蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的原因及治療新進展

1、文檔之家-http:/ 范議方文檔之家-http:/ 蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)是臨床上較為常見的腦卒中類型。 腦血管痙攣（cerebral vasospasm，CVS）是SAH后一個危險的病理生理狀態(tài)，此時腦血管收縮，受累動脈的腦供血區(qū)域血流減少。腦血管痙攣往往提示預后不好，也是動脈瘤破裂的病人死亡及致殘的主要原因。 文檔之家-http:/ 人們已對CVS做了大量的實驗研究，但仍未找到令人滿意的治療方法。CVS仍是一個亟待解決的重要的臨床問題。 針對CVS的發(fā)病機制，人們提出了一些假說。文檔之家-http:/ 通過多項研究，人們推測可能引起CVS

2、的復合物包括兩部分： 1、在SAH的血液中發(fā)現(xiàn)的復合物或其代謝產(chǎn)物，例如血紅蛋白（hemoglobin,Hb）、膽紅素氧化產(chǎn)物（bilirubin oxidation products，BOXes）； 2、因血管周圍血液刺激而產(chǎn)生的復合物，例如內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）、一氧化氮（nitric oxide，NO）。 文檔之家-http:/ NO是強效的血管擴張劑，其含量減少或失去擴張效應會導致血管收縮。 1、NO對Hb有較高的親和力，在蛛網(wǎng)膜下腔出血中被釋放的Hb會作為清除劑而降低NO水平； 2、SAH時NO生成可能減少，NO合酶： 內(nèi)皮型NOS(eNOS)、神經(jīng)元型NO

3、S（nNOS） 活性下調(diào)或受抑制； 誘導型NOS（iNOS）過度激活； 自由基生成增加及氧化應激反應引起平滑肌細胞受損導致血管收縮。文檔之家-http:/ ET-1由兩個受體亞型介導，即ETA受體、ETB受體； 其中ETB受體又分為ETB1受體和ETB2受體。 ETA受體 ETB2受體 血管收縮及細胞增殖 ETB1受體 一氧化氮和前列環(huán)素 血管舒張 內(nèi)皮細胞平滑肌細胞文檔之家-http:/ ET-1作用于ETA受體的作用是血管收縮，而對ETB受體的總體作用則是血管舒張。 有研究表明，SAH病人的血漿及CSF中ET-1的水平增高，并伴有腦血管痙攣的持續(xù)狀態(tài)。此外，腦血管痙攣消失時，ET-1減少。

4、還有許多證據(jù)表明，SAH時ET-1對腦血管的敏感性增加。使用ET-1拮抗劑或ET轉(zhuǎn)化酶抑制劑可以預防血管痙攣。文檔之家-http:/ 平衡： NONO ET-1ET-1 NO與ET-1可相互影響，ET-1水平增加可能導致NO利用率下降而引起血管收縮。文檔之家-http:/ 血紅素 膽綠素 膽紅素 BOXes 血管收縮 血管受損 氧化平滑肌細胞文檔之家-http:/ 有報道，BOXes參與了SAH后腦血管痙攣的發(fā)生，并可以在病人的腦脊液中找到這些物質(zhì)。 有研究表明，BOXes是腦血管痙攣發(fā)生后的增強因子，而非啟動因子。 文檔之家-http:/ 神經(jīng)病學專家克拉克（ Joseph Clark）博士

5、在其一篇文章中說，首次中風出血產(chǎn)生的毒素造成了血管痙攣。正常情況下，包裹在腦周圍的腦脊液通過血腦屏障排出廢物吸收營養(yǎng)，發(fā)生出血性中風之后，腦部出血排出的毒素產(chǎn)生一些特殊的分子，后者使血管收縮。文檔之家-http:/ 除了上述的一些復合物外，有報道SAH后CVS患者腦脊液中循環(huán)免疫復合物、細胞因子及粘附分子等增高。因此，人們推測炎癥反應也在CVS的發(fā)生發(fā)展中起到了重要作用。 粘附分子水平增高可以使白細胞聚集于血管內(nèi)皮。 白細胞可促進自由基形成引發(fā)內(nèi)皮功能障礙及鈣內(nèi)流。 白細胞可以產(chǎn)生包括白細胞三烯及ET-1的強血管活性物質(zhì)。 白細胞還可能通過消耗NO而引起血管痙攣。 文檔之家-http:/ 有研

6、究采用單克隆抗體阻斷白細胞-內(nèi)皮細胞間相互作用，阻止血管壁炎性反應發(fā)生以及CVS。 蛛網(wǎng)膜下腔注入炎性物質(zhì)可誘發(fā)動物中重度CVS，應用包括糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的抗炎藥可降低CVS的發(fā)生率。文檔之家-http:/ 盡管對SAH后CVS進行了大量的研究，但是其發(fā)病機制尚不完全清楚，這在一定程度上阻礙了合理有效治療。 基于目前的研究狀況，其治療可歸納為以下幾點：文檔之家-http:/ 一、預防再出血 二、腦池內(nèi)溶栓 三、抑制平滑肌收縮 四、提高NO生物利用率 五、內(nèi)皮素-1拮抗劑 六、針對BOXes的治療 七、抗炎療法 八、他汀類藥物 九、已發(fā)血管痙攣的治療文檔之家-http:/ 早期救治！ 再次出血的死

7、亡率約是首次出血的2倍！ 早期治療不僅能夠預防再出血，還能夠預防CVS的發(fā)生。 提倡：顱內(nèi)動脈瘤在初次破裂后24-48h內(nèi)就應及時救治。文檔之家-http:/ 具體措施： 1、絕對臥床3-4W，保持安靜，保持大便通暢，對煩躁、頭痛的病人要給予鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛。 2、藥物誘導低血壓。 3、手術：顱內(nèi)動脈瘤夾閉術，彈簧圈栓塞術等。文檔之家-http:/ 腦池內(nèi)血塊是否可引起CVS尚無定論，已有報道通過減少凝血塊預防血管痙攣。 方法：手術直接清除凝血塊或在術前向蛛網(wǎng)膜下池中注入溶栓劑如重組組織型纖維蛋白溶酶原激活劑（rt-PA)進行腦池內(nèi)溶栓治療。 早在1995年，就有人研究了術中動脈瘤夾閉后基底池注入r

8、t-PA的作用。發(fā)現(xiàn)使用rt-PA后許多病人血管痙攣的程度減輕，但只有在大凝血塊的病人中CVS才有明顯的改善。隨后又有薈萃分析得出溶栓療法有益于預防CVS的結論。 但是并沒有研究接受溶栓治療病人的轉(zhuǎn)歸如何。文檔之家-http:/ 1、鈣通道阻滯劑 臨床研究表明，在動脈瘤破裂后21天內(nèi)給予鈣通道阻滯劑尼莫地平可以改善病人預后。早期曾認為尼莫地平可能會預防血管痙攣，但并不能降低血管痙攣的發(fā)生率，人們認為尼莫地平的作用主要在于改善微循環(huán)和神經(jīng)保護作用。 另外一種鈣通道阻滯劑尼卡地平可以降低癥狀性及血管造影證實的腦血管痙攣的發(fā)生率，但并不能改善預后。另外，初步研究表明，腦室內(nèi)和動脈內(nèi)注射尼卡地平可預防

9、CVS發(fā)生，但尚需進一步的研究證實。文檔之家-http:/ 尼莫地平的預防痙攣的作用是肯定的，但在治療已經(jīng)出現(xiàn)癥狀的血管痙攣的作用仍然不盡如人意。 盡管鈣通道阻滯劑對預防腦血管痙攣的發(fā)生可能有用，但也不積極提倡，另外，這些藥物往往同時可引起血壓下降，因此建議在有效循環(huán)血量充足的前提下使用，宜微量泵輸入并密切監(jiān)測血壓變化，最好能保證血壓偏高狀態(tài)。文檔之家-http:/ 2、鎂劑 許多學者研究了鎂劑在SAH中的作用，結果并不一致。 有研究發(fā)現(xiàn)在靈長類動物中應用鎂劑并不能預防血管痙攣。 而一些學者在作了類似的研究后發(fā)現(xiàn)鎂劑治療雖沒有降低血管痙攣的發(fā)生率，但可以改善預后。 另有研究觀察到，靜脈內(nèi)給予硫

10、酸鎂治療的病人其遲發(fā)性腦缺血的發(fā)生率降低34%，并且3個月內(nèi)的不良預后發(fā)生率降低23%。 目前尚未發(fā)現(xiàn)鎂劑治療的不良反應。文檔之家-http:/ 3、Rho激酶抑制劑 Rho激酶是Rho的主要作用底物, 主要作用是使肌球蛋白輕鏈磷酸酶失活,從而導致血管痙攣。 有研究指出，Rho激酶抑制劑法舒地爾可能會降低血管造影及CT確診的血管痙攣以及癥狀性血管痙攣的發(fā)生率并改善預后。文檔之家-http:/ 在靈長類的初步實驗研究結果表明，注入硝普鈉后釋放生成的NO可預防腦血管痙攣而不會引起低血壓。目前硝普鈉的一期臨床試驗研究即將完成，正在計劃下一步的臨床試驗。 最新一篇報道指出，對已發(fā)腦血管痙攣的病人行腦室

11、內(nèi)硝普鈉注射，可改善患者預后。文檔之家-http:/ 促紅細胞生成素（EPO）也在研究當中，其除了有神經(jīng)保護作用外，EPO可能通過增強eNOS的磷酸化，增加NO生成而在預防血管痙攣中發(fā)揮重要作用。文檔之家-http:/ 克拉生坦 一種選擇性ETA受體拮抗劑，抑制CVS的機制可能是其競爭性拮抗了ET-1對ETA受體的激動作用。 一項雙盲、隨機臨床試驗研究結果表明克拉生坦可降低嚴重血管痙攣的發(fā)生率，遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能損害及CT可見的新發(fā)梗死形成。 但是研究顯示死亡率并未降低。文檔之家-http:/ 治療措施包括在血管痙攣出現(xiàn)前預防膽紅素形成，滅活膽紅素、BOXes，清除血塊。 血紅素加氧酶抑制劑

12、可能會減少膽紅素及BOXes的形成，但這尚未被證實。 替拉扎特可抑制氧自由基引起的脂質(zhì)過氧化，使痙攣的血管舒張，改善痙攣引起的神經(jīng)癥狀和降低死亡率，據(jù)報告用6mg/kg/d的劑量可使血管痙攣程度從18%降至10%。但也有報道指出其對SAH無效，但一些特異的新型抗氧化劑可能會減輕CVS中BOXes的作用。文檔之家-http:/ 非甾體類抗炎藥、環(huán)孢素A、甲強龍及其它的抗炎藥。 但目前為止CVS的一般性治療中沒有抗炎療法。也許抗炎治療有一定的作用，但SAH后CVS是否會伴發(fā)炎癥反應還尚未明確。文檔之家-http:/ 這類藥物通過下調(diào)炎癥反應、上調(diào)eNOS的表達來預防CVS。 可降低CVS的發(fā)生率，

13、縮短嚴重血管痙攣的持續(xù)時間及降低SAH的死亡率。 在一項研究中，動脈瘤性SAH的病人應用普伐他汀后，CVS得到改善并且與血管痙攣有關的遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能損害的發(fā)生率有所降低。還發(fā)現(xiàn)他汀類是唯一一類可以改善出院病人預后的藥物。 另有研究表明，對動脈瘤性SAH病人，每天給予80mg辛伐他汀，發(fā)現(xiàn)可以降低依影像學確診的血管痙攣和遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能損害的發(fā)生率。文檔之家-http:/ 包括藥物、手術等多種措施。 1、傳統(tǒng)的3-H療法，包括升壓、擴容和血液稀釋治療。應用升壓及擴容的藥物仍然是可以迅速逆轉(zhuǎn)CVS相關性神經(jīng)功能損害的最有效的方法，有報道稱有效率為70%。 CVS患者由于腦血管失去自動調(diào)節(jié)

14、能力，致使腦血流只能被動地對全身血壓及心搏出量起反應，因此升壓擴容稀釋療法是治療CVS的有效療法，它通過下列作用達到增加腦血流的目的： 升高血壓，增高腦灌注壓。 增加心臟搏出量。 降低血粘度及紅細胞、血小板聚集力。 增強紅細胞的變形能力和改善側(cè)枝微循環(huán)。文檔之家-http:/ 升壓擴容稀釋療法的具體要求為用多巴胺使平均動脈壓比治療前升高40-60mmHg或使收縮壓維持在140-165mmHg。應用血漿、白蛋白、生理鹽水等來擴容和稀釋血流，使血細胞比容減低至30%3%。升壓擴容稀釋治療時間至少維持48-72h。 升壓擴容稀釋療法雖有效，但必須注意可出現(xiàn)下列不良反應和危險性： 加重腦水腫、增高顱內(nèi)

15、壓。 引起出血性腦梗死、腦出血及誘發(fā)動脈瘤再破裂。 因心臟超負荷，可引起肺水腫及心功能衰竭。 可引起血胸、心律失常、水電解質(zhì)紊亂，如低鈉血癥 等。 有人指出，對于顱底腦膜瘤術后出現(xiàn)的腦血管痙攣，3H療法最為有效。文檔之家-http:/ 2、腰穿置換腦脊液 對于蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的血管痙攣，如病情允許，應積極行腰穿置換腦脊液，1-2次/日，根據(jù)情況可緩慢釋放40-80ml血性腦脊液，同時可酌情注入10-15ml無菌生理鹽水或適量抗生素及地塞米松，利于減輕癥狀，減少發(fā)生腦積水的可能性。文檔之家-http:/ 3、隨著介入技術的優(yōu)化，血管內(nèi)治療也在普及。這包括顱內(nèi)大動脈痙攣處的腔內(nèi)球囊血管成形術及向

16、動脈內(nèi)注射諸如罌粟堿或維拉帕米等的血管活性物質(zhì)。 血管內(nèi)球囊擴張術 此法適應癥為：CVS經(jīng)升壓擴容稀釋療法及各種藥物治療均無效的病人，并只能用于動脈瘤經(jīng)過手術處理之后發(fā)生的CVS。 有報道說對SAH后發(fā)生CVS病人進行血管內(nèi)球囊擴張術取得了較好效果，60%-70%的病人癥狀顯著改善，無血管痙攣再發(fā)現(xiàn)象，CVS出現(xiàn)癥狀24h內(nèi)進行擴張者，其療效比超過24h者好，病情嚴重，臨床屬于-級（Hunt和Hess分級）的病人，療效較差。文檔之家-http:/ 國外的介入治療方法稱為球囊血管成形術。 對于局限性的血管痙攣，使用球囊擴張，并可在動脈內(nèi)加用罌粟堿，它可通過特異性Ca2+外移，抑制磷酸二脂酶活性，增加cAMP含量解除平滑肌痙攣，擴張血管，但容易造成血管內(nèi)膜損傷，有加重腦水腫及引起出血的危險，因此用藥要慎重。 廣泛性的血管痙攣不適用此法