對(duì)《無(wú)菌過(guò)濾系統(tǒng)在線滅菌與完整性測(cè)試的程序》的理解

1、對(duì)無(wú)菌過(guò)濾系統(tǒng)在線滅菌與完整性測(cè)試的程序的 理解blueski 推薦2009-6-12出處：中國(guó)制藥裝備作者：陳曉東(南京金日制藥裝備有限公司，江蘇南京 210004)摘要：以美國(guó)密理博公司無(wú)菌過(guò)濾系統(tǒng)在線滅菌與完整性測(cè)試的程序 為藍(lán) 本，闡述了無(wú)菌過(guò)濾系統(tǒng)裝置的 SIP程序及原理，就一些認(rèn)識(shí)上的誤區(qū)作了糾正， 同時(shí)對(duì)容器產(chǎn)生的“失穩(wěn)”現(xiàn)象做了原理分析。關(guān)鍵詞：無(wú)菌過(guò)濾系統(tǒng)；SIP;濾芯；呼吸器；失穩(wěn)無(wú)菌過(guò)濾系統(tǒng)在線滅菌與完整性測(cè)試的程序(下簡(jiǎn)為程序)是美國(guó)密 理博公司的一個(gè)技術(shù)文件，該公司是 1954年成立的世界知名品牌的無(wú)菌過(guò)濾器 生產(chǎn)廠家，在專業(yè)方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，故在國(guó)際上享有較高的

2、聲譽(yù)。筆者解 讀了該程序后，在此談一談個(gè)人的理解，供同行參考。1程序的歸納從程序整個(gè)脈絡(luò)分析，可以歸納如下：(1) 以操作的性質(zhì)和過(guò)程可分為兩大類：SIP操作和SIP后、使用前的完整 性測(cè)試操作；(2) 以過(guò)濾器的種類(即操作的對(duì)象)分為兩大類：疏水型的呼吸過(guò)濾器(呼 吸器)和親水型的產(chǎn)品過(guò)濾器(微孔膜過(guò)濾器)；(3) 無(wú)論是對(duì)疏水型的呼吸過(guò)濾器還是對(duì)親水型的產(chǎn)品過(guò)濾器即微孔膜過(guò)濾 器，其SIP離不了幾個(gè)過(guò)程的操作：進(jìn)汽排氣滅菌進(jìn)氣排汽冷卻干燥保壓備用說(shuō)明:1) “進(jìn)汽”是指通入蒸汽，“排氣”則是利用進(jìn)入的蒸汽來(lái)驅(qū)除系 統(tǒng)內(nèi)存在的空氣。注意兩個(gè)“汽”與“氣”的區(qū)別，“汽”指水蒸汽，而“氣” 則

3、指空氣；2) “滅菌”是通入足夠壓力的蒸汽來(lái)升溫保壓(也即保溫)的過(guò)程；3) “進(jìn)氣排汽”，則是通入壓縮空氣或氮?dú)鈦?lái)驅(qū)除系統(tǒng)內(nèi)的存在的水蒸汽；4) “冷卻干燥”是利用通入的氮?dú)饣驂嚎s空氣來(lái)對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行冷卻干燥；5) “保壓備用”是系統(tǒng)應(yīng)保持一定的正壓，因?yàn)橹挥姓龎褐虏拍芫S持系統(tǒng)的無(wú)菌狀態(tài)。(4) 無(wú)論對(duì)疏水型亦或親水型的過(guò)濾器，在滅菌后、使用前的完整性測(cè)試， 則可歸納為幾個(gè)過(guò)程的操作：放空卸壓進(jìn)液潤(rùn)濕測(cè)試排放保壓備用(或繼續(xù)使用)說(shuō)明:1) “放空卸壓”是為了讓系統(tǒng)與外界壓力平衡， 以便下一步的“進(jìn) 液潤(rùn)濕”操作；2) “進(jìn)液潤(rùn)濕”則是使濾芯浸潤(rùn)，這是進(jìn)行完整性測(cè)試前的必要 準(zhǔn)備；3) “測(cè)試

4、”，以規(guī)定的儀器按一定參數(shù)條件操作， 獲得相應(yīng)期望的可靠性 結(jié)果； 4） “排放”，使充滿在過(guò)濾系統(tǒng)里的液體排出； 4）“保壓備用”（或繼續(xù) 使用），測(cè)試通過(guò)暫時(shí)不用時(shí)需保壓備用，若繼續(xù)生產(chǎn)則可投入使用。2 對(duì)程序中無(wú)菌過(guò)濾系統(tǒng)裝置的理解程序開(kāi)始的 （ 如附文圖 1） 列出了醫(yī)藥行業(yè)最典型的配液無(wú)菌過(guò)濾系統(tǒng) 的裝置，即由無(wú)菌容器通常所用的配液罐或純水罐等、 容器上所安裝的呼吸 器（“呼吸過(guò)濾器”原文為 vent filter ）及產(chǎn)品過(guò)濾器（“微孔膜過(guò)濾器”， 原文為 product filter）這 3 種最基本的器件所組成。雖然，在制藥過(guò)程中各品種乃至各廠家工藝流程不盡相同， 但這三種基本

5、的設(shè)備配置在生產(chǎn)流程中幾乎 都是必不可少的。 即罐、罐上的呼吸器和微孔膜過(guò)濾器。 因而此裝置對(duì)于眾多的 制劑企業(yè)應(yīng)該是相當(dāng)之熟悉，所以具有普遍而典型的借鑒意義。從程序 的結(jié)構(gòu)和出發(fā)點(diǎn)來(lái)理解， 主要是給我們列示了無(wú)菌過(guò)濾系統(tǒng)裝置 在線滅菌的程序， 還有滅菌后， 在下批次生產(chǎn)前對(duì)過(guò)濾系統(tǒng)的完整性測(cè)試的全過(guò) 程操作。步驟比較詳細(xì)，從專業(yè)的角度來(lái)說(shuō)，確實(shí)值得我們借鑒和學(xué)習(xí)。從字面上而言，現(xiàn)在業(yè)內(nèi)人士普遍對(duì)在線滅菌 （SIP） ，應(yīng)該說(shuō)基本上知道的， 但如果談到 SIP 的實(shí)質(zhì)，能讀透和理解的可能就少之又少了。以無(wú)菌過(guò)濾器的濾芯（膜）的材料為例，有疏水型和親水型的兩種。疏水型 的適合于氣體的過(guò)濾，而親水

6、型的則更適宜液體的過(guò)濾。疏水型而言，如通常應(yīng)用在容器的“呼吸器”上的聚四氟乙烯（PTFE等，其作用是平衡容器的內(nèi)外壓力差， 亦即使容器內(nèi)與容器外大氣壓力平衡。 這是由 于通常制劑行業(yè)的不少容器并不需要“帶壓”操作。 所以，常壓的容器在“進(jìn)料” （如加入注射用水） 操作時(shí)，為了能使液體加入容器的同時(shí)使容器里占據(jù)空間的 氣體（如空氣）能夠排出，而不致影響進(jìn)料，這就需給這些氣體一個(gè)出路，這就 是呼吸器的作用； 而當(dāng)容器內(nèi)的物料完成了在容器里的工藝過(guò)程 （如配料中的加 熱、溶解、混合、冷卻等）后，需要輸出時(shí)，特別是用泵打出時(shí)，由于罐內(nèi)液體 容積的減少， 占據(jù)罐內(nèi)的空間也減小了， 造成空間的“缺位”。

7、如果這時(shí)罐內(nèi)不 與外界相通，勢(shì)必形成罐內(nèi)壓力的降低，即真空狀態(tài)。這種狀態(tài)有兩個(gè)弊?。阂?是使泵的出料不暢，影響出料的速度和生產(chǎn)效率；二是使罐體承受外壓（真空） 而有“失穩(wěn)”（抽癟）破壞的危險(xiǎn)。所以，此時(shí)罐上的“呼吸器”就可以讓外界 的空氣由于罐內(nèi)壓力的降低而進(jìn)來(lái)補(bǔ)充， 起到了“吸”納空氣的作用， 平衡了罐 內(nèi)外的壓差， 消除了上面所說(shuō)的可能出現(xiàn)的兩個(gè)問(wèn)題。 由于呼吸器實(shí)際上是一個(gè) 無(wú)菌過(guò)濾器， 在讓氣體自由通過(guò)的同時(shí)， 又阻隔了細(xì)菌和雜質(zhì)微粒的作用， 得以 保持罐內(nèi)的潔凈，即無(wú)菌狀態(tài) , 不致因氣流的平衡流動(dòng)受到外界的污染，從而符 合GMP如果在操作上是帶有壓力的容器，比如是利用壓縮氣體（空氣

8、或氮?dú)猓?的壓力來(lái)輸送流體物料的， 雖然在壓料時(shí)與外面大氣是隔斷的， 但在放空操作需 要達(dá)到與大氣壓平衡時(shí)，呼吸器也起到了與上面所述的類似的作用。而大家所熟知的微孔膜過(guò)濾器（程序中為產(chǎn)品過(guò)濾器）則是用來(lái)過(guò)濾去 除料液中的微粒或微生物， 使之達(dá)到工藝要求的“除菌”過(guò)濾器。 由于這種過(guò)濾 器一般用于過(guò)濾液體， 而液體又以水溶性居多， 故為了減少過(guò)濾阻力材料多用親 水型的。3 對(duì)程序中過(guò)濾系統(tǒng)的清洗滅菌的理解 過(guò)濾系統(tǒng)在一個(gè)生產(chǎn)周期完成后必須進(jìn)行清洗、 滅菌處理， 才能進(jìn)行下一批次的生產(chǎn)。在線清洗又稱為 CIP，這是SIP前必須經(jīng)過(guò)的程序。這里假設(shè)已經(jīng)按GMP要求完成。而SIP的一系列操作是關(guān)系到系

9、統(tǒng)是否最終真正達(dá)到始終保持無(wú) 菌的要求，所以在操作程序中顯得較為詳細(xì)。程序 首先將容器和呼吸器放在一個(gè)系統(tǒng)里討論， 而將微孔膜過(guò)濾器列至 后面討論。 這是由于容器和呼吸器聯(lián)系比較緊密， 實(shí)際上可以認(rèn)為呼吸器就是容 器（罐）上的一個(gè)附件，呼吸器是疏水型的，但微孔膜過(guò)濾器則是親水型的。兩 種過(guò)濾器的材質(zhì)和工藝功能不同， 對(duì)其SIP和完整性測(cè)試的方法也有差別。所以 程序中分別予以討論。應(yīng)該注意無(wú)論哪種過(guò)濾器，在系統(tǒng)滅菌過(guò)程中原則上都必須做到：（1）原系統(tǒng)內(nèi)空氣及殘水和蒸汽凝水都必須及時(shí)順利排放出去，這主要是防 止系統(tǒng)內(nèi)不凝性氣體殘留在腔體內(nèi)影響承擔(dān)著滅菌作用的蒸汽的穿透力， 從而削 弱滅菌的效果。

10、滅菌蒸汽在滅菌過(guò)程中所產(chǎn)生的凝水也必須及時(shí)排出。 否則，因 為凝水的溫度一般都達(dá)不到滅菌要求的最低溫度 （即121.1 C），使得形成溫度 的“冷點(diǎn)”死角，同樣達(dá)不到徹底滅菌的要求。（2）其操作程序中對(duì)閥門的開(kāi)啟是很有講究的，如用了“全開(kāi)”、“微微開(kāi) 啟”和“慢慢打開(kāi)”、 “分別開(kāi)啟”等詞語(yǔ)。 讀者可以對(duì)每一操作步驟細(xì)心去體 會(huì)，這將會(huì)對(duì)加深理解大有裨益。 例如，“微微開(kāi)啟”的操作往往是控制排放閥 讓汽和凝水形成細(xì)流不斷排出， 這樣的目的在于既不致使系統(tǒng)和容器內(nèi)積存有蒸 汽的凝結(jié)水而形成溫度的死角， 又不讓高溫蒸汽大量外泄造成能源的過(guò)度消耗和 威脅人身安全。（3）注意滅菌時(shí)間的計(jì)算， 應(yīng)當(dāng)從溫

11、度最低點(diǎn)的位置測(cè)量點(diǎn) （附文圖上的 T1、 T2和T3）達(dá)到121.1 C時(shí)開(kāi)始計(jì)算，如30 min等。這個(gè)時(shí)間是需要各企業(yè)根 據(jù)實(shí)際情況驗(yàn)證的， 而不是從系統(tǒng)蒸汽閥門打開(kāi)時(shí)開(kāi)始計(jì)算。 這樣就保證了最遲 達(dá)到滅菌溫度的區(qū)域有足夠的滅菌時(shí)間而達(dá)到滅菌的要求。（4）滅菌結(jié)束后，應(yīng)往系統(tǒng)中通入無(wú)菌壓力氣體（無(wú)菌空氣或氮?dú)猓┮灾脫Q出系統(tǒng)中的蒸汽并使系統(tǒng)冷卻和干燥 （附文圖2中的“冷卻與干燥”，圖5中的 “冷卻”） 。這個(gè)程序一般是不應(yīng)該省去的， 而我們國(guó)內(nèi)有的廠家往往圖省事而 忽視或干脆取消這個(gè)操作，他們覺(jué)得“滅菌”已經(jīng)結(jié)束，達(dá)到了“無(wú)菌”要求， 為了趕時(shí)間，上產(chǎn)量，于是馬上進(jìn)入生產(chǎn)狀態(tài)。 開(kāi)始往系統(tǒng)

12、里如罐類容器中加料。 殊不知， 這時(shí)系統(tǒng)里充滿了很熱的飽和水蒸汽， 而料液一般來(lái)說(shuō)溫度較低。 一加 進(jìn)來(lái)，使充滿容器內(nèi)的蒸汽驟然冷卻，產(chǎn)生“相變”（由“汽相”到“液相”） 成了凝水， 瞬間大大縮小了體積， 形成真空負(fù)壓的狀態(tài)， 使容器被大氣壓所“壓 癟”，即專業(yè)上所稱的“失穩(wěn)”現(xiàn)象，造成設(shè)備損壞。例如，蘇北某大型制藥企 業(yè)近年就先后出現(xiàn)過(guò)2臺(tái)10 t的純化水罐滅菌后因操作不當(dāng)而癟掉不得不報(bào)廢 的情況。這雖然只是個(gè)個(gè)案， 但從原理上推論， 所有在工藝過(guò)程中需要滅菌而帶 有滅菌系統(tǒng)的容器類設(shè)備都有發(fā)生類似事故的潛在危險(xiǎn)， 因此，這不是一個(gè)特例 , 而是包含了數(shù)量頗為可觀的一類罐子設(shè)備群體。這就很值

13、得許多藥廠引以為戒。 所以，滅菌結(jié)束后不能忽視這樣一個(gè)對(duì)系統(tǒng) （設(shè)備） 作“緩沖”用潔凈的壓 力氣體（空氣或氮?dú)猓?qū)除蒸汽并使系統(tǒng)冷卻的過(guò)程。不然的話，就要等待較長(zhǎng) 的時(shí)間讓其自然冷卻。（5）由于過(guò)濾器的關(guān)鍵元件濾膜（濾芯）是易損元件，而滅菌過(guò)程是處在較 高溫度和一定壓力狀態(tài)， 這也是使濾膜可能受到損壞的重要原因之一。 為了驗(yàn)證 此時(shí)的系統(tǒng)是否存在缺陷（如濾膜是否完好無(wú)損，系統(tǒng)的密封性可靠與否等）， 就必須強(qiáng)調(diào)進(jìn)行所謂“完整性”的測(cè)試。 這種測(cè)試， 不僅僅是對(duì)初次購(gòu)進(jìn)的濾芯 而言，也不僅僅是對(duì)單獨(dú)的濾芯元件而言。 它既是對(duì)整個(gè)系統(tǒng)的完整性測(cè)試， 也 是對(duì)系統(tǒng)每（批次）次使用前必須進(jìn)行的程序。而

14、且一定要“在線”實(shí)施。否則 就不能稱為真正意義上的“完整性測(cè)試”。 這種理解是很好解釋的。 當(dāng)然不同型 號(hào)、材質(zhì)和用途的產(chǎn)品各有不同的測(cè)試參數(shù)、方法和條件。例如，密理博公司對(duì) 疏水型的過(guò)濾器有專門的稱為 HydroCorr '的測(cè)試，而對(duì)親水型的過(guò)濾器則是 采用稱為 Enhanced Bubble Point '測(cè)試。但不管用何種測(cè)試手段和方法，總 而言之，這一步驟是必要的，是保證產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵。（6）操作過(guò)程中對(duì)壓力差的控制是一個(gè)重要的關(guān)鍵。包括在線滅菌及完整性 測(cè)試操作過(guò)程中的壓力差的控制。 不同型號(hào)的過(guò)濾芯規(guī)定有不同的壓力差， 即使 同一濾芯，正向滅菌（指蒸汽的流向）和反

15、向滅菌的壓力差應(yīng)有所不同，潤(rùn)濕的 溶媒不同時(shí)由于表面張力的變化，完整性測(cè)試的壓力也會(huì)不一樣。（7）注意實(shí)施操作過(guò)程中的安全，程序?qū)Π踩姆雷o(hù)十分重視， 7 條準(zhǔn) 備條款中 2 條專門涉及。 且單獨(dú)列出了要設(shè)立警示標(biāo)志， 防止?fàn)C傷，并強(qiáng)調(diào)操作 人員要戴防護(hù)眼鏡，必要時(shí)還要戴防護(hù)手套。這是由于滅菌過(guò)程中溫度比較高， 設(shè)備和管道系統(tǒng)如果一些地方?jīng)]有保溫層是很危險(xiǎn)的， 所以這一點(diǎn)必須加以強(qiáng)調(diào)。4 對(duì)程序總體解讀感讀了密理博公司過(guò)濾系統(tǒng)SIP及SIP后和使用前完整性測(cè)試的操作程序起初 總的感覺(jué)其裝置設(shè)計(jì)比較復(fù)雜， 但細(xì)細(xì)琢磨又不無(wú)道理。 與我們現(xiàn)今生產(chǎn)廠家的 設(shè)備的安裝流程相比較實(shí)在是“繁”多了。就拿罐

16、上的呼吸器來(lái)說(shuō)， 我們很多廠就是設(shè)備上封頭一個(gè)接管上面裝一個(gè)閥 門，再上面裝個(gè)呼吸器就得了，僅此而已。而按密理博的做法，僅這個(gè)呼吸器在 線完整性測(cè)試就安裝了 6 個(gè)閥門，還未算上罐子和與之相聯(lián)接的管道上的需要相 配合使用閥門及壓力罐（見(jiàn)附文圖 2）。而且就要安裝在這個(gè)呼吸器旁管路上， 還不能隨便拆掉。因?yàn)榘丛诰€的概念，它們就是一個(gè)系統(tǒng)，一個(gè)整體。否則就破 壞了“在線”這個(gè)定義了。而對(duì)產(chǎn)品過(guò)濾器亦即我們所指的微孔膜過(guò)濾器來(lái)說(shuō)每個(gè)過(guò)濾器的相配套閥 門有 12 只之多（見(jiàn)附文圖 4、5、6）。如此說(shuō)來(lái)，整個(gè)管道系統(tǒng)就顯得比較的 復(fù)雜，因而造價(jià)也就不菲。當(dāng)然在操作上步驟也就不少。但是，誰(shuí)又可以保證不如

17、此做而能得出整個(gè)無(wú)菌系統(tǒng)可靠性的結(jié)論的成立？ 這在當(dāng)今實(shí)是一個(gè)比較矛盾的事。 因?yàn)榇蠹易x了譯文的以后， 拿他們的做法與我 們當(dāng)今絕大多數(shù)藥廠來(lái)比較， 差別的確很大。 如果有人做到?jīng)]有那樣復(fù)雜的裝置 而保證能達(dá)到系統(tǒng)可靠性的結(jié)果， 這可是一個(gè)了不起的創(chuàng)新！ 但我們的企業(yè)目前 如此較為簡(jiǎn)單的裝置也個(gè)個(gè)通過(guò)了 GMP的驗(yàn)證，這其中是不是有些值得我們研究 和質(zhì)疑的地方？我們往往在出現(xiàn)了事故而且造成比較嚴(yán)重的后果才去反思， 去研 究，去追溯，去調(diào)查。當(dāng)然，亡羊補(bǔ)牢并不是不對(duì)，但用“亡羊”，甚至于比之 大很多倍的損失和教訓(xùn)來(lái)?yè)Q取“補(bǔ)牢”的行動(dòng)， 代價(jià)委實(shí)就太大了！ 但我常聽(tīng)到 藥廠的設(shè)備采購(gòu)人員問(wèn)藥機(jī)廠：

18、你們的罐子能否做到SIP，能通過(guò)GMP僉證嗎？藥機(jī)廠的人很干脆的回答： 你不看到罐子的圖紙的接管表有個(gè)“純蒸汽進(jìn)口”嗎？ 按照這種粗放式的理解，罐子上有個(gè)純蒸汽進(jìn)口就算是符合 SIP而可以通過(guò)GMP 了？這也太簡(jiǎn)單了吧！ 實(shí)在是非?！昂?jiǎn)潔”的解釋。 而這種解釋也居然能被藥廠 的設(shè)備采購(gòu)人員所接受?？梢?jiàn)我們對(duì)SIP的理解是多么的膚淺。當(dāng)然對(duì)采購(gòu)人員 專業(yè)的要求與對(duì)藥廠工藝技術(shù)人員的要求相比不可相提并論， 但制藥企業(yè)工藝技 術(shù)人員能對(duì)滅菌了解得比較深透的還不多。附文：美國(guó)密理博公司無(wú)菌過(guò)濾系統(tǒng)在線滅菌與完整性測(cè)試的程序MILIPORE TECHNICAL BRISteami ng-i n-plac

19、e and in tegrity testi ng of asteriliz in g-grade filter assembly（陳曉東郇霞譯）此項(xiàng)技術(shù)簡(jiǎn)介的目的在于為讀者提供一套典型的蒸汽滅菌及完整性測(cè)試的 標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）。這是由于蒸汽滅菌是導(dǎo)致過(guò)濾器失效最常見(jiàn)的原因，因而 在此針對(duì)無(wú)菌級(jí)過(guò)濾器介紹滅菌過(guò)程以后及產(chǎn)品過(guò)濾前測(cè)試其完整性。這套SOP 是針對(duì)呼吸過(guò)濾器和產(chǎn)品過(guò)濾器這二種過(guò)濾器，它既包含有在線滅菌（ 有在線滅菌后及使用前在線完整性測(cè)試的整個(gè)過(guò)程 包括以下方面：（1）疏水性過(guò)濾器 系統(tǒng)SIP的組成，像 Millpore ' s Aerven t CTGR 5in 或

20、 10in , 或LAGR 4in裝置，是 用于有放空（呼吸）無(wú) 菌容器的場(chǎng)合（呼吸過(guò) 濾器，譯者注）（2）對(duì)呼吸過(guò)濾器 在線滅菌后及使用前 的完整性測(cè)試。（3）親水性無(wú)菌級(jí) 過(guò)濾器系統(tǒng)SIP的組成， 像SIP ）亦（如圖1所示）。此SOP的操作國(guó)一無(wú)載辻擁旳粗盛 產(chǎn)島辻姑甜.無(wú)贏容為&吟吸辻療鬲Millpore ' s Durapo re CVGL 10in ， LAGL 4in或者M(jìn)CG裝置，是用于產(chǎn)品（亦即物料，譯者注）的無(wú)菌過(guò)濾場(chǎng)合（產(chǎn)品過(guò)濾器）（4）對(duì)產(chǎn)品過(guò)濾器在線滅菌后及過(guò)濾使用前的完整性測(cè)試。對(duì)疏水型呼吸過(guò)濾器SIP以后，過(guò)濾前的完整性測(cè)試，是指HydroCorr

21、的專 用測(cè)試。這種HydroCorr測(cè)試只需用清潔的水，它不同于經(jīng)典的如分散和起泡點(diǎn) 過(guò)濾器的測(cè)試程序，其所用的是乙醇與水的混合物來(lái)浸潤(rùn)的。由于，此種測(cè)試是在呼吸過(guò)濾器的上部而不要求在其下部進(jìn)行操作，因而完全適用于對(duì)過(guò)濾器的完 整性評(píng)價(jià)及SIP的在線滅菌過(guò)程，且不致?lián)p壞呼吸過(guò)濾器。對(duì)SIP后、過(guò)濾使用前的對(duì)親水型產(chǎn)品過(guò)濾器的完整性測(cè)試是一種所謂“增 長(zhǎng)的泡點(diǎn)測(cè)試”（the En ha need Bubble Poi nt test）器疋完整性測(cè)試包括：對(duì)過(guò)濾器用標(biāo)準(zhǔn)濕潤(rùn)溶劑的浸潤(rùn)， 及因滅菌而對(duì)過(guò)濾系統(tǒng) 無(wú)菌狀態(tài)所產(chǎn)生破壞的可能性判斷。與無(wú)菌容器相聯(lián)接的呼吸過(guò)濾器與產(chǎn)品過(guò)濾 個(gè)全封閉的、密封性

22、完整的無(wú)菌系統(tǒng)。用于浸潤(rùn)過(guò)濾器的水在進(jìn)行完整性 測(cè)試前不能從密封的過(guò)濾系統(tǒng)底部排放掉，而須留在無(wú)菌容器內(nèi)。由于物料可直 接通過(guò)所盛裝的容器，所以用過(guò)濾的物料作為濕潤(rùn)劑來(lái)用作過(guò)濾器使用前的完整 性測(cè)試則可避免測(cè)試溶媒由裝置底部排放。物料的泡點(diǎn)測(cè)試完全適用于過(guò)濾器的完整性測(cè)試， 而且適用于SIP的全過(guò)程, 這種方式不會(huì)損壞過(guò)濾器。1過(guò)濾器的特性Millipore 's Aervent 過(guò)濾器是無(wú)菌級(jí)的呼吸過(guò)濾器，其濾膜材料為聚四 氟乙烯（PTFE。該種過(guò)濾器是在135C下，經(jīng)歷30min,至少40次SIP的正向 和反向循環(huán)測(cè)試檢定的 （見(jiàn)相關(guān)過(guò)濾器的驗(yàn)證指南） 。正向 SIP 的允許最大壓

23、力 差為350mbar,而反向完全SIP循環(huán)最大壓力差為100mbar。Millipore ' s Durapore過(guò)濾器是由聚偏氟乙烯（PVDF作為濾膜的材料。 該過(guò)濾器在135C,經(jīng)歷30min,至少經(jīng)過(guò)5至30次SIP的正向循環(huán)測(cè)試檢定（見(jiàn) 相關(guān)過(guò)濾器的驗(yàn)證指南）。在正向 SIP 時(shí)所允許的最大壓力差為 350mbar。2 完整性測(cè)試參數(shù)SIP 的基本參數(shù)如表 1 所示。0.22卩m無(wú)菌級(jí)的親水型Durapore過(guò)濾器在純水浸潤(rùn)5分鐘，壓力差為 200mbar時(shí)，其最小泡點(diǎn)值為3450mba。表2為Durapore型過(guò)濾器作起泡點(diǎn)試 驗(yàn)所要求的浸潤(rùn)體積。物料的最小泡點(diǎn)是通過(guò)實(shí)驗(yàn)室

24、的泡點(diǎn)率儀來(lái)確定的。這種泡點(diǎn)率（ BPR方 法是一種用來(lái)測(cè)試非標(biāo)準(zhǔn)浸潤(rùn)液體的最小泡點(diǎn)值的 （見(jiàn) Millipore ' s 應(yīng)用手冊(cè)， No.AN1505EN00 。對(duì)HydroCorr測(cè)試的過(guò)濾器殼所推薦的壓力為1barg。表3列出的是對(duì) Aervent 型號(hào)的過(guò)濾器所用 HydroCorr 完整性測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)。喪 i sipa滅菌蒸汽是步壓旳l.ZbargJH力氣體最小壓力> 1.號(hào)bar邕決于滅苗蒸肓壓力> 121 1匸 | if |SIF時(shí)過(guò)謹(jǐn)器誦彊大壓蚩< 1ODmbar正自機(jī)耐過(guò)嶠黯端最大壓差< 350ml* ar:少滅菌吋冋30min.圧 121. 1

25、"C時(shí) e ii I aa a 冷卻時(shí)間30nin. CX徹裘2對(duì)皿塑型應(yīng)豳他翹£遙所要求的翟泡體積過(guò)遞器型號(hào)NiUidisk 2D54010Opti sval 4 iinch10Jurajore 5 inchlalurapors 10 inch.35表 3 對(duì) AycrTent 4JK3 lnhoCnrr 完整性割 ij蠡數(shù)Avervtnt過(guò)據(jù)器型號(hào)祥本號(hào)參數(shù)4 inch Dpti5e=&lLXOT4TP6< 0 SOmUma. lEGS&nbu-5 inch CartridgeCTGK75S01< a.36ihL/miiL. 02&S

26、ftnbir10 izich Cartridct< 0. ISnU/miii. Q2&20(nb ur20 j/qch CssrtraCTCK_2m< 1.e2520Wibaj-30 meh CartridgeCTGK_ 3TT1< 2.25ihL/miiL. 02&3對(duì)安裝有呼吸過(guò)濾器的無(wú)菌容器的蒸汽在線滅菌程序手工操作的SOP在下面給出，而對(duì)于自動(dòng)控制的SIP則可參考本公司的 NO. TBO11ENO技術(shù)簡(jiǎn)介。下面的條件是在線滅菌前要做到的：（1）容器和與之相聯(lián)接的管道已清潔并 處于空置狀態(tài)；（2）正確選用合適的呼吸過(guò)濾器并將其安裝好；（3）檢查所有的聯(lián)

27、接件均固定妥當(dāng)；（4）通過(guò)壓力測(cè)試檢查了系統(tǒng)無(wú)泄漏；（5）硅膠管與排放閥相接 能直接排放凝水且關(guān)閉所有閥門；（6）使用警告標(biāo)志，以避免觸及蒸汽和燙的不 銹鋼表面；（7）始終要戴防護(hù)眼鏡，必要時(shí)戴隔熱的防護(hù)手套。3.1標(biāo)準(zhǔn)操作程序標(biāo)準(zhǔn)操作程序（如圖2所示）：（1）檢查（滅菌）蒸汽及壓力氣體（空氣、氮?dú)猓┑膲毫κ欠裎挥谠谙鄳?yīng)安 裝的閥門處（如圖2中的準(zhǔn)備裝置，譯者注）。（2）分別打開(kāi)閥門V2、V3 V4、V5和VI,讓蒸汽進(jìn)入系統(tǒng)且將系統(tǒng)內(nèi)空氣 清除。（3）部分關(guān)閉排放閥V2和V5,使得容器內(nèi)壓力至少升至0.5bar,等到溫度計(jì) T1 和 T3升至超過(guò)100C。（4）然后，慢慢打開(kāi)閥V6使蒸汽通過(guò)

28、呼吸過(guò)濾器。微微開(kāi)啟排放閥 V7和V8 使蒸汽形成穩(wěn)定的流動(dòng)并讓凝水及空氣從過(guò)濾器腔體中排出。 注意：控制壓力表 P1和P2間的壓力差及在過(guò)濾器之間保持一個(gè)最大的AP 值為100mbar，這是十 分重要的。而對(duì)于相反方向的SIP,則要用Optiseal或者code7*過(guò)濾器，而不 用code 0*過(guò)濾器。(5) 確保所有空氣和凝水能通過(guò)微開(kāi)的閥門 V2、V5 V7和V8排放，因此可 以見(jiàn)到15cm長(zhǎng)的水與汽的細(xì)流在連續(xù)排出。(6) 當(dāng)系統(tǒng)在溫度計(jì)T1、T2和T3測(cè)量的溫度達(dá)到121.1C時(shí)，開(kāi)始計(jì)算滅 菌時(shí)間，其不得少于30分鐘。若溫度有所下降，則時(shí)間還要長(zhǎng)一些(以上(2)-(6) 見(jiàn)圖2中的

29、滅菌過(guò)程，譯者注)。(7) 當(dāng)所需的滅菌時(shí)間達(dá)到時(shí)，關(guān)閉蒸汽供給閥門V1，緩慢開(kāi)啟閥V9使壓力氣體進(jìn)入系統(tǒng)。注意：確保系統(tǒng)處于正壓(通過(guò)壓力表P1、P2和P3的指示)體的流量?？刂茪怏w的流量來(lái)使系統(tǒng)冷卻到到溫度計(jì) T1、T2和T3的指示溫度約 40C。(9) 分別關(guān)閉閥V5 V2和V4,保持閥V6和V9打開(kāi)狀態(tài)以維持持整個(gè)無(wú)菌 系統(tǒng)處于下壓狀況，即使系統(tǒng)不使用，這個(gè)狀態(tài)仍應(yīng)維持(以上(7)-(9)見(jiàn)圖2中的冷卻與干燥，譯者注)3.2滅菌后，使用前呼吸過(guò)濾器的完整性測(cè)試程序滅菌后，使用前呼吸過(guò)濾器的完整性測(cè)試程序(如圖3所示)：(1) 關(guān)閉壓力氣體閥門V9,保持閥V6開(kāi)啟，打開(kāi)閥V7使系統(tǒng)放空。

30、等到壓 力表P1和P2下降到與大氣壓相等。(2) 讓壓力容器盛滿潔凈的純水并使容器的進(jìn)料管通入1bar壓力氣體,將容器出口管與閥V10相聯(lián)接。(3) 慢慢打開(kāi)閥V10讓水進(jìn)入過(guò)濾器腔體而空氣不能進(jìn)入(如是空的容器)， 確保過(guò)濾時(shí)的壓力不超過(guò)1bar,繼續(xù)過(guò)濾到能看到與閥V7相聯(lián)的軟管有水溢出。 注意：當(dāng)過(guò)濾器殼體安裝在很高的容器頂部上方時(shí)， 可有力證實(shí)過(guò)濾時(shí)通過(guò)加壓 可調(diào)節(jié)因重力而產(chǎn)生的影響。(4) 關(guān)閉V10,緩慢打開(kāi)容器頂部放空閥，讓空氣從容器內(nèi)排出，直到其與 大氣壓相等。關(guān)閉V7,打開(kāi)V12,并將過(guò)濾器完整性自動(dòng)測(cè) 試裝置與V12相連接。(6) 復(fù)查一下：V6開(kāi)啟，而V7、V8 V9和V

31、10為全關(guān)閉。此時(shí)進(jìn)行HydroCorr 測(cè)試(以上(1)-(6)見(jiàn)圖3 中的左圖測(cè)試過(guò)程，譯 者注)。圖四密理博公司推薦用于產(chǎn)品過(guò)濾 的徴孔膜過(guò)濾器皿安裝示意圖(7) 當(dāng)測(cè)試完成，則得 到正相關(guān)結(jié)果(即通過(guò))。 此時(shí)關(guān)閉V6和V12,斷開(kāi)與 其相連的過(guò)濾器完整性自 動(dòng)測(cè)試裝置。(8) 打開(kāi)V7和V8,使水從腔體中排出。此時(shí)可小心打開(kāi) V9,通過(guò)加壓來(lái)讓 排放更快些。這樣，直到系統(tǒng)排空。(9) 完全打開(kāi)V9,持續(xù)30min,讓過(guò)濾器干燥。(10) 關(guān)閉V7和V8,打開(kāi)V6,保持 V開(kāi)啟。這樣，在不使用(過(guò)濾器)時(shí) 讓系統(tǒng)處于正壓的狀態(tài)之下(以上-(10)見(jiàn)圖3中的右圖排放，譯者注)。4產(chǎn)品過(guò)濾

32、器的在線滅菌程序 產(chǎn)品過(guò)濾器的在線滅菌程序(如圖 4所示)。手工操作的SOP在下面分別列示。自動(dòng)控制部分的 SOP青參照本公司No.TB11ENO技術(shù)簡(jiǎn)介。在線滅菌操作前應(yīng)做到以下幾點(diǎn)：(1) 過(guò)濾器殼體安裝好，合適的濾芯置于恰當(dāng)?shù)奈恢茫?2) 過(guò)濾器是干燥的；(3) 與排放閥相聯(lián)接的硅膠管可直接排放凝水。所有閥門處于閉合狀態(tài);(4) 使用警告標(biāo)志，以避免接觸蒸汽和燙的不銹鋼表面；(5) 始終應(yīng)戴防護(hù)眼鏡，必要時(shí)要戴防護(hù)手套。=+*親水型產(chǎn)品過(guò)濾器的蒞纜滅苗(口口)與孕卩眸程序4.1標(biāo)準(zhǔn)操作程序 標(biāo)準(zhǔn)操作程序(如圖5所示)：(1) 檢查(滅菌)蒸汽及壓力氣體(空氣或氮?dú)?的壓力是否已在相應(yīng)安裝

33、 的閥門處。(2) 打開(kāi)閥MV1和MV2排空蒸汽管路中所有凝水。(3) 全開(kāi)閥MV4和MV5使空氣和凝水排空。(4) 慢慢開(kāi)啟閥MV3逐漸讓蒸汽進(jìn)入并加熱過(guò)濾器。(5) 部分關(guān)閉排放閥MV2 MV4和 MV5以使可見(jiàn)汽與水的細(xì)流。(6) 打開(kāi)V11后,微開(kāi)排放閥V5,使凝水、蒸汽及空氣從過(guò)濾器腔體中不斷 排出。注意：控制壓力表P3與P4之間的壓力差 P,使之保持在一個(gè)最大值為 350mbar,此為十分重要。(7) 確使所有空氣與凝水能不斷通過(guò)閥 MV2 MV4和微啟的MV5排放掉，如此 可見(jiàn)有15mn長(zhǎng)的細(xì)水流在持續(xù)排放。(8) 當(dāng)處于過(guò)濾裝置底部的溫度計(jì)T3所顯示溫度達(dá)到121.1 T時(shí)方開(kāi)始計(jì)算 滅菌時(shí)間，其不少于30min，甚至更長(zhǎng)些，以確