiàn)的不良事件，應(yīng)將其癥狀、程度、出現(xiàn)時間、持

22、續(xù)時間、處理措施、經(jīng)過等詳細記錄于病例報告表，評價其與試驗器械的相關(guān)性，簽名并注明日期。發(fā)現(xiàn)不良事件時，承擔(dān)試驗的臨床機構(gòu)可根據(jù)情況決定是否終止試驗，并詳細記錄處理經(jīng)過及其結(jié)果。在試驗中如出現(xiàn)嚴重不良事件，承擔(dān)試驗的臨床機構(gòu)必須立即采取措施，保護受試者安全，并立即口頭報告行政主管部門和實施者，隨后以書面形式報告山東省食品藥品監(jiān)督管理局、實施者。試用人要在報告上簽名并注明日期。實施者必須保證滿足所有法律法規(guī)要求的報告程序，對受試者積極治療和補償。1.不良事件觀察不良事件定義：應(yīng)用本試驗產(chǎn)品之后出現(xiàn)的與本產(chǎn)品試驗有關(guān)的不良癥狀、體征。開始應(yīng)用試驗產(chǎn)品之前即存在的癥狀、體征或疾病，如果開始使用以后惡

23、化也被認為是不良事件。試驗產(chǎn)品包括試驗評估所用的任何產(chǎn)品。對本試驗過程中所發(fā)生的任何不良事件，均應(yīng)詳盡收集記錄在CRF的“不良事件表”內(nèi)。出現(xiàn)不良反應(yīng)后采取的措施：試驗過程中如出現(xiàn)不良事件，研究者應(yīng)分析原因并根據(jù)需要給予妥善治療以保證受試者安全。不良事件與試驗器械關(guān)系的判定：按5級判定，即肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、肯定無關(guān)。前三者計為不良反應(yīng)，統(tǒng)計不良反應(yīng)的發(fā)生率。（1）肯定有關(guān)：事件出現(xiàn)符合使用器械后合理的時間順序，事件符合所疑器械已知的反應(yīng)類型；治療后改善，無法用受試者疾病來解釋。（2）很可能有關(guān)：事件出現(xiàn)符合使用器械后合理的時間順序，事件符合所疑器械已知的反應(yīng)類型；治療后

24、反應(yīng)減輕；無法用受試者疾病來解釋。（3）可能有關(guān)：事件出現(xiàn)符合使用器械后合理的時間順序，事件符合所疑器械已知的反應(yīng)類型，治療后反應(yīng)可能減輕；病人的臨床狀態(tài)或其他治療方式有可能產(chǎn)生該事件。 （4）可能無關(guān)：事件出現(xiàn)不太符合使用器械后合理的時間順序，事件不太符合所疑器械已知的反應(yīng)類型；病人的臨床狀態(tài)或其他治療方式可能產(chǎn)生該事件。（5）肯定無關(guān)：事件出現(xiàn)不符合使用器械后合理的時間順序，事件不符合所疑器械已知的反應(yīng)類型；病人的臨床狀態(tài)或其他治療方式可能產(chǎn)生該事件2.嚴重不良事件監(jiān)測嚴重不良事件定義：臨床試驗過程中發(fā)生需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件。如果

25、發(fā)生嚴重事件應(yīng)立即停止治療，并由臨床研究負責(zé)人立即通知倫理委員會，并在24小時內(nèi)通知山東威高集團醫(yī)用高分子制品股份有限公司、國家食品藥品監(jiān)督管理局安監(jiān)司醫(yī)療器械管理處、山東省食品藥品監(jiān)督管理局安監(jiān)處和青島市市立醫(yī)院、山東大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會，并填寫不良反應(yīng)報告表。十二、臨床適用性評價和統(tǒng)計學(xué)處理方法1.臨床性能評價：(1) 導(dǎo)管置入順暢、易于操作、無彎曲、堵塞現(xiàn)象評價：導(dǎo)管置入順暢、易于操作、無彎曲、堵塞現(xiàn)象率= 評價為“是”的例數(shù) ×100% 總有效病例數(shù) (2) 導(dǎo)絲順暢導(dǎo)入并完整無缺的抽回評價：導(dǎo)絲順暢導(dǎo)入并完整無缺的抽回率= 評價為“是”的例數(shù) ×100% 總有效

26、病例數(shù)(3) 向外延管的接頭內(nèi)插入注射器,回抽時血流流暢評價：向外延管的接頭內(nèi)插入注射器,回抽時血流流暢率= 評價為“是”的例數(shù) ×100% 總有效病例數(shù)(4) 導(dǎo)管尖端圓滑評價：導(dǎo)管尖端圓滑率= 評價為“是”的例數(shù) ×100% 總有效病例數(shù)(5) 導(dǎo)管表面及邊無裂紋、破損、劃痕評價：導(dǎo)管表面及邊無裂紋、破損、劃痕率= 評價為“是”的例數(shù) ×100% 總有效病例數(shù)(6) 導(dǎo)管軟硬適當、光潔評價：導(dǎo)管軟硬適當、光潔率= 評價為“是”的例數(shù) ×100% 總有效病例數(shù)(7) 穿刺針：穿刺性能良好，便于操作評價：穿刺性能良好、便于操作率= 評價為“是”的例數(shù) &

27、#215;100% 總有效病例數(shù)(8) 擴張器：使用便于穿刺部位的擴張、表面光滑置入順暢，使用后尖部無損的評價：擴張器便于穿刺部位擴張、表面光滑置入順暢、使用后尖部無損率 = 評價為“是”的例數(shù) ×100% 總有效病例數(shù)(9)導(dǎo)管固定性能:導(dǎo)管置入后能穩(wěn)定的固定在穿刺部位評價：導(dǎo)管置入后能穩(wěn)定的固定在穿刺部位率= 評價為“是”的例數(shù) ×100% 總有效病例數(shù)(10) 導(dǎo)管在持續(xù)使用過程中管腔通暢評價：導(dǎo)管在持續(xù)使用過程中管腔通暢率= 評價為“是”的例數(shù) ×100% 總有效病例數(shù)(11) 包裝外觀整潔嚴密，包裝標識清晰評價：包裝外觀整潔嚴密，包裝標識清晰率= 評價為

28、“是”的例數(shù) ×100% 總有效病例數(shù)2.安全性觀察項目 (1) 心房或心室壁穿孔情況評價：心房或心室壁穿孔情況發(fā)生率= 評價為“是”的例數(shù) ×100% 總有效病例數(shù) (2) 穿刺點是否出現(xiàn)滲血、紅腫、滲液、疼痛、感染情況評價：穿刺點滲血、紅腫、滲液、疼痛、感染發(fā)生率= 評價為“是”的例數(shù) ×100% 總有效病例數(shù)(3) 發(fā)生皮內(nèi)刺激反應(yīng)情況評價：皮內(nèi)刺激反應(yīng)生率= 評價為“是”的例數(shù) ×100% 總有效病例數(shù)(4)出現(xiàn)其他不良反應(yīng)情況評價：其他不良反應(yīng)發(fā)生率= 評價為“是”的例數(shù) ×100% 總有效病例數(shù)3.數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析1）.統(tǒng)計分析數(shù)

29、據(jù)集的選擇全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）：即盡可能按意向性分析原則（Intention-To-Treat principle），對所有經(jīng)隨機化分組的受試者，排除了最少的和不合理的病例而得到的數(shù)據(jù)集稱為全分析集進行分析。符合方案集（Per-Protocol Set，PPS）：即有效病例或稱為可評價病例樣本。由充分依從于試驗方案以保證這些數(shù)據(jù)會按所基于的科學(xué)模型而表現(xiàn)治療效果的病例子集所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)集。安全性分析集（Safety Analysis Set，SAS）：安全性與耐受性評價時，用于匯總的受試者集稱為安全性數(shù)據(jù)集。安全性數(shù)據(jù)集應(yīng)包括所有隨機化后至少接受一次治療的受試者

30、。2）.數(shù)據(jù)的錄入與修改數(shù)據(jù)的錄入與管理有專人負責(zé)。對病例報告中存在疑問，應(yīng)及時向研究者發(fā)出詢問，研究者應(yīng)該盡快解答并返回，數(shù)據(jù)管理者根據(jù)研究者的而解答進行數(shù)據(jù)修改、確認與錄入。3.）數(shù)據(jù)鎖定審核并確認數(shù)據(jù)正確后，由主要研究者、申辦者、統(tǒng)計分析人員對數(shù)據(jù)進行鎖定，鎖定后的數(shù)據(jù)文件不再改動。數(shù)據(jù)鎖定之后發(fā)現(xiàn)的問題，經(jīng)確認后在統(tǒng)計分析過程中進行修改。4.）統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析使用SAS9.13完成。a) 一般規(guī)則所有的統(tǒng)計分析均在ITT（意向性治療）分析集進行，統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，統(tǒng)計檢驗顯著性水準：0.05。計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比描述，計量資料采用均數(shù)、標準差、最大值、最小值、中位數(shù)、第25及

31、第75分位數(shù)描述。b) 人口學(xué)信息和一般信息對患者的人口學(xué)基線資料統(tǒng)計，除按描述性分析外，對計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率法，正態(tài)分布的計量資料組間比較采用單因素方差分析，非正態(tài)分布的計量資料組間比較采用Wilcoxon秩和（Wilcoxon Rank Sum）檢驗。c) 療效指標終點有效率的組間比較，采用調(diào)整中心效應(yīng)的CMH(Cochran Mantel-Haenszel)卡方檢驗，給出試驗組與對照組有效率的差值及其95%可信區(qū)間。對計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率法，正態(tài)分布的計量資料組間比較采用成組t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料組間比較采用Wilcox

32、on秩和檢驗。d) 安全性指標：觀察指標：報告觀察指標治療前正常、治療后異常的例數(shù)及所占比例，并進行組間比較。不良事件：報告不良事件發(fā)生例數(shù)及所占比例，并進行組間比較。同時，詳細描述各組病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度及其與所使用的研究產(chǎn)品的關(guān)系。十三、受試者權(quán)益保障本臨床驗證必須遵循赫爾辛基宣言和中國有關(guān)臨床驗證研究規(guī)范、法規(guī)進行。在驗證開始之前，須經(jīng)本驗證研究單位青島市市立醫(yī)院和山東大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會批準認定該驗證方案后方可實施。每位患者入選本研究前，研究醫(yī)師有責(zé)任以書面文字形式，向其或其指定代表完整、全面地介紹本研究的目的、程序和可能的風(fēng)險。應(yīng)讓患者知道他們有權(quán)隨時退出本研究。

33、入選前必須給每位患者一份書面患者知情同意書（以附錄形式包括于方案中）。研究醫(yī)師有責(zé)任在每位患者進入研究之前獲得知情同意書，并以研究檔案保留其中。(受試者知情同意書見附錄)十四、臨床驗證的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證（一）臨床研究過程質(zhì)量控制本研究過程中，將由申辦者指派的臨床監(jiān)查員定期對研究醫(yī)院進行現(xiàn)場監(jiān)查訪問，以保證研究方案的所有內(nèi)容都得到嚴格遵守和填寫研究資料的正確。參加研究人員必須經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)，統(tǒng)一記錄方式與判斷標準。整個臨床驗證過程均應(yīng)在嚴格操作下進行。研究者應(yīng)按病例報告表填寫要求，如實、詳細、認真記錄CRF中各項內(nèi)容，以確保病例報告表內(nèi)容完整真實、可靠。臨床驗證中所有觀察結(jié)果和發(fā)現(xiàn)都應(yīng)加以核實，

34、以保證數(shù)據(jù)的可靠性，確保臨床驗證中各項結(jié)論來源于原始數(shù)據(jù)。在臨床驗證和數(shù)據(jù)處理階段均有相應(yīng)的數(shù)據(jù)管理措施。（二）數(shù)據(jù)管理1.病例報告表(CRF)的填寫與移交：完成的病例報告表由臨床研究者和監(jiān)察員審查后，交至數(shù)據(jù)統(tǒng)計單位，進行數(shù)據(jù)錄入與管理工作。所有過程均需方案記錄。2.數(shù)據(jù)的錄入與修改：數(shù)據(jù)錄入與管理由數(shù)據(jù)管理員負責(zé)。采用數(shù)據(jù)庫，進行數(shù)據(jù)錄入與管理。對病例報告表中存在的疑問。數(shù)據(jù)管理員將填寫疑問解答表(DRO)，并通過臨床監(jiān)查員向研究者發(fā)出詢問，研究者應(yīng)盡快解答并返回，數(shù)據(jù)管理員根據(jù)研究者的回答進行數(shù)據(jù)修改，確認與錄入，必要時可以再次發(fā)出DRO。DRO應(yīng)與CRF一起妥善保管，作為修改痕跡憑證。

35、3.數(shù)據(jù)鎖定：對數(shù)據(jù)進行審核，在確認所建的數(shù)據(jù)庫無誤后，由主要研究者、申辦者、統(tǒng)計分析人員對數(shù)據(jù)庫進行鎖定。（三）總結(jié)工作1.病例報告表驗收標準病例報告表填寫要真實、詳細，以確保病例報告表內(nèi)容完整真實、可靠。病例報告表內(nèi)容不能缺失，表格填寫要完整。2.表單管理研究者應(yīng)認真填寫所有研究資料，包括對所有參加受試者的確認(能有效地核對不同的記錄資料，如CRF和醫(yī)院原始記錄)、所有原始的有簽名的患者知情同意書、所有CRF、研究病歷、使用記錄的詳細記錄等。驗證結(jié)束后所有臨床研究資料交藥理機構(gòu)辦公室保存。（四）產(chǎn)品管理產(chǎn)品交研究機構(gòu)專業(yè)科室保管，由專業(yè)科室專人負責(zé)產(chǎn)品的操作及護理，并作詳細記錄。十五、各方

36、承擔(dān)的職責(zé)（一）實施者職責(zé)1.依法選定醫(yī)療機構(gòu)；2.向醫(yī)療機構(gòu)提供醫(yī)療器械臨床驗證須知；3.與醫(yī)療機構(gòu)共同設(shè)計、制訂醫(yī)療器械臨床驗證方案；4.向醫(yī)療機構(gòu)免費提供受試產(chǎn)品；5.對醫(yī)療器械臨床驗證人員進行培訓(xùn)；6.向醫(yī)療機構(gòu)提供擔(dān)保；7.發(fā)生嚴重不良反應(yīng)時應(yīng)當如實、及時的分別向受理該醫(yī)療器械注冊申請的省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門和國家食品藥品監(jiān)督管理局報告，同時向進行該醫(yī)療器械臨床驗證的其它醫(yī)療機構(gòu)通報；8.實施者中止醫(yī)療器械臨床驗證前，應(yīng)當通知醫(yī)療機構(gòu)、倫理委員會和受理該醫(yī)療器械注冊申請的省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門和國家食品藥品監(jiān)督管理局，并說明理由；9.受試產(chǎn)品對

37、受試者造成損害的，實施者應(yīng)當按醫(yī)療器械臨床驗證合同給予受試者補償。（二）負責(zé)醫(yī)療器械臨床驗證的醫(yī)療機構(gòu)及臨床驗證人員職責(zé)1.應(yīng)當熟悉實施者提供的有關(guān)資料，并熟悉受試產(chǎn)品的使用；2.與實施者共同設(shè)計、制訂臨床驗證方案，雙方簽署臨床驗證方案及合同；3.如實向受試者說明受試產(chǎn)品的詳細情況，臨床驗證實施前，必須給受試者充分的時間考慮是否參加臨床驗證；4.如實記錄驗證過程中的不良事件，并分析原因；驗證過程中的任何嚴重不良事件，必須立即報告?zhèn)惱砦瘑T會、山東威高集團醫(yī)用高分子制品股份有限公司，并在24小時內(nèi)報告國家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械監(jiān)管司及山東省食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械司安監(jiān)處。同時，研究者必須填

38、寫嚴重不良事件報告表，記錄嚴重不良事件的發(fā)生時間、嚴重程度、持續(xù)時間、采取的措施和轉(zhuǎn)歸；5.在發(fā)生不良事件時，臨床驗證人員應(yīng)當及時做出臨床判斷，采取措施，保護受試者利益；必要時，倫理委員會有權(quán)中止臨床驗證；6.臨床驗證中止的，應(yīng)當及時通知受試者、實施者、倫理委員會和受理該醫(yī)療器械注冊申請的省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理局，并說明理由；7.提供臨床驗證報告，并對報告的正確性及可靠性負責(zé)；8.對實施者提供的資料負有保密義務(wù)。十六、參考文獻1 鄭青山,孫瑞元,陳志揚.新藥臨床非劣性及等效性試驗中的例數(shù)估計和等效標準.中國新藥雜志,2003,12(5):368-71. 2 劉玉秀,姚晨,陳峰,

39、等.非劣性/等效性試驗的樣本含量估計及統(tǒng)計推斷.中國新藥雜志,2003,12(5):371-6.3 Karthaus, M., Kretzschmar, A., Kroning, H., Biakhov, M., Irwin, D., Marschner, N., Slabber, C., Fountzilas, G., Garin, A., Abecasis, N. G., Baronius, W., Steger, G. G., Sudhoff, T., Giorgetti, C., and Reichardt, P. 2006. Dalteparin for prevention of

40、catheter-related complications in cancer patients with central venous catheters: final results of a double-blind, placebo-controlled phase III trial. Ann Oncol 17:289-96.4 Lagro, S. W., Verdonck, L. F., Borel Rinkes, I. H., and Dekker, A. W. 2000. No effect of nadroparin prophylaxis in the preventio

41、n of central venous catheter (CVC)-associated thrombosis in bone marrow transplant recipients. Bone Marrow Transplant 26:1103-6.參加驗證人員性別職稱單位簽名倫理委員會意見： （蓋章） 年 月 日承擔(dān)臨床驗證的醫(yī)療機構(gòu)意見： （蓋章） 年 月 日實施者意見： （蓋章） 年 月 日參加驗證人員性別職稱單位簽名倫理委員會意見： （蓋章） 年 月 日承擔(dān)臨床驗證的醫(yī)療機構(gòu)意見： （蓋章） 年 月 日實施者意見： （蓋章） 年 月 日附錄1臨床試驗流程圖觀察表填寫次數(shù)（訪視）置

42、管前置入導(dǎo)管時術(shù)后護理、觀察拔管時拔管24h后采集基本病史簽署知情同意書填寫一般資料病史生命體征臨床適用性導(dǎo)管置入順暢.易于操作、無彎曲、堵塞現(xiàn)象導(dǎo)絲順暢導(dǎo)入并完整無缺的抽回向外延管的接頭內(nèi)插入注射器，回抽時血流流暢導(dǎo)管尖端圓滑導(dǎo)管表面及邊無裂紋、破損、劃痕導(dǎo)管軟硬適當、光潔穿刺針：穿刺性能是否良好，便于操作擴張器：使用便于穿刺部位的擴張導(dǎo)管固定性能：導(dǎo)管置入后能穩(wěn)定的固定在穿刺部位導(dǎo)管在持續(xù)使用過程中管腔通暢包裝外觀整潔嚴密，包裝標識清晰安全性觀察置管前置入導(dǎo)管后術(shù)后護理、觀察拔管時拔管24h后心房或心室壁穿孔穿刺點滲血、紅腫、滲液、疼痛、感染皮內(nèi)刺激反應(yīng)其他不良反應(yīng)實驗室檢查血常規(guī)凝血常規(guī)

43、其它隨機化入組附錄2 一次性使用中心靜脈導(dǎo)管包使用說明書一.產(chǎn)品名稱：一次性使用中心靜脈導(dǎo)管包。二 .規(guī)格型號：按照靜脈導(dǎo)管的結(jié)構(gòu)及尺寸分為：ZJD-4Fr1-16Y、ZJD-4Fr1-20Y、ZJD-5Fr1-16Y、ZJD-5Fr1-20Y、ZJD-7Fr1-16Y、ZJD-7Fr1-20Y、ZJD-4Fr2-10Y、ZJD-4Fr2-16Y、ZJD-4Fr2-20Y、ZJD-5Fr2-10Y、ZJD-5Fr2-16Y、ZJD-5Fr2-20Y、ZJD-7Fr2-16Y、ZJD-7Fr2-20Y、ZJD-8Fr2-16Y、ZJD-8Fr2-20Y、ZJD-7Fr3-16Y、ZJD-7Fr3

44、-20Y、ZJD-8Fr3-16Y、ZJD-8Fr3-20YZJD-4Fr1-16、ZJD-4Fr1-20、ZJD-5Fr1-16、ZJD-5Fr1-20、ZJD-7Fr1-16、ZJD-7Fr1-20、ZJD-4Fr2-10、ZJD-4Fr2-16、ZJD-4Fr2-20、ZJD-5Fr2-10、ZJD-5Fr2-16、ZJD-5Fr2-20、ZJD-7Fr2-16、ZJD-7Fr2-20、ZJD-8Fr2-16、ZJD-8Fr2-20、ZJD-7Fr3-16、ZJD-7Fr3-20、ZJD-8Fr3-16、ZJD-8Fr3-20三.企業(yè)名稱山東威高集團醫(yī)用高分子制品股份有限公司四.注冊地址

45、：山東省威海市世昌大道312號五.生產(chǎn)地址：山東省威海市世昌大道312號六.聯(lián)系方式：電話：400-646-6666 傳真63160659七.售后服務(wù)機構(gòu)：市場部電話：400-646-6666八.生產(chǎn)企業(yè)許可證號：魯食藥監(jiān)械生產(chǎn)許20100031號九.注冊證號： 十.產(chǎn)品標準號：YZB/國XXXX-XXXX一次性使用中心靜脈導(dǎo)管包十一.產(chǎn)品結(jié)構(gòu)性能：1結(jié)構(gòu)：本產(chǎn)品包由靜脈導(dǎo)管、導(dǎo)絲、穿刺針、擴張器、肝素帽、注射器、注射針、透明貼膜、手術(shù)刀、外科手套、帶線縫合針、導(dǎo)絲置入套、導(dǎo)管夾、針墊、消毒刷、消毒巾、紗布、洞巾、方巾、加藥杯零部件組成。2性能：靜脈導(dǎo)管具有良好的生

46、物相容性，可長時間留置人體血管內(nèi)；顯影管體在X光線下清晰可見；特制柔性軟頭可最大限度的避免血管損傷；導(dǎo)管上印有顯示靜脈導(dǎo)管插入深度的刻度標尺。產(chǎn)品無菌、無熱原。十二.適用范圍：本產(chǎn)品用于靜脈輸注藥物、液體及血液，還可用于抽取靜脈血樣、監(jiān)測中心靜脈壓。十三.禁忌癥：1 預(yù)定穿刺部位有感染或接受過放射線治療。2 嚴重的血栓疾病。3 凝血功能障礙。4 患者患有嚴重的阻塞性肺病。十四.注意事項、警示及提示的內(nèi)容：1 過期、單支包裝破損或內(nèi)有異物的產(chǎn)品禁止使用。2 打開包裝，立即使用；一次性使用，用后銷毀。3 在插入、使用或移除過程中，請勿對導(dǎo)管、導(dǎo)絲或其他配套器具進行改裝。4 為了盡可能避免導(dǎo)管破裂，

47、輸注壓力不應(yīng)超過40PSI。5 為了盡可能降低沖管過程中的壓力，請使用5ml或以上規(guī)格的注射器進行沖管。6 本產(chǎn)品僅供短期使用，最長不超過30天。7 本產(chǎn)品的操作人員必須訓(xùn)練有素、熟悉各種解剖學(xué)標志、掌握安全技巧，并能妥善應(yīng)對可能出現(xiàn)的并發(fā)癥。8 可能出現(xiàn)與全身和局部麻醉、手術(shù)及術(shù)后康復(fù)有關(guān)的風(fēng)險。9 請勿將導(dǎo)管插入或讓其進入右心房和右心室，否則可能導(dǎo)致患者受到嚴重傷害。十五.標簽、包裝標識：一次性使用 環(huán)氧乙烷滅菌十六.使用方法說明：1靜脈導(dǎo)管結(jié)構(gòu)說明 三腔靜脈導(dǎo)管 雙腔靜脈導(dǎo)管 單腔靜脈導(dǎo)管 說明：01-螺旋座、02-止水夾、03-連接導(dǎo)管、04-導(dǎo)管座、05-導(dǎo)管2使用說明2.1使用前檢

48、查產(chǎn)品包裝、滅菌日期和使用期限，確保在有效期內(nèi)使用。2.2對穿刺部位進行常規(guī)消毒，鋪上孔巾，患者實施局部麻痹?；颊呷☆^低足高位。2.3沖刷靜脈導(dǎo)管管腔，確定管腔通暢。止水夾夾住連接導(dǎo)管或螺旋座上插上肝素帽，遠端腔的連接導(dǎo)管保持開放，以便順利通過導(dǎo)絲。2.4將直型穿刺針接到注射器上，找準靜脈部位進行穿刺并回抽，確保得到良好的流動靜脈血。2.5將導(dǎo)絲收回導(dǎo)絲置入套，以整理 “J”型彎頭，將導(dǎo)絲插入穿刺針接頭內(nèi)，輕輕推動導(dǎo)絲進入人體血管內(nèi)，到達所需深度。注意：導(dǎo)絲通過穿刺針進入血管后，嚴禁從穿刺針后回拉導(dǎo)絲，以免嚴重損傷導(dǎo)絲。2.6確定導(dǎo)絲進入血管的指定部位后，退出穿刺針。備注：如果使用Y 型穿刺針的情況：1）注射器